Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Decline cognitive related to neurodegenerative diseases are very commom in patients, probably in function of aging. Since there are few effectives therapeutics approaches to loss memory treatment, but studies about new therapeutics approaches are necessary regarding neuroprotective drugs. Thus, recent works have been showing the efficacy of some neuroprotective compounds like creatine (Cr) in treatment of patients and experimental models with memory defcit. Creatine is a guanidine compound synthesized from glycine, arginine and S-adenosylmethionine in the kidneys, liver and brain that have been presented neuroprotective and neuromodulatory effect in the central nervous systems. Some works suggest that guanidine compounds like Cr could enhance learning by modulation polyamines binding sites at the N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor and act as energetic buffer intracellular. In these context, the propose of this work was investigate the involvement of Cr transporter (CreaT), cAMP-dependent protein kinase A (PKA) and Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling pathway in the spatial learning after intrahippocampal injection of Cr. After training on Barnes Maze, Cr and/or 3-GPA (inhibitor CreaT), Cr and/or H-89 (PKA inhibitor), Cr and/or STO-609, (inhibitor of CaMKII) bilateral intrahipocappus administration was performed. The results showed that intrahippocampal administration of 3-GPA, H-89 and STO-609 attenuated the facilitatory effect of Cr on spatial learnig performed on barnes Maze. Therefore, we decide investigate the involvement of the PKA (pPKA), CaMKII (pCaMKII) and CREB (pCREB) activation after intrahippocampus creatine administration in rats trained on Barnes Maze. The results showed that Cr enhanced pCREB levels and pCaMKII levels. Thirty minutes after creatine administration was observed pCREB an pCaMKII levels enhancement, on the other hand, pPKA levels enhancement was not observed. These data suggest that spatial learning enhancement elicited by Cr may be mediated by trans-cellular creatine transports, as well, CaMKII/CREB intracellular pathway in rat hippocampus / O declínio cognitivo associado a doenças neurodegenerativas é um sintoma cada vez mais comum encontrado em pacientes, provavelmente devido ao aumento da expectativa de vida da população. Dada a escassez de medidas terapêuticas efetivas para o déficit de memória apresentado por pacientes, evidencia-se a importância da busca de novos compostos e do estudo de seus mecanismos de ação. Nesse contexto, recentes estudos mostraram a eficácia de algumas substâncias com ação neuroprotetora, como a creatina (Cr), na terapia de pacientes com déficit de memória e em modelos experimentais. A Cr é um composto guanidínico sintetizado endogenamente nos rins, fígado, pâncreas e cérebro, que apresenta ação neuroprotetora e neuromoduladora no sistema nervoso central. Estudos mostram que a administração de compostos guanidínicos, como a Cr, podem estar relacionados com a melhora da memória devido à interação com o sítio das poliaminas no receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) e por atuar como tampão energético intracelular. Neste contexto, o objetivo deste estudo foi investigar o envolvimento do transportador de Cr (CreaT), das proteínas quinases dependente de AMPc (PKA) e dependente de Ca2+/calmodulina II (CaMKII) na melhora do aprendizado espacial induzido por Cr no hipocampo de ratos. Após o treino no labirinto de Barnes, os ratos foram injetados no hipocampo, bilateralmente, com Cr e/ou 3-ácido guanidinico propiônico (3-GPA, um inibidor do transportador de creatina); Cr e/ou [N-[2-(p-Bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline sulfonamide, Di-HCl Salt] (H-89, um inibidor da PKA); Cr e/ou 1,8-Naphthoylene benzimidazole-3- carboxylic acid (STO-609, um inibidor da CaMKII). A administração de 3-GPA, H-89 e STO-609 diminuiu o efeito facilitatório da Cr na memória espacial de ratos, observado no teste do labirinto de Barnes. De acordo com esses resultados, decidimos investigar o envolvimento da ativação do elemento de ligação responsivo ao AMPc (pCREB), PKA (pPKA) e CaMKII (pCaMKII) após a administração de Cr no hipocampo de animais treinados no labirinto de Barnes. Trinta minutos após a injeção de Cr, foi observado um aumento nos níveis de pCREB e pCaMKII, mas não nos níveis de pPKA no hipocampo de ratos. Estes achados sugerem que a facilitação do aprendizado espacial induzido pela Cr depende do seu transporte para o meio intracelular, assim como, envolve a via de sinalização celular da CaMKII/CREB no hipocampo de ratos.

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Os Aβ são os principais componentes das placas amilóides, um dos marcos fisiopatológicos no encéfalo dos pacientes. A infusão intracerebral de Aβ em ratos é um modelo animal de DA muito utilizado, produzindo seu acúmulo em regiões cerebrais afetadas, como o hipocampo e o neocórtex e, produzindo déficits cognitivos compatíveis com os sintomas, como déficits na memória espacial. Porém, a maioria dos estudos evidencia déficits equivalentes aos estágios moderado e avançado da DA após a infusão prolongada de Aβ, sem avaliar déficits sutis de estágios iniciais. Isso seria relevante para compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e para o teste de possíveis tratamentos neuroprotetores. Uma tarefa utilizada para avaliar déficits relacionados à disfunção hipocampal em ratos é o labirinto de Barnes. Os animais são expostos a uma plataforma circular, com buracos ao redor, sendo apenas um deles conectado a um esconderijo. Nessa tarefa, os animais guiam-se por pistas distais para encontrar o local seguro. O desempenho é avaliado por parâmetros, como latência e distância até o alvo, número de visitas a buracos errados, dentre outros, e por uma análise específica de estratégias de busca usadas para atingir o alvo. O animal pode se localizar pelas pistas distais (dispostas ao redor do labirinto), utilizando informação espacial (estratégia direta) ou outros tipos de busca, visitando de maneira aleatória ou seriada buracos do aparato (estratégias não diretas). Essa avaliação permite a detecção de alterações no modo de solução da tarefa. No presente trabalho, objetivamos investigar sinais cognitivos iniciais da DA em ratos Wistar submetidos à infusão intracerebral de Aβ, e os efeitos de um potencial tratamento neuroprotetor, por meio da avaliação da memória espacial no labirinto de Barnes. Utilizamos o extrato alcalóide de Erythrina velutina (“mulungu”), cujos componentes mostram ações ansiolíticas, antiinflamatórias, antioxidantes e pró-colinérgicas. Na 1ª etapa, padronizamos a tarefa de Barnes para as nossas condições experimentais, e verificamos se há influência da repetição de exposições ao labirinto (importante para verificação de progressão de sinais cognitivos) ou da implantação das cânulas intracerebrais no desempenho dos animais. Animais que passaram ou não pela cirurgia para implantação de cânulas (bilateralmente na sub-região hipocampal CA1 e no ventrículo lateral) passaram por 5 sequências de exposição ao labirinto de Barnes (4 treinos com 4 trials cada, um teste após 24h e um teste após 10 dias). Os resultados mostraram que houve aprendizado e evocação da tarefa. Concluímos que a tarefa pode ser realizada repetidamente, e em animais com implantes cerebrais de cânulas, sem prejuízo de desempenho. Na segunda etapa, investigamos o uso de diferentes estratégias no labirinto de Barnes na presença ou ausência de pistas distais. Ratos foram expostos aos treinos no labirinto de Barnes, e no teste (24h após) parte dos animais foi exposta ao labirinto na presença de pistas distais (condição ‘espacial’) e a outra parte passou pelo teste com uma cortina preta em volta do labirinto (condição ‘nãoespacial’). Ambos os grupos aprenderam e evocaram a tarefa, entretanto os animais expostos às pistas distais preferiram o uso de estratégia direta, enquanto o grupo nãoespacial preferiu outras estratégias. Concluímos que a retirada de pistas distais não impede que os animais encontrem o alvo, e para isso utilizam estratégias de busca alternativas ao uso de informação espacial. Na terceira etapa (2 experimentos) verificamos os efeitos da infusão intracerebral de peptídeos Aβ sobre o aprendizado e a memória no labirinto de Barnes. No experimento 1, ratos receberam 15 infusões diárias de salina ou Aβ (30, 100 ou 300 pmol) i.c.v., sendo que no 1º dia de tratamento houve infusões em CA1. Foram submetidos a 3 sequências de exposição ao Barnes (treinos, teste 24h e reteste 10 dias). A sequência I foi realizada antes da cirurgia (na qual ocorreu o aprendizado para todos os animais), a II a partir da 11ª infusão, e a III 10 dias depois. Nas sequências II e III, houve grande variação do comportamento dos animais Aβ, de modo que não foram observadas diferenças entre os grupos, além de uma alta mortalidade dos animais. Ao fim dos experimentos comportamentais, os animais foram eutanasiados e submetidos à imunohistoquímica para Aβ, cuja análise por densitometria ótica relativa mostrou aumento de sua marcação no hipocampo e neocórtex. No 2º experimento verificamos os efeitos da infusão de Aβ sobre o desempenho geral e estratégias de busca no labirinto de Barnes, com algumas alterações no protocolo de infusão e execução da tarefa. Os animais (salina ou Aβ 30 pmol) foram submetidos a uma sequência de exposição ao Barnes com 4 treinos de 2 trials cada e um teste realizado 3 dias depois, visando dificultar a tarefa. Não houve diferenças entre os grupos no aprendizado. No teste, embora os animais Aβ mostrassem alguma evocação, estes utilizaram preferencialmente estratégias aleatória e seriada, enquanto o grupo salina preferiu a estratégia direta. Concluímos que a infusão de Aβ promoveu alterações sutis na memória espacial compatíveis com a manifestação inicial da DA, indicando relevância para investigações mecanicísticas e terapêuticas em estágios precoces da doença. Na última etapa, animais submetidos ao mesmo tratamento de infusão com Aβ (30 pmol) foram tratados concomitantemente com 200 mg/kg do extrato de mulungu por via oral. Os grupos (salina, Amulungu e Amulungu) foram submetidos a 2 sequências de Barnes (a partir da 11ª infusão e dez dias depois). De forma geral, não foram observadas diferenças entre os grupos nos parâmetros referentes ao aprendizado ou à evocação da tarefa. Sendo assim, concluímos que o protocolo utilizado não foi capaz de detectar um efeito benéfico do extrato de mulungu no modelo de DA por infusão de peptídeos Aβ. / Alzheimer’s disease (AD) is present in 46.8 million people in the world, and is characterized by the progressive decline of cognition, mainly episodic memory. AD is multifactorial, and the accumulation of amyloid peptides (Aβ) is the main proposed mechanism underlying neurodegeneration. Aβ are the main components of the amyloid plaques in the brain, that are physiopathological hallmarks of the disease. Intracerebral infusion of Aβ in rats is usually used as an animal model of DA and generates the accumulation of these peptides in the brain together with spatial memory impairment. However, most studies show moderate to severe deficits after chronic Aβ infusion, without evaluation of possible subtle initial deficits. The study of the initial stages of AD is relevant for mechanicistic and therapeutic investigations. The Barnes maze has been used for investigating deficits in the hippocampal function in rats. The animals are exposed to a circular apparatus with holes in its periphery. One of the holes is connected to a safe place. In this task, rats navigate guided by distal cues to find this safe compartment. The evaluation is conduct by parameters of general performance (latency and distance to reach target, number of errors, among others) and by a specific analysis of search strategies. In this way, the animal use spatial information and move directly towards the target (direct strategy), visit sequential holes until reach the target (serial strategy) or visit holes in a non-systematic fashion until reach the target (aleatory search). The analysis of strategies allows the detection of alterations in the mode of solution of the task. In the present study, we aimed to investigate initial cognitive signs of AD in Wistar rats submitted to intracerebral infusions of Aβ, as well as the effects of a potentially neuroprotective treatment, by the evaluation of spatial memory in the Barnes maze. We used the alkaloid extract of Erythrina velutina (“mulungu”), which was previously studied for anxiolytic, anti-inflammatory, antioxidant and cholinergic actions. First, we standardized the task to our experimental conditions, and verified a possible influence of repeated expositions to the apparatus (for future long-term protocols) or of the implantation of the cannulas in the brain. Rats went through (or not) to implantation of cannulas (bilaterally in the hippocampal CA1 and in the lateral ventricle) and were exposed to 5 sequences of exposition to the Barnes maze (4 trainning sessions with 4 trials each, a 24h test and a 10-day retest sessions). Both groups showed task retrieval, and there was a slightly improved performance in the implanted group. We concluded that the task can be held repeatedly, and in implanted animals, without altering the performance. In the second phase, we investigated the use of different strategies in the Barnes maze by rats submitted to the presence of absence of distal cues. Rats were exposed to the training phase, and in the probe session (24 h later) half the animals were exposed to the maze in the presence of the same distal cues used in training (spatial group), while the other rats went through the probe test without those cues (a black curtain was placed around the maze – non-spatial group). Both groups learned the task, but the spatial group preferred the used of direct strategies, while the non-spatial group preferred other strategies. We concluded that the removal of distal cues does not hinder the execution of the task, and the animals use alternative search modes under this condition. In the third phase (two experiments) we verified the effects of the intracerebral infusion of Aβ on the acquisition and retrieval of Barnes task. In experiment 1, rats received 15 daily i.c.v. infusions of saline or Aβ (30, 100 or 300 pmol) plus bilateral CA1 infusions in the first day, and were exposed to 3 sequences of Barnes task (training, 24h test and 10-day retest in each sequence). Sequence I was held before surgery (all the animals learned the task), II started at 11th infusion and III started 10 days after II. The behavior of the Aβ-treated animals varied greatly at sequences II and III, and hence no differences were observed. There was high mortality due to treatment. At the end of the behavioral sessions, saline and Aβ 30pmol groups were euthanized for Aβ immunohistochemistry. The analysis by relative optical density showed increased Aβ staining in the hippocampus and neocortex. In experiment 2 we investigated the effects of Aβ (30 pmol) infusion on the search strategies in the Barnes maze. Animals went through one sequence of Barnes task (4 trainings with 2 trials each and a 3-day test, in order to increase difficulty). In the probe test, although Aβ animals showed some retrieval, they showed preference for nonspatial strategies, opposed to saline-treated rats. We concluded that Aβ infusion induced subtle alterations in spatial memory, compatible with the initial stages of AD, which is relevant for investigations of potential neuroprotective approaches. In the last stage, animals submitted to the same infusion protocol described above were concomitantly treated orally with 200 mg/kg of E. velutina (mulungu) extract and went through 2 Barnes task sequences. In general, no differences were observed among the groups in acquisition or retrieval. Thus, we concluded that the protocol used here was not able to detect a beneficial effect of mulungu extract in the Aβ infusion AD model.

Orientadora: Profa. Dra. Juliana Militão Berbert / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Matemática , 2017. / Neste trabalho, procuramos compreender um pouco mais sobre movimentação animal. Uma das formas de se estudar movimentação animal é a partir de modelos de equação de reação-difusão, na qual a parte reativa representa a dinâmica populacional e parte difusiva a dispersão aleatória da população. Existem mecanismos que influenciam essa dispersão como por exemplo, a memória espacial, que induz um movimento direcional na população. Assim, nosso modelo apresenta um termo de advecção induzida pela memória dos indivíduos a qual se recordam dos locais visitados recentemente e pretendem evitá-los, um termo de dispersão aleatória e um termo reativo, para o qual consideramos quatro funções de crescimento populacional são elas: (i) Exponencial; (ii) Logística; (iii) Efeito Allee Fraco e (iv) Efeito Allee Forte. Logo, nosso modelo é dado por um sistema de duas equações diferenciais acopladas não-lineares: uma que descreve a dinâmica da memória e outra para a população. Neste trabalho, apresentamos estudos analíticos da velocidade de onda viajante para as diferentes dinâmicas populacionais e os estudos numéricos das soluções do espaço unidimensional, estudamos o alcance populacional para compreendermos numericamente o efeito que os parâmetros considerados têm na dispersão dos indivíduos. Nossos resultados mostram que as velocidades de onda mínimas para o crescimento exponencial e logístico são iguais independente da presença de memória e que a dispersão populacional é dependente das taxas de memória, de crescimento, capacidade de suporte e limiar dessa população; ou seja, a combinação destes parâmetros alteram os comportamentos dispersivos da população, podendo ser sub-difusivo, difusivo ou super-difusivo. / The reaction-diffusion equation is one of the possible ways for modeling animal movement, where the reactive part stands for the population growth and the diffusive part for random dispersal of the population. There are some mechanisms that affect the movement, such as spatial memory, which results in a bias for one direction of dispersal. Thus a spatial memory can be modelled as an advective term on a population movement dynamics. Our model is composed of a coupled partial differential equation system with two equations, one for the population dynamics and the other for the memory density distribution. The population is modelled by a reaction-diffusion-advection equation where the diffusive term is the population random movement, the advective term is due to spatial memory and the reactive term is one of the following growth functions: (i) Exponential; (ii) Logistic; (iii) Weak Allee Effect and (iv) Strong Allee Effect. In the analytic studies of the system, we have obtained the travelling wave speed for each case above. We show that the travelling wave speeds of the exponential and logistic growth are the same with or without memory. In the numerical analysis, we have studied how the reach of the population is affected by different values of the parameters: memory, growth rate, carrying capacity and threshold. The combination of these parameters causes the population to have normal or anomalous diffusion: subdiffusion and supperdiffusion.

No modelo dos multicomponentes da memória de trabalho o problema do armazenamento da ordem serial de eventos visuais e espaciais ainda é muito discutido. A literatura sugere que recursos do executivo central (o sistema de controle atencional da memória de trabalho) são utilizados para manter a representação da posição serial dos estímulos visuais e espaciais na memória. Mais precisamente, é proposto que a função executiva de atualização de informações esteja envolvida com este processo. Esta função promoveria a modificação contínua da representação mental conforme a entrada de novas informações no sistema cognitivo. Entretanto, não está esclarecido se ocorre uma dissociação visual e espacial no uso de recursos da função executiva de atualização de informações para o registro da ordem serial. O objetivo do presente estudo foi verificar o envolvimento da função executiva de atualização da informação na memória para a ordem de eventos visuais e espaciais. Os participantes foram estudantes universitários (n = 71) que realizaram as tarefas de memória delineadas segundo o paradigma de tarefas duplas. Neste procedimento as tarefas primárias de memória visual e espacial foram combinadas a tarefas secundárias executivas de tempo de reação de escolha (CRT) e tarefas que exigiam recursos de atualização da informação (tarefa de tempo de reação de escolha para um item anterior CRT-1). Na tarefa CRT o participante deveria julgar dois tons auditivos como sendo de alta ou baixa frequência. Na tarefa CRT-1 esta resposta deveria ser atrasada em um item, ou seja, a resposta ao estímulo n só deveria ser dada quando o estímulo n + 1 fosse apresentado. As tarefas secundárias eram realizadas durante a apresentação dos estímulos e no intervalo de retenção das tarefas primárias. No primeiro experimento a capacidade máxima de armazenamento espacial e visual (span) de cada participante foi estabelecida em sessão pré-teste, e no segundo experimento o participante memorizou sequências de três a sete itens. Os resultados mostraram que, de modo geral, o desempenho dos participantes nas tarefas primárias foi prejudicado mediante a interferência na função de atualização de informações. As semelhanças entre a memória serial visual e a memória serial espacial foram: curvas de posição serial caracterizadas por primazia e recência; predominância de erros de transposição de deslocamento em um item da posição correta; efeito prejudicial do aumento do tamanho da sequência; queda do desempenho quando recursos executivos são reduzidos, principalmente os designados a sustentar a função executiva de atualização da informação. As diferenças entre os dois tipos de representação serial em geral foram: menor capacidade e precisão na representação de itens na memória visual em comparação à espacial; a memória visual é mais susceptível ao aumento da quantidade de itens para retenção e para este tipo de armazenamento não há uma diferenciação clara entre os efeitos dos dois tipos de interferência executiva (CRT e CRT-1), como pôde ser determinado para a tarefa espacial. Conclui-se que recursos executivos de atualização da informação participam dos mecanismos envolvidos com o registro da ordem serial dos eventos visuais e espaciais de maneira integrada aos recursos específicos do armazenador visuoespacial. Sugere-se que a memória visual conta com um mecanismo de registro da ordem serial semelhante à memória espacial, sendo que as diferenças entre os dois padrões de desempenho são atribuídas às especificidades no registro da identidade dos itens, e não na manutenção da ordem serial dos mesmos. Implicações para a compreensão da interação funcional entre recursos de armazenamento e processamento da informação na memória de trabalho são discutidos. / In the multicomponent model of working memory is still unclear how the serial order of visual and spatial events is retained in memory. The literature suggests that the central executive resources (the attentional control system of working memory) are used to maintain the representation of serial position. More precisely, it is proposed that the executive function of updating information is involved with this process. This function makes continuous modification of mental representation to accommodate new information in the cognitive system. However, until now had not yet been determined whether there is a visual-spatial dissociation in use of executive function of updating information for the registration of serial order. The aim of this study was to investigate the involvement of the executive function of updating information in memory for the order of visual and spatial events. Participants were undergraduate students (n = 71) who performed memory tasks designed under the paradigm of dual-tasks. In this procedure the primary tasks of visual and spatial memory were combined with secondary executive tasks of choice reaction time (CRT) and tasks that occupied resources required to update the information (one-back choice reaction time CRT-1). In the CRT task the participant should judge two auditory tones as high or low frequency. In CRT-1 task this response should be delayed in one item, that is, the response to the n stimulus should only be given when the n + 1 stimulus was presented. The secondary tasks were performed during the presentation of the stimuli and the retention interval of the primary tasks. In the first experiment the capacity (span) to retain spatial and visual information was established in pre-test session, and in the second experiment the participants memorized sequences of three to seven items. The results showed that, overall, participants\' performance on primary tasks was impaired by interference on the updating information. The similarities between visual and spatial serial memory were: primacy and recency in serial position curves; most frequent serial position error of transposition in one item; detrimental effect of increasing the size of the sequence, performance impaired by the interference in the executive resources, especially those designed to support the executive function of updating information. The differences between the two types of serial representation, in general, were: smaller capacity and precision in the representation of visual items as compared to the spatial characteristics; the vulnerability of visual memory to the increasing the amount of items is bigger than in spatial memory, and for visual memory there is not a clear differentiation between the effects of two types of executive interference (CRT and CRT-1) as could be determined for the spatial task. We conclude that executive resources of updating information are part of the mechanisms involved in the registration of the serial order of visual and spatial events, and they work in an integrated manner to specific visuospatial resources. The data suggests that visual memory has a mechanism for registration of serial order like spatial memory, and the differences between the two patterns of performance are attributed to the maintenance of identity of the items, and not the maintenance of serial order. Implications for understanding the functional interaction between storage resources and processing of information in working memory are discussed.

As diferentes demandas ecológicas impostas pela vida epígea e hipógea podem favorecer a melhoria das funções cognitivas espaciais. Comparamos a aprendizagem e a memória espacial, em labirinto complexo do Trinomys iheringi denigratus (terrestre de Mata Atlântica), T.yonenagae (semi-fossorial das Dunas na Caatinga) e Clyomys bishopi (fossorial do Cerrado). O aprendizado e memória espacial foram avaliados 10 T.i.denigratus (250±34g), 18 T.yonenagae (125±7,8g) e seis Clyomys bishopi (338±34g), a partir do: tempo até a saída do labirinto (TFL) e o número de erros cometidos (NER), em indivíduos colocados em labirinto de seis caminhos cegos e uma saída (0,20x1,10x1,50m), durante cinco testes consecutivos (30min) por dia, durante três dias consecutivos (fase de aprendizagem). Os ratos foram novamente testados em única sessão realizada após 48, 120 e 504h (fase de memória). O desempenho foi testado ao longo dos testes utilizando uma ANOVA um-fator (p<0,05). As taxas de aprendizagem (TA) do TFL das duas espécies foram mensuradas a partir do b da equação da curva de aprendizagem, e comparadas usando-se ANOVA um-fator (p<0,05). As variáveis do último teste de cada dia com os do primeiro teste do dia seguinte foram usadas como indicativas de memória-de-médio-prazo (MMP) e comparadas por espécie (teste T, dados-pareados, p<0,05). As taxas de retenção da aprendizagem (TR) com relação aos intervalos dos testes de memória, foram usadas como índice de memória-de-longo-prazo (MLP) e foram comparadas pela ANOVA um-fator (p<0,05). As espécies não apresentaram diferença significativa entre si mas não entre os testes tanto para TFL (F=0,85; p = 0,705; F=8,86; P < 0,000) quanto para NER (F=0,56; p=0,979; F = 3,65; p = 0,000). A TA foi marginalmente significativa (F = 2,784; p = 0,077) entre as espécies, sendo que T. yonenagae e C. bishopi não apresentaram diferença entre eles e ambos diferiram do T. i. denigratus. Com relação à memória-de-médio-prazo, T. Yonenagae e T. i. denigratus apresentaram diferença significativa para TFL entre os testes 10-11 (t = -3,406; p = 0,003) (t=- 2,300; p=0,050), mas não entre os testes 5-6 (t=-0,779; p=0,447) (t = -1,061; p=0,320). Já o C.bishopi sofreu redução entre os testes 5-6 e os testes 10-11, mas sem diferença significativa. Para a variável NER, não foi detectada diferença significativa, tanto para T. yonenagae (entre os 5 testes 5 e 6: t = 314,000, P = 0,558; testes 10 e 11: t=325,000, P=0,812) quanto para T.i.denigratus (entre os testes 5-6, t=0,590, P=0,562; testes 10-11: t=-1,855 P=0,080), por outro lado, C. bishopi apresentou a tendência de redução dos valores de NER entre os testes 5-6 (t = 0,442; p = 0,676) e 10-11 (t = 3,558; p = 0,016) sendo esta significativa. Quanto à MLP, dentre cada espécie não houve diferença significativa. Assim o semi-fossorial T.yonenagae e o fossorial C.bishopi se destacam quanto a aprendizagem do que a terrestre T.idenigratus, entretanto apenas C.bishopi é mais eficiente com relação a memoria-de-médio-prazo. Caso o efeito da filogenia seja controlada, sugere-se que o hábito fossorial seja componente do regime seletivo para evolução da cognição espacial / The different ecological contests imposed by epigeal and hypogeal lifestyles can facilitate the improvement of cognition spatial. We compared the spatial learning and memory in complex maze of Trinomys iheringi denigratus (terrestrial Atlantic rainforest), T.yonenagae (semifossorial Dunes of Caatinga) and Clyomys bishopi (fossorial of Cerrado). The spatial learning and memory were assessed 10 T.i.denigratus (250 ± 34g), 18 T.yonenagae (125 ± 7.8 g) and six Clyomys bishopi (338 ± 34g), from: time to exit the maze (TFL) and the number of errors (NER) in individuals placed on the complex maze of paths six blind and an outlet (0,20 x1, 10x1, 50m) for five consecutive tests (30min) per day for three consecutive days (learning phase) . The rats were tested in one session held after 48, 120 and 504Hours (memory phase). The performance was analyzed over the tests using a one-way ANOVA (p <0.05). Learning rates (TA) of the TFL of both species were measured from the b of the equation of the learning curve, and compared using one-way ANOVA (p <.05). The variables for each of the last test day with the first test the following day were used as indicators of memory to medium-term (MMP) and compared by species (t-test, paired-data, p <0.05) . Retention rates of learning (TR) with respect to the intervals of memory tests, were used as an index of memory-to-long-term (MLP) and were compared by one-way ANOVA (p <0.05). The species did not differ significantly from each other but not between tests for both TFL (F = 0.85, p = 0.705 F = 8.86, P <0.000) and for NER (F = 0.56, p = 0.979 , F = 3.65, p = 0.000). The TA was marginally significant (F = 2.784, p = 0.077) between species, and T. yonenagae and C. bishopi showed no difference between them and both were different from T. i. denigratus. With respect to memory-to-medium term, T. yonenagae and T. i. denigratus showed significant difference between the tests 11 and 10 for TFL (t = -3.406, p = 0.003) (t = -2.300, p = 0.050), but not between tests 5 and 6 (t = -0.779, p = 0.447 ) (t = -1.061, p = 0.320). Already C.bishopi showed decreased between tests 5-6 and tests 10-11, but without significant difference. For variable NER, no significant differences were detected for both T. yonenagae (between tests 5 and 6: t = 314.000, P = 0.558, Tests 10 and 11: t = 325,000 P = 0.812) and for T.i.denigratus (between tests 5.6, t = 0.590, P = 0.562; Tests 10-11: 7 t = -1.855 p = 0.080), on the other hand C. bishopi showed a trend to decreased NER between tests 5-6 (t = 0.442, p = 0.676) and 10-11 (t = 3.558, p = 0.016) which is significant. As for MLP, among each species there was no significant difference. Thus the semi-fossorial T.yonenagae and fossorial C.bishopi stand out as the learning of the terrestrial T.i.denigratus, however only C.bishopi is more efficient with respect to memory-to-medium term, if the effect of phylogeny is controlled, we suggested that the fossoriality could comprising the part of selective regime for evolution of the spatial cognition

As diferentes demandas ecológicas impostas pela vida epígea e hipógea podem favorecer a melhoria das funções cognitivas espaciais. Comparamos a aprendizagem e a memória espacial, em labirinto complexo do Trinomys iheringi denigratus (terrestre de Mata Atlântica), T.yonenagae (semi-fossorial das Dunas na Caatinga) e Clyomys bishopi (fossorial do Cerrado). O aprendizado e memória espacial foram avaliados 10 T.i.denigratus (250±34g), 18 T.yonenagae (125±7,8g) e seis Clyomys bishopi (338±34g), a partir do: tempo até a saída do labirinto (TFL) e o número de erros cometidos (NER), em indivíduos colocados em labirinto de seis caminhos cegos e uma saída (0,20x1,10x1,50m), durante cinco testes consecutivos (30min) por dia, durante três dias consecutivos (fase de aprendizagem). Os ratos foram novamente testados em única sessão realizada após 48, 120 e 504h (fase de memória). O desempenho foi testado ao longo dos testes utilizando uma ANOVA um-fator (p<0,05). As taxas de aprendizagem (TA) do TFL das duas espécies foram mensuradas a partir do b da equação da curva de aprendizagem, e comparadas usando-se ANOVA um-fator (p<0,05). As variáveis do último teste de cada dia com os do primeiro teste do dia seguinte foram usadas como indicativas de memória-de-médio-prazo (MMP) e comparadas por espécie (teste T, dados-pareados, p<0,05). As taxas de retenção da aprendizagem (TR) com relação aos intervalos dos testes de memória, foram usadas como índice de memória-de-longo-prazo (MLP) e foram comparadas pela ANOVA um-fator (p<0,05). As espécies não apresentaram diferença significativa entre si mas não entre os testes tanto para TFL (F=0,85; p = 0,705; F=8,86; P < 0,000) quanto para NER (F=0,56; p=0,979; F = 3,65; p = 0,000). A TA foi marginalmente significativa (F = 2,784; p = 0,077) entre as espécies, sendo que T. yonenagae e C. bishopi não apresentaram diferença entre eles e ambos diferiram do T. i. denigratus. Com relação à memória-de-médio-prazo, T. Yonenagae e T. i. denigratus apresentaram diferença significativa para TFL entre os testes 10-11 (t = -3,406; p = 0,003) (t=- 2,300; p=0,050), mas não entre os testes 5-6 (t=-0,779; p=0,447) (t = -1,061; p=0,320). Já o C.bishopi sofreu redução entre os testes 5-6 e os testes 10-11, mas sem diferença significativa. Para a variável NER, não foi detectada diferença significativa, tanto para T. yonenagae (entre os 5 testes 5 e 6: t = 314,000, P = 0,558; testes 10 e 11: t=325,000, P=0,812) quanto para T.i.denigratus (entre os testes 5-6, t=0,590, P=0,562; testes 10-11: t=-1,855 P=0,080), por outro lado, C. bishopi apresentou a tendência de redução dos valores de NER entre os testes 5-6 (t = 0,442; p = 0,676) e 10-11 (t = 3,558; p = 0,016) sendo esta significativa. Quanto à MLP, dentre cada espécie não houve diferença significativa. Assim o semi-fossorial T.yonenagae e o fossorial C.bishopi se destacam quanto a aprendizagem do que a terrestre T.idenigratus, entretanto apenas C.bishopi é mais eficiente com relação a memoria-de-médio-prazo. Caso o efeito da filogenia seja controlada, sugere-se que o hábito fossorial seja componente do regime seletivo para evolução da cognição espacial / The different ecological contests imposed by epigeal and hypogeal lifestyles can facilitate the improvement of cognition spatial. We compared the spatial learning and memory in complex maze of Trinomys iheringi denigratus (terrestrial Atlantic rainforest), T.yonenagae (semifossorial Dunes of Caatinga) and Clyomys bishopi (fossorial of Cerrado). The spatial learning and memory were assessed 10 T.i.denigratus (250 ± 34g), 18 T.yonenagae (125 ± 7.8 g) and six Clyomys bishopi (338 ± 34g), from: time to exit the maze (TFL) and the number of errors (NER) in individuals placed on the complex maze of paths six blind and an outlet (0,20 x1, 10x1, 50m) for five consecutive tests (30min) per day for three consecutive days (learning phase) . The rats were tested in one session held after 48, 120 and 504Hours (memory phase). The performance was analyzed over the tests using a one-way ANOVA (p <0.05). Learning rates (TA) of the TFL of both species were measured from the b of the equation of the learning curve, and compared using one-way ANOVA (p <.05). The variables for each of the last test day with the first test the following day were used as indicators of memory to medium-term (MMP) and compared by species (t-test, paired-data, p <0.05) . Retention rates of learning (TR) with respect to the intervals of memory tests, were used as an index of memory-to-long-term (MLP) and were compared by one-way ANOVA (p <0.05). The species did not differ significantly from each other but not between tests for both TFL (F = 0.85, p = 0.705 F = 8.86, P <0.000) and for NER (F = 0.56, p = 0.979 , F = 3.65, p = 0.000). The TA was marginally significant (F = 2.784, p = 0.077) between species, and T. yonenagae and C. bishopi showed no difference between them and both were different from T. i. denigratus. With respect to memory-to-medium term, T. yonenagae and T. i. denigratus showed significant difference between the tests 11 and 10 for TFL (t = -3.406, p = 0.003) (t = -2.300, p = 0.050), but not between tests 5 and 6 (t = -0.779, p = 0.447 ) (t = -1.061, p = 0.320). Already C.bishopi showed decreased between tests 5-6 and tests 10-11, but without significant difference. For variable NER, no significant differences were detected for both T. yonenagae (between tests 5 and 6: t = 314.000, P = 0.558, Tests 10 and 11: t = 325,000 P = 0.812) and for T.i.denigratus (between tests 5.6, t = 0.590, P = 0.562; Tests 10-11: 7 t = -1.855 p = 0.080), on the other hand C. bishopi showed a trend to decreased NER between tests 5-6 (t = 0.442, p = 0.676) and 10-11 (t = 3.558, p = 0.016) which is significant. As for MLP, among each species there was no significant difference. Thus the semi-fossorial T.yonenagae and fossorial C.bishopi stand out as the learning of the terrestrial T.i.denigratus, however only C.bishopi is more efficient with respect to memory-to-medium term, if the effect of phylogeny is controlled, we suggested that the fossoriality could comprising the part of selective regime for evolution of the spatial cognition

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Glutaric acidemia type I (GA-I) is an inborn error of metabolism (EIM), characterized biochemically by major accumulation of glutaric acid (GA) and pathologically by a characteristic striatal degeneration. The clinical manifestations are mainly neurological and develop during childhood (up to 5 years old). Among these changes, there are the seizures and cognitive deficits, which may be precipitated by infectious processes. From this, the first hypothesis to be tested in this study was to investigate whether lipopolysaccharide E. coli 055 B5 serotype (LPS; 2 mg/Kg; i.p.), an inflammatory agent, could facilitate seizures induced by GA in young rats (21 days of life). For this, firstly it was determined the acute dose of intrastriatal GA (1.3 μmol/striatum) that cause behavioral and electroencephalographic (EEG) seizures in young rats. Moreover, it was shown that LPS administration 3 hours before GA intrastriatal injection did not change the seizures, but when LPS was administered 6 hours before the GA, it reduced the latency and increased the duration of behavioral and EEG seizures induced by GA in young rats. It also was observed that LPS injection caused an initial drop in rectal temperature of young rats (up to 2 hours), followed by a rise in temperature that started at 3 hours and remained high until 6 hours after LPS injection. Furthermore, it was shown that LPS injection 3 and 6 hours before intrastriatal injection of GA caused an increase in striatal levels of IL-1β in young rats, and this increase was statistically higher in 6 than in 3 hours. In addition, it was observed that the increase in IL-1β striatal levels, caused by LPS administration, positively correlated with total time of seizures. Finally, it was observed that previous use of IL-1β antibody prevented the latency reduction and the increased duration of seizures caused by LPS administration 6 h before intrastriatal injection of GA in young rats. Thus, these findings suggest that the signaling of IL-1β present in inflammation produced by LPS contributes significantly to neuronal hyperexcitability, and thus to reduce latency and increase the duration of seizures induced by GA. Therefore, pharmacological treatments that block the specific functions or overproduction of IL-1β in GA-I, may represent an unconventional strategy to treat this condition. However, clinical studies should be conducted to evaluate the effectiveness of treatment in glutaricoacidemic patients with convulsions. Since patients with GA-I have other important neurological changes addition to the seizures, as cognitive impairments, the second hypothesis to be tested in this study was to determine whether chronic treatment with GA (5 μmol/g; s.c.; twice per day; from the 5th to the 28th day of life) could cause spatial memory impairment in young rats, and verify whether the inflammation produced by LPS (2 mg/Kg; i.p.; one per day; from the 25th to the 28th day of life) could facilitate the cognitive deficit induced by GA. In addition, it also was evaluated the possible impact of these treatments on functional and structural changes in the hippocampus of these animals. Initially it was shown that chronic treatment with GA, as well as the treatments with LPS and GA-LPS, caused a deficit in spatial learning of young rats. However, it was demonstrated that the treatment with GA-LPS produced a greater impairment in spatial memory compared to other treatments. In addition, it was observed that none of the treatments affected weight or locomotor activity/exploratory of animals. It also was shown that chronic treatment with GA, as well as treatments with LPS and GA-LPS, increased the hippocampal levels of IL-1β and TNF-α in young rats. Furthermore, it was demonstrated that treatments with GA, LPS and GA-LPS caused a reduction in total hippocampal volume of young rats. Finally it was observed that treatments with GA, LPS and GA-LPS caused a reduction of α1 subunit activity of Na+,K+-ATPase enzyme. On the other hand, it was shown that treatments with GA and LPS caused an increase in activity of α2/3 subunits of the enzyme. Thus, only treatment with GA-LPS showed a reduction in total activity of Na+,K+-ATPase in the hippocampus of young rats. These data indicate that the impairment in spatial learning observed in rats treated with GA, LPS and GA-LPS was due to increased levels of inflammatory cytokines, the reduction in hippocampal volume and the inhibition of α1 subunit activity of Na+,K+-ATPase enzyme. However, the worsening in spatial memory observed in rats treated with GA-LPS was due to inhibition of total activity of Na+,K+-ATPase, which was specific α2/3 isoforms, since only this group showed no compensatory response the activity of these subunits. Therefore, this second part of the study showed that chronic treatment with GA caused a deficit in spatial learning in young rats, and that the presence of an inflammatory process increased the impairment in spatial memory induced by GA alone. Thus, understanding the mechanisms involved in seizures and cognitive deficits observed in patients with GA-I in the presence of an inflammatory process is important for the development of new therapies to treat this condition, as well as other diseases associated with the presence of inflammatory mediators. / A acidemia glutárica tipo I (GA-I) é um erro inato do metabolismo (EIM) caracterizada bioquimicamente pelo acúmulo principal de ácido glutárico (GA) e patologicamente por uma característica degeneração estriatal. As manifestações clínicas são predominantemente neurológicas, e desenvolvem-se principalmente na infância (até os 5 anos de idade). Entre estas alterações, destacam-se as convulsões e os déficits cognitivos, os quais podem ser precipitados por processos infecciosos. A partir disso, a primeira hipótese a ser testada neste estudo foi investigar se o lipopolissacarídeo sorotipo E. coli 055 B5 (LPS; 2 mg/Kg; i.p.), um agente inflamatório, facilitaria as convulsões induzidas pelo GA em ratos jovens. Para isso, primeiramente determinou-se a dose intraestriatal aguda de GA (1.3 μmol/estriado) que causa convulsões comportamentais e eletroencefalográficas (EEG) em ratos jovens (21 dias). Em seguida foi verificado que a administração de LPS 3 horas antes da injeção intraestriatal de GA não alterou as convulsões, mas quando o LPS foi administrado 6 horas antes do GA, ele reduziu a latência e aumentou a duração das convulsões comportamentais e EEG induzidas pelo GA em ratos jovens. Observou-se também que injeção de LPS causou uma queda inicial na temperatura retal dos ratos jovens (até 2 horas), seguida de uma elevação na temperatura que iniciou em 3 horas e permaneceu alta até 6 horas após a injeção de LPS. Além disso, foi verificado que injeção de LPS 3 e 6 horas antes da injeção intraestriatal de GA causou um aumento nos níveis estriatais de IL-1β nos ratos jovens, sendo esse aumento estatisticamente maior em 6 do que em 3 horas. Também foi observado que o aumento nos níveis estriatais de IL-1β, causado pela administração de LPS, correlacionou-se positivamente com o tempo total de convulsões. Por fim, verificou-se que uso prévio do anticorpo da IL-1β preveniu a redução da latência e o aumento da duração das convulsões causadas pela administração de LPS 6 horas antes da injeção intraestriatal de GA nos ratos jovens. Assim, estes achados sugerem que a sinalização da IL-1β presente no processo inflamatório produzido pelo LPS contribui decisivamente para a hiperexcitabilidade neuronal e, consequentemente, para a redução da latência e o aumento da duração das convulsões induzidas pelo GA. Dessa maneira, tratamentos farmacológicos específicos que bloqueiam a superprodução ou as funções da IL-1β na GA-I, podem representar uma estratégia não convencional para o tratamento dessa patologia. Entretanto, estudos clínicos devem ser realizados a fim de avaliar a eficácia desse tratamento nos pacientes glutaricoacidêmicos que apresentam convulsões. Desde que os pacientes com GA-I apresentam outras alterações neurológicas importantes além das convulsões, como prejuízos cognitivos, a segunda hipótese a ser testada neste estudo foi verificar se o tratamento crônico com GA (5 μmol/g; s.c.; duas vezes por dia; do 5° ao 28° dia de vida) causaria déficit de memória espacial em ratos jovens, bem como se a inflamação produzida pelo LPS (2 mg/Kg; i.p.; uma vez por dia; do 25° ao 28° dia de vida) facilitaria o déficit cognitivo induzido pelo GA. Além disso, também foi objetivo avaliar o impacto desses tratamentos sobre possíveis alterações funcionais e estruturais no hipocampo desses animais. Inicialmente verificou-se que o tratamento crônico com GA, assim como os tratamentos com LPS e GA-LPS, causaram um déficit no aprendizado espacial dos ratos jovens. No entanto, foi observado que o tratamento com GA-LPS produziu um maior prejuízo na memória espacial comparado com os outros tratamentos. Em seguida foi observado que nenhum dos tratamentos alterou o peso ou a atividade locomotora/exploratória dos animais. Verificou-se também que o tratamento crônico com GA, assim como os tratamentos com LPS e GA-LPS, aumentaram os níveis hipocampais de IL-1β e TNF-α nos ratos jovens. Além disso, foi observado que tratamentos com GA, LPS e GA-LPS causaram uma redução no volume hipocampal total dos ratos jovens. Finalmente verificou-se que os tratamentos com GA, LPS e GA-LPS causaram uma redução na atividade da subunidade α1 da enzima Na+,K+-ATPase. Por outro lado, foi observado que os tratamentos com GA e LPS causaram um aumento na atividade das subunidades α2/3 da enzima. Assim, somente o tratamento com GA-LPS apresentou uma redução na atividade total da enzima Na+,K+-ATPase no hipocampo dos ratos jovens. Estes dados indicam que o prejuízo no aprendizado espacial observado nos ratos tratados com GA, LPS e GA-LPS parece estar relacionado a um aumento nos níveis de citocinas inflamatórias, a uma redução no volume hipocampal e a uma inibição na atividade da subunidade α1 da enzima Na+,K+-ATPase. No entanto, o maior prejuízo na memória espacial observado nos ratos tratados com GA-LPS ocorreu devido a inibição na atividade total da enzima Na+,K+-ATPase, que foi específica das isoformas α2/3, já que somente este grupo não apresentou resposta compensatória na atividade destas subunidades. Portanto, esta segunda parte do estudo demonstrou que o tratamento crônico com GA causou um déficit no aprendizado espacial de ratos jovens, e que a presença de um processo inflamatório potencializou o prejuízo na memória espacial induzida pelo GA sozinho. Assim, o entendimento dos mecanismos envolvidos nas convulsões e no déficit cognitivo observados nos paciente com GA-I frente a um processo inflamatório é importante para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento dessa patologia, bem como de outras doenças associadas à presença de mediadores inflamatórios.

In the group of reptiles, the ability to form memories is still much discussed and neuroanatomical data have suggested the existence of homologies between the areas of the hippocampus and amygdala of mammals and correlated structures of the telencephalon of reptiles. However, there is little functional evidence of these structures in reptiles to give support to this proposal homology. Faced with this situation, this study aimed to conduct a behavioral and neurobiological evaluation of memory in lizards species Tropidurus hispidus. For this, were used 50 lizards adult males, which after 4 days of accommodation were distributed in two experiments: the Experiment 1, aversive memory (n = 40); and the Experiment 2, spatial memory (n = 10). In Experiment 1, the animals were divided into three groups (Control, n = 8; Neutral Stimulus, n = 16; Aversive Stimulus, n = 16). The Control group did not participate in the behavioral steps, since the Neutral Stimulus group was exposed to an empty metal cage, while the Aversive Stimulus group was exposed to a domestic cat. Then all the animals in the Control group and half of the animals Neutral Stimulus and Stimulus Aversive groups had their brains perfused with paraformaldehyde 4% for subsequent analysis. The remaining animals of Neutral and Aversive Stimulus groups returned to the accommodation terrarium and, after 24 hours, passed by a rechallenge to local display of the stimulus, then also had their brains perfused with paraformaldehyde 4%. After fixation, brains were all collected subjected to a imustotoquímica detection technique the ZIF-268, a protein involved in mediating plasticity which occurs during memory formation. We found that during exposure to cat lizards of Aversive Stimulus group had a higher freezing time (p <0.001) and a smaller number of initiated movements (p <0.001) and visited quadrants (p <0.001) when compared with Neutral Stimulus group. Also found that during the re-exposure to aversive environment, the animals Aversive Stimulus group had a higher freezing time (p <0.001) and a smaller number of initiated movements (p <0.001) and visited quadrants (p <0.001), suggesting so that exposure to cat served adequately as an aversive stimulus. There was also an increase in the number of Zif-268 positive cells in regions of the reptilian hippocampus and amygdala lizards Stimulus Aversive group during exposure to cat (p = 0.005 and p = 0.039, respectively) and on re-exposure to aversive context (p = 0.001 and p = 0.009, respectively). In experiment 2, lizards underwent an adaptation of the Morris water maze, where 3 times a day for 19 days, the animals had performed attempts to find a submerged platform. We found a negative correlation (p = 0.012) the time to reach the platform and over the days, indicating an improvement in the performance of lizards in the task. Thus, the present study provided evidence that males of T. hispidus are capable of forming aversive and spatial memories, and that there is an involvement of the hippocampus and amygdala in aversive memory. / No grupo dos répteis, a capacidade de formar memórias é ainda muito discutida e dados neuroanatômicos têm sugerido a existência de homologias entre as áreas do hipocampo e amígdala de mamíferos e estruturas correlatas no telencéfalo de répteis. Contudo, existem poucas evidências funcionais dessas estruturas reptelianas para que forneçam suporte a essa proposta de homologia. Diante de tal conjuntura, esse trabalho teve como objetivo realizar uma avaliação comportamental e neurobiológica da memória em lagartos da espécie Tropidurus hispidus. Para isso foram utilizados 50 lagartos machos adultos, que após 4 dias de acomodação, foram distribuídos em dois experimentos: o Experimento 1, de memória aversiva (n=40); e o Experimento 2, de memória espacial (n=10). No Experimento 1 os animais foram divididos em três grupos (Controle, n=8; Estímulo Neutro, n=16; Estímulo Aversivo, n=16). O grupo controle não participou das etapas comportamentais, já o grupo Estímulo Neutro foi exposto a uma gaiola metálica vazia, enquanto o grupo Estímulo Aversivo foi exposto a um gato doméstico. Em seguida, todos os animais do grupo Controle e metade dos animais dos grupos Estímulo Neutro e Estímulo Aversivo tiveram seus cérebros perfundidos com paraformaldeido 4% para posterior análise. Os animais restantes dos grupos Estímulo Neutro e Estímulo Aversivo foram colocados de volta no terrário de acomodação e após 24 horas passaram por uma reexposição ao local da exibição dos estímulos, então também tiveram seus cérebros perfundidos com paraformaldeido 4%. Após a fixação, todos os cérebros coletados foram submetidos a uma técnica de detecção imustotoquímica de Zif-268, uma proteína envolvida na mediação da plasticidade que ocorre durante a formação de memórias. Verificamos que, durante a exposição ao gato, os lagartos do grupo Estímulo Aversivo apresentaram um maior tempo de congelamento (p<0,001) e um menor número de deslocamentos iniciados (p<0,001) e de quadrantes visitados (p<0,001), quando comparados com o grupo Estímulo Neutro. Verificamos também que, durante a reexposição ao contexto aversivo, os animais do grupo Estímulo Aversivo apresentaram um maior tempo de congelamento (p<0,001) e um menor número de deslocamentos iniciados (p<0,001) e de quadrantes visitados (p<0,001), sugerindo assim que a exposição ao gato atuou adequadamente como um estímulo aversivo. Observou-se também um aumento do número de células Zif-268 positivas nas regiões do hipocampo reptiliano e na amígdala dos lagartos do grupo Estímulo Aversivo, durante a exposição ao gato (p=0,005 e p=0,039, respectivamente) e na reexposição ao contexto aversivo (p=0,001 e p=0,009, respectivamente). No experimento 2, os lagartos foram submetidos a uma adaptação do labirinto aquático de Morris, onde, 3 vezes por dia, durante 19 dias, os animais realizaram tentativas de encontrar uma plataforma submersa. Constatamos uma correlação negativa (p=0,012) do tempo para chegar à plataforma e o passar dos dias, indicando uma melhoria no desempenho dos lagartos na tarefa. Assim, o presente estudo forneceu indícios que machos de T. hispidus são capazes de formar memórias aversivas e espaciais, e que há um envolvimento do hipocampo e amígdala na memória.

No modelo dos multicomponentes da memória de trabalho o problema do armazenamento da ordem serial de eventos visuais e espaciais ainda é muito discutido. A literatura sugere que recursos do executivo central (o sistema de controle atencional da memória de trabalho) são utilizados para manter a representação da posição serial dos estímulos visuais e espaciais na memória. Mais precisamente, é proposto que a função executiva de atualização de informações esteja envolvida com este processo. Esta função promoveria a modificação contínua da representação mental conforme a entrada de novas informações no sistema cognitivo. Entretanto, não está esclarecido se ocorre uma dissociação visual e espacial no uso de recursos da função executiva de atualização de informações para o registro da ordem serial. O objetivo do presente estudo foi verificar o envolvimento da função executiva de atualização da informação na memória para a ordem de eventos visuais e espaciais. Os participantes foram estudantes universitários (n = 71) que realizaram as tarefas de memória delineadas segundo o paradigma de tarefas duplas. Neste procedimento as tarefas primárias de memória visual e espacial foram combinadas a tarefas secundárias executivas de tempo de reação de escolha (CRT) e tarefas que exigiam recursos de atualização da informação (tarefa de tempo de reação de escolha para um item anterior CRT-1). Na tarefa CRT o participante deveria julgar dois tons auditivos como sendo de alta ou baixa frequência. Na tarefa CRT-1 esta resposta deveria ser atrasada em um item, ou seja, a resposta ao estímulo n só deveria ser dada quando o estímulo n + 1 fosse apresentado. As tarefas secundárias eram realizadas durante a apresentação dos estímulos e no intervalo de retenção das tarefas primárias. No primeiro experimento a capacidade máxima de armazenamento espacial e visual (span) de cada participante foi estabelecida em sessão pré-teste, e no segundo experimento o participante memorizou sequências de três a sete itens. Os resultados mostraram que, de modo geral, o desempenho dos participantes nas tarefas primárias foi prejudicado mediante a interferência na função de atualização de informações. As semelhanças entre a memória serial visual e a memória serial espacial foram: curvas de posição serial caracterizadas por primazia e recência; predominância de erros de transposição de deslocamento em um item da posição correta; efeito prejudicial do aumento do tamanho da sequência; queda do desempenho quando recursos executivos são reduzidos, principalmente os designados a sustentar a função executiva de atualização da informação. As diferenças entre os dois tipos de representação serial em geral foram: menor capacidade e precisão na representação de itens na memória visual em comparação à espacial; a memória visual é mais susceptível ao aumento da quantidade de itens para retenção e para este tipo de armazenamento não há uma diferenciação clara entre os efeitos dos dois tipos de interferência executiva (CRT e CRT-1), como pôde ser determinado para a tarefa espacial. Conclui-se que recursos executivos de atualização da informação participam dos mecanismos envolvidos com o registro da ordem serial dos eventos visuais e espaciais de maneira integrada aos recursos específicos do armazenador visuoespacial. Sugere-se que a memória visual conta com um mecanismo de registro da ordem serial semelhante à memória espacial, sendo que as diferenças entre os dois padrões de desempenho são atribuídas às especificidades no registro da identidade dos itens, e não na manutenção da ordem serial dos mesmos. Implicações para a compreensão da interação funcional entre recursos de armazenamento e processamento da informação na memória de trabalho são discutidos. / In the multicomponent model of working memory is still unclear how the serial order of visual and spatial events is retained in memory. The literature suggests that the central executive resources (the attentional control system of working memory) are used to maintain the representation of serial position. More precisely, it is proposed that the executive function of updating information is involved with this process. This function makes continuous modification of mental representation to accommodate new information in the cognitive system. However, until now had not yet been determined whether there is a visual-spatial dissociation in use of executive function of updating information for the registration of serial order. The aim of this study was to investigate the involvement of the executive function of updating information in memory for the order of visual and spatial events. Participants were undergraduate students (n = 71) who performed memory tasks designed under the paradigm of dual-tasks. In this procedure the primary tasks of visual and spatial memory were combined with secondary executive tasks of choice reaction time (CRT) and tasks that occupied resources required to update the information (one-back choice reaction time CRT-1). In the CRT task the participant should judge two auditory tones as high or low frequency. In CRT-1 task this response should be delayed in one item, that is, the response to the n stimulus should only be given when the n + 1 stimulus was presented. The secondary tasks were performed during the presentation of the stimuli and the retention interval of the primary tasks. In the first experiment the capacity (span) to retain spatial and visual information was established in pre-test session, and in the second experiment the participants memorized sequences of three to seven items. The results showed that, overall, participants\' performance on primary tasks was impaired by interference on the updating information. The similarities between visual and spatial serial memory were: primacy and recency in serial position curves; most frequent serial position error of transposition in one item; detrimental effect of increasing the size of the sequence, performance impaired by the interference in the executive resources, especially those designed to support the executive function of updating information. The differences between the two types of serial representation, in general, were: smaller capacity and precision in the representation of visual items as compared to the spatial characteristics; the vulnerability of visual memory to the increasing the amount of items is bigger than in spatial memory, and for visual memory there is not a clear differentiation between the effects of two types of executive interference (CRT and CRT-1) as could be determined for the spatial task. We conclude that executive resources of updating information are part of the mechanisms involved in the registration of the serial order of visual and spatial events, and they work in an integrated manner to specific visuospatial resources. The data suggests that visual memory has a mechanism for registration of serial order like spatial memory, and the differences between the two patterns of performance are attributed to the maintenance of identity of the items, and not the maintenance of serial order. Implications for understanding the functional interaction between storage resources and processing of information in working memory are discussed.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-03-30. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:08Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12662a.pdf: 1757646 bytes, checksum: 6d16ce4a1b202b49620fcd389bf661cb (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:08Z : No. of bitstreams: 2 Publico-12662a.pdf: 1757646 bytes, checksum: 6d16ce4a1b202b49620fcd389bf661cb (MD5) Publico-12662b.pdf: 1556068 bytes, checksum: 9e7692a17342eb563d00b00cb4170335 (MD5) / As evidências científicas que se acumulam ao longo do tempo mostram o impacto positivo do exercício físico para a saúde humana, em especial para a saúde cerebral. Os efeitos como o aumento da atividade neurotrófica do BDNF e do IGF-1, devido ao exercício físico aeróbio, parecem influenciar os neurônios do hipocampo, e estão associados com a melhora do aprendizado e da memória espacial. No entanto, nada se sabe sobre a influência do exercício físico resistido na memória hipocampo-dependente, nem se as vias celulares associadas a essa melhora, pelo exercício físico aeróbio, seriam também ativadas pelo treinamento resistido. Objetivo: Verificar os efeitos dos exercícios físicos aeróbio e resistido na aprendizagem, na memória espacial e nas vias de sinalizações celulares BDNF/ TrKB e do IGF-1/ IGF-1R no hipocampo de ratos. Material e Métodos: ratos Wistar machos adultos foram distribuídos em quatro grupos (controle, CTRL; sham, SHAM; aeróbio, AERO; e resistido, RES), submetidos a oito semanas de treinamento aeróbio (esteira motorizada) ou treinamento resistido (escalada em escada com sobrecarga). Após a intervenção, observou-se que houve, em ambos os grupos AERO e RES, uma melhora da aprendizagem e da memória espacial (hipocampo-dependente), avaliada por meio do labirinto aquático de Morris. Além disto, o grupo AERO ativou mais a via BDNF/ TrKB/ CaMKII do que o RES. No entanto, este grupo ativou mais a via IGF-1/ IGF-1R/ AKT do que o grupo AERO. Apesar de os dois grupos terem aumentado a expressão da sinapsina e da sinaptofisina de forma semelhante. Conclusões: o treinamento aeróbio ou o resistido por oito semanas aumentou, de maneira similar, a aprendizagem e a memória espacial dos ratos. Embora os mecanismos moleculares pelo qual isso ocorreu, até certo ponto tenham sido divergentes. Isso porque, o exercício físico aeróbio ativou a via BDNF/TrKB/CaMKII e, o resistido a via IGF-1/IGF-1R/AKT, embora ambos, de maneira similar, tenham aumentado, no hipocampo, a expressão da sinapsina e da sinaptofisina. / A growing body of scientific evidence indicates that exercise has a positive impact on human health and on neurological health in particular. Effects such as increased BDNF and IGF-1 neurotrophic activity are induced by aerobic exercise and appear to influence hippocampal neurons, leading to improved spatial learning and memory. However, nothing is known about the effect of resistance exercise on hippocampus-dependent memory or whether the cellular pathways associated with aerobic exercise are also activated by resistance training. Objective: we therefore tested whether spatial learning and memory in rats is similarly enhanced by aerobic or resistance exercise and whether the cellular signals involved are similar, focusing on the BDNF/ TrKB and IGF-1/ IGF-1R pathways. Material and Methods: Adult male Wistar rats underwent eight weeks of aerobic training on a treadmill (AERO group) or resistance training on a vertical ladder (RES group); control and sham groups were also included. After the training period, both the AERO and RES groups showed improved learning and spatial memory. In addition, the BDNF/TrkB/CaMKII pathway had a higher activity in the AERO group than in the RES group. In contrast, the RES group showed greater activation of the IGF-1/IGF-1R/AKT pathway. Moreover, the two exercise groups had similar increases in synapsin and synaptophysin expression. Conclusions: We therefore conclude that, in rats, both aerobic and resistance training for eight weeks increases learning and spatial memory in a similar manner. However, the two forms of exercise seem to employ at least partially divergent mechanisms. Specifically, aerobic exercise modulates neuroplasticity selectively via the BDNF/TrkB pathway by activating CaMKII and stimulating the synthesis of synapsin and synaptophysin. In contrast, resistance training appears to increase synapsin and synaptophysin expression via the IGF-1/IGF-1R pathway. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações