Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les récepteurs du glutamate sont impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que le dommage cérébral caractéristique des maladies de Huntington, Alzheimer et Parkinson, en plus d'être associés à l'ischémie, aux traumatismes crâniens, à l'encéphalopathie liée au SIDA et à l'épilepsie. Ils sont donc importants dans les mécanismes du système nerveux central et son bon fonctionnement. Parmi les récepteurs du glutamate, on retrouve le récepteur kaïnate. Ce mémoire présente une nouvelle approche synthétique des kaïnoïdes et la synthèse de trois nouveaux analogues des kaïnoïdes à partir de la trans-4-hydroxyproline. Les étapes comprennent la protection du carbonyle et de l'amine, l'oxydation de l'alcool, l'alkylation régiospécifique de la cétone en position 3, la formation d'un énol triflique, le couplage à un acide arylboronique et enfin la déprotection pour obtenir les acides (2S)-A-arylkaïniques. Les trois kaïnoïdes générés varient par le groupement aryle qui est soit le phényle, le 2-méthoxyphényle ou le 2-naphtyle.

Les principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) sont le dépôt de plaques amyloïdes (Aβ) extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéines tau. À mesure que la maladie progresse, la mort neuronale et une diminution de la densité synaptique sont observées, parallèlement à une augmentation de la neuroinflammation et du dysfonctionnement immunitaire. Le processus de neuroinflammation est étroitement lié à la présence de plaques Aβ et peut affecter les interactions microgliales avec les structures neuronales tout au long de la progression de la maladie. L'activation substantielle et chronique des microglies déclenchée par la présence d'Aβ est supposée affecter l'homéostasie cérébrale en raison d'une altération des actions physiologiques microgliales, notamment au niveau des synapses. Ici, nous visons à générer de nouvelles connaissances sur l'implication microgliale dans la physiopathologie de la MA en combinant la microscopie optique et électronique pour étudier l'ultrastructure microgliale et les interactions neuronales / synaptiques en relation avec le dépôt de plaques Aβ. Des souris APP-PS1 âgées de 14 mois ont été étudiées en même temps que des témoins appariés selon l'âge. En outre, des sections de la MA humaine post-mortem ont également été examinées dans notre étude. Dans nos expériences, les plaques Aβ ont été visualisées en utilisant du méthoxy-XO4 qui se lie sélectivement et irréversiblement aux feuilles d'Aβ et permet leur détection en microscopie optique. De plus, l'immunocoloration post-mortem de la microglie avec le marqueur de la molécule adaptatrice de fixation du calcium ionisée (IBA1) et un traitement supplémentaire pour la microscopie électronique à transmission ont permis d'étudier la microglie à différentes proximités des plaques. Nos analyses ultrastructurelles ont révélé des différences significatives dans les activités phagocytaires et les caractéristiques morphologiques. Les corps cellulaires microgliaux de l'APP-PS1 avaient une surface et un périmètre significativement supérieurs à ceux des témoins de type sauvage et présentaient des signes de stress et une activité phagocytaire diminuée. Ces signes de stress et de phagocytose altérée ont également été observés dans les prolongements microgliaux des échantillons APP-PS1. De plus, les microglies présentaient divers phénotypes morphologiques et réactions cellulaires physiologiques selon leur proximité des plaques. Les corps des cellules microgliales proches des plaques étaient plus larges en surface et en périmètre que les témoins de type sauvage et les autres régions APPPS1 situées plus loin des plaques. Les microglies proches des plaques étaient plus susceptibles de contenir des dépôts Aβ et moins susceptibles de contenir ou d’encercler des éléments neuronaux. En outre, elles présentaient des signes de stress caractérisés par des corps cellulaires assombris et un réticulum endoplasmique dilaté. Tous ces résultats définissent les changements radicaux qui se produisent au niveau ultrastructural dans le cerveau en réponse à la déposition Aβ / The main hallmarks of Alzheimer’s disease (AD) are the deposition of extracellular amyloid (A)β plaques and intracellular neurofibrillary tangles composed of tau protein. As the disease progresses, neuronal death and decreased synaptic density is observed, concurrent with an increase of neuroinflammation and immune dysfunction. The process of neuroinflammation is tightly linked to the presence of Aβ plaques and may affect microglial interactions with neuronal structures throughout disease progression. Substantial and chronic microglial activation triggered by the presence of Aβ is suspected to affect brain homeostasis due to an alteration of microglial physiological actions, notably at synapses. Here we aim to generate new insights regarding microglial implication in AD pathophysiology by combining light and electron microscopy to study microglial ultrastructure and neuronal/synaptic interactions with relation to Aβ plaque deposition. 14 months old APP-PS1 mice were studied alongside age-matched controls. Also, postmortem human AD sections were examined in our study. In our experiments, Aβ plaques were visualized using Methoxy-XO4 which binds selectively and irreversibly to Aβ sheets and allows their detection under light microscopy. Furthermore, post-mortem immunostaining of microglia with the ionized calcium-binding adapter molecule 1 (IBA1) marker and additional processing for transmission electron microscopy allowed the study of microglia at different proximities to the plaques. Our ultrastructural analyses revealed significant differences in phagocytic activities and morphological features. Microglial cell bodies in APP-PS1 were significantly larger in area and perimeter compared to wild-type controls and displayed signs of stress and decreased phagocytic activity. These signs of stress and impaired phagocytosis were also found in microglial processes in the APP-PS1 samples. Additionally, microglia showed diverse morphological phenotypes and physiological cell reactions dependent on their proximity to plaques. Microglial cell bodies near plaques were larger in area and perimeter compared to wild-type controls and other APP-PS1 regions located farther from plaques. Microglia near plaques were more were more likely to contain Aβ and less likely to contain or encircle neuronal elements. Also, they presented signs of stress characterized by darkened cell bodies and dilated endoplasmic reticulum. All these findings define the drastic changes that are taking place at ultrastructural level in the brain in response to Aβ deposition.

Le nombre d'individus touchés par la maladie d'Alzheimer ou par une affection connexe devrait augmenter, voire même doubler, d'ici une génération. Le soutien quotidien que nécessitent les personnes atteintes n'est pas sans avoir de conséquences pour les proches aidants. Ils risquent davantage de souffrir de problèmes de santé physique, mentale et d'être isolés socialement comparativement à la population générale ou à d'autres aidants. Bien que plusieurs interventions aient été développées pour améliorer le bien-être des proches aidants telles que les groupes psychoéducatifs, peu se sont avérées efficaces. Devant ce constat, l'importance d'implanter et de conceptualiser d'autres modèles d'intervention demeure actuelle. Cette étude vise à évaluer l'efficacité d'une intervention offerte à des aidantes d'une personne atteinte de démence à l'aide d'un devis préexpérimental. L'intervention proposée, axée sur la régulation des émotions, se déroule en petit groupe et s'échelonne sur 13 rencontres hebdomadaires de 90 minutes. Le chapitre I expose le contexte général de cette thèse et se veut une mise à jour de l'état des connaissances entourant le rôle d'aidant ainsi qu'une revue critique des études d'intervention effectuées auprès de cette clientèle. Le chapitre II présente les résultats concernant l'efficacité de l'intervention élaborée. Les données recueillies proviennent de 23 aidantes d'un proche atteint de démence ayant complété l'intervention. Globalement, les résultats permettent de constater une utilisation plus fréquente par les aidantes des stratégies adaptées de la régulation des émotions suite à l'intervention, une diminution significative de leur détresse psychologique et un niveau de réactivité plus faible face aux troubles de comportement. Afin de mieux comprendre ces effets, le chapitre III présente l'évaluation qualitative des processus de l'intervention. Pour ce faire, des entretiens semi-dirigés ont eu lieu avant et après l'intervention avec 24 aidantes ayant participé au programme. L'analyse de contenu révèle que plusieurs changements positifs dus à l'intervention sont perçus par les aidantes. Les principaux facteurs contribuant à l'émergence de ces changements ont été documentés. Finalement, le chapitre IV discute et critique l'ensemble des résultats obtenus en mettant en lumière certaines considérations méthodologiques et cliniques.

Les interactions réciproques entre les systèmes immunitaires innés central et périphérique s’avèrent essentielles au maintien de l’homéostasie du CNS en conditions basales. En contexte neuropathologique, les actions concertées de ces deux systèmes connexes sont déterminantes pour instaurer les changements adaptatifs nécessaires au maintien de l’activité neuronale et un retour éventuel à l’équilibre homéostatique. Au cours de la dernière décennie, il fut établi que des anomalies dans les fonctions des cellules myéloïdes sont inhérentes à l’apparition et à la progression de pathologies neurodégénératives et psychiatriques. Plusieurs allèles de susceptibilité associées aux monocytes furent identifiées comme importants facteurs de risques, mais les fonctions exactes exercées par ces cellules en contextes neuropathologiques demeurent relativement obscures. Les deux études présentées dans cette thèse leur attribuent un rôle crucial dans la neuroprotection en contexte d’excitotoxicité ainsi que dans l’élimination de l’Ab cérébrovasculaire et parenchymale chez un modèle murin transgénique de la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, nous rapportons chez la souris C57BL/6J que des macrophages dérivés des monocytes circulants envahissent transitoirement le parenchyme cérébral à la suite d’une insulte excitotoxique locale induite par le kaïnate. L’administration de cette excitotoxine réduit considérablement les niveaux des monocytes patrouilleurs dans le sang, et la délétion sélective de ces cellules amenuise significativement la survie neuronale. En fait, l’ampleur des lésions neuronales corrèle inversement avec l’abondance des monocytes patrouilleurs en circulation. Dans la seconde étude, nous avons observé que les monocytes patrouilleurs sont sélectivement mobilisés dans la cavité luminale des veines corticales truffées d’Ab, chez la souris APP/PS1. Ces monocytes ingèrent les dépôts vasculaires d’Ab depuis le côté luminal et rampent momentanément sur les parois avant de rejoindre la circulation sanguine avec leur cargo amyloïde. L’abrogation de ce phénomène, via la délétion spécifique des monocytes patrouilleurs, provoque une augmentation significative de la densité cérébrale des plaques amyloïdes. Par conséquent, ces études positionnent les monocytes patrouilleurs comme régulateurs clés de la survie neuronale et des niveaux d’Ab dans l’encéphale. L’élucidation de ces fonctions inédites introduit de nouvelles pistes de recherche et de thérapie pour la maladie d’Alzheimer et autres pathologies du CNS comportant des processus excitotoxiques. / The functional interplay between the central and peripheral immune systems is instrumental for preserving the CNS homeostasis. In neuropathological contexts, the reciprocal actions of peripheral and central immune cells orchestrate adaptive changes allowing the CNS to cope with the encountered stress, and eventually restore the homeostatic state. During the last decade, myeloid cells have emerged as key therapeutic targets for many autoimmune, neurodegenerative and even psychiatric diseases. Many disease susceptibility variants associated to myeloid cells were identified, but the precise functions assumed by monocytes have remained mostly elusive. The two studies described herein report on the pivotal role of patrolling monocytes in supporting neuronal surival during excitotoxicity, as well as eliminating Ab peptides from the CNS in a transgenic murine model of Alzheimer’s disease. In the first study, we show in mice that monocytes temporarily engraft the brain following a local excitotoxic insult induced by the glutamate analog kainate. Circulating levels of patrolling monocytes are also profoundly altered following the administration of the excitotoxin, and the targeted deletion of patrolling monocytes significantly compromised neuronal survival. Moreover, the extent of neuronal death negatively correlated with levels of patrolling monocytes in the blood. In the second study, we demonstrate that patrolling monocytes are selectively attracted to Ab-laden veins in the cerebral cortex of adult APP/PS1 mice. These monocytes do not crawl on the luminal side of Ab-positive arteries or Ab-free blood vessels. Interestingly, patrolling monocytes carry intracellular loads of Ab in veins, and eventually circulate back to the bloodstream. The selective removal of patrolling monocytes significantly increased Ab load in the brain. Therefore, our results indicate that patrolling monocytes are strategically positionned to promote neuronal survival following kainate administration and abate cerebral levels of Ab in APP/PS1 mice. These findings open new research and therapeutic avenues for Alzheimer’s disease as well as neuropathological disorders implicating excitotoxicity.

La présente thèse vise la caractérisation de la détresse émotionnelle et du fardeau des aidants de personnes se trouvant possiblement dans la phase prodromique de la maladie d’Alzheimer (MA), à savoir le trouble cognitif léger amnésique (TCLa). Dans la première étude (Chapitre 2), l’impact émotionnel perçu de plusieurs symptômes neuropsychiatriques (SNP) sur la détresse émotionnelle des conjoints et des enfants de personnes avec un TCLa est comparé à celui des enfants et conjoints de ceux qui ont la MA. La relation entre les SNP et la détresse émotionnelle est aussi examinée, de même que l’effet modérateur du sexe et de l’âge des aidants sur la détresse émotionnelle. Les analyses mettent en évidence l’absence de différence significative de détresse émotionnelle entre les aidants de personnes ayant un TCLa et ceux ayant la MA pour l’ensemble des SNP considérés. Les résultats rapportent un profil de détresse émotionnelle similaire entre les deux groupes de conjoints, de la MA et du TCLa, avec en tête de file la dépression, l’anxiété, l’apathie et l’irritabilité. Par contre, pour les aidants enfants, la détresse émotionnelle est significativement plus élevée pour ceux ayant un proche atteint de la MA. Par ailleurs, indépendamment de la relation de l’aidant avec le patient ou du diagnostic (TCLa vs MA) de ce dernier, il y a une relation positive entre la fréquence / gravité des SNP et la détresse émotionnelle des aidants de l’échantillon. L’effet du sexe et de l’âge des aidants sur la détresse émotionnelle due aux SNP n’a pas été démontré. Dans la seconde étude (Chapitre 3), la nature du fardeau (objectif et subjectif) et les symptômes anxieux et dépressifs sont caractérisés chez les époux aidants. Sont aussi explorées la morbidité psychologique et ses relations avec le fardeau, les caractéristiques sociodémographiques (c’est-à-dire le sexe et le niveau de scolarité) et la santé de physique de l’aidant. Les résultats suggèrent que les aidants présentent à la fois des niveaux élevés de fardeau subjectif et objectif et de morbidité psychologique (anxiété et dépression). Ils fournissent de nouveaux soins de santé, du soutien affectif et du transport à leur proche qui a un TCLa et près de la moitié d’entre eux vit un fardeau subjectif lié au stress. Dans l’échantillon, le fardeau subjectif des aidants prédit la sévérité de la dépression et de l’anxiété des aidants. De plus, lorsque l’on prend en considération les variables sociodémographiques et la santé physique de l’aidant, le niveau de scolarité est négativement associé à la dépression. Dans l’ensemble, cette thèse suggère que les aidants des personnes avec un TCLa pourraient avoir besoin d’interventions visant à réduire leur fardeau émotionnel. / The present thesis aims to characterize emotional distress and burden among caregivers of persons in amnestic mild cognitive impairment (aMCI), which is a probable prodromal stage of Alzheimer’s disease (AD). In the first study (Chapter II), the perceived emotional impact of a wide range of neuropsychiatric symptoms (NPS) was compared between children and spousal caregivers of patients with aMCI or AD. The association between the frequency and severity of NPS and caregivers’ emotional distress was also explored, as well as the relationship between age, sex, and caregivers’ emotional distress. The analyses revealed no significant difference in emotional distress between caregivers of persons with aMCI and with AD for all symptoms. The results indicate a similar emotional distress profile in both aMCI and AD spousal caregivers, with depression, anxiety, apathy, and irritability as the prominent symptoms. However, for children caregivers, emotional distress was significantly higher in caregivers of the AD group than those of the aMCI group. Furthermore, regardless of caregivers’ relationship to the patient or the latter’s condition (aMCI vs AD), there was a positive relationship between the frequency/severity of NPS and caregivers’ emotional distress. There was no effect of sex nor age of caregivers on the emotional distress due to NPS. In the second study (Chapter III), objective and subjective burden along with depressive and anxiety symptoms were investigated in spouses of persons with aMCI. The relationships between psychological morbidity, burden, background and context variables (e.g., sex, education, and health problems of caregivers) were also explored. Results suggested that caregivers have both high levels of subjective and objective burden as well as psychological morbidity (anxiety and depression). They provide new health-related care, emotional support and transportation to the care-recipient. Almost half of them experienced subjective burden associated to stress. In the sample, subjective burden of the caregivers predicted the severity of their depressive and anxious symptoms. Furthermore, when considering the background and context variables, the level of education was negatively associated with depression. As a whole, the results of this thesis indicate that children and spousal caregivers of person with aMCI may need or benefit from targeted interventions in order to reduce the emotional burden related to their role.

Le vieillissement et la maladie d’Alzheimer sont caractérisés par des difficultés mnésiques essentiellement épisodiques. Ces difficultés sont associées à leurs altérations sensorielles et perceptives. Ces liens s’expliqueraient naturellement par les approches incarnées de la cognition qui définissent des propriétés et processus communs entre mémoire et perception. Ces approches supposent une émergence dynamique des connaissances à partir d’un système de mémoire unique dans lequel les connaissances sont définies comme ancrées dans leurs propriétés modales, essentiellement celles sensorimotrices. À travers la nature des interactions multisensorielles pour des connaissances familières, ce travail de thèse propose de tester les approches incarnées de la cognition auprès de jeunes adultes, personnes âgées saines et patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Ces interactions sont supposées être indirectes et sémantiques dans les approches multisystémiques, alors qu’elles seraient directes et perceptives pour les approches incarnées. Deux séries d’expériences ont été conduites. Pour chacune d’elle, une batterie complète de tests neuropsychologiques ainsi qu’un paradigme d’amorçage inter-sensoriel (audition vers vision) ont été complétés. L’originalité du paradigme fut l’ajout, pour la moitié des amorces auditives, d’un masque visuel sans signification. L’Expérience 1 reposait sur un format à long terme – deux phases distinctes – alors que l’Expérience 2 sur un format à court terme – amorce et cible présentées dans un même essai. Cette adaptation permet la manipulation de la congruence sémantique afin de tester plus précisément le rôle de l’attention dans ces interactions multisensorielles. Les résultats démontrent un effet d’amorçage inter-sensoriel pour les jeunes adultes et les personnes âgées. Le masque a interféré avec cet effet d’amorçage, mais uniquement lorsque l’amorce et la cible correspondent à une même connaissance. Cette interférence et sa spécificité supportent l’hypothèse d’interactions multisensorielles directes et perceptives ce qui suggèrent que les jeunes adultes comme les personnes âgées auraient des connaissances modales. En revanche, les patients Alzheimer ne présentent pas d’effet d’amorçage alors que celui-ci est de nature perceptive (effet du masque). Ces résultats supportent l’idée d’une déconnexion cérébrale dans la maladie d’Alzheimer. L’ensemble des données permet de supposer que les difficultés mnésiques dans le vieillissement s’expliqueraient essentiellement par une dégradation de la qualité de leurs connaissances, et donc de leur perception. Les troubles mnésiques dans la maladie d’Alzheimer proviendraient quant à eux d’un déficit d’(ré)-intégration dynamique des différentes composantes des connaissances. Cette recherche supporte les approches incarnées de la cognition et démontre la pertinence de ces approches pour des problématiques neuropsychologiques comme celle du vieillissement. Ces approches ouvrent la voie à de nouvelles recherches plaçant les interactions entre mémoire et perception au coeur du fonctionnement mnésique. / Normal aging as Alzheimer’s disease are characterized by memory disorders, primarily for episodic memory. These two populations also present a sensory and perceptive decline, which are strongly correlated with their cognitive impairment. The links between memory and perception may be easily explained in the embodied cognition theory. Indeed, embodiment states that knowledge dynamically emerges from a single memory system in which knowledge remains grounded in its properties, essentially sensory-motor properties. Consequently, perception and memory are closer than previously thought and the links between perception and memory moving to the foreground. The objective of the present research is to assess the embodied cognition theory applied to normal aging and Alzheimer’s disease. To this aim, the nature of the semantic multisensory interactions was tested. According to the multiple memory systems framework, these interactions are indirect and semantic, whereas the embodied cognition theory states that these interactions are direct and perceptual. Young adults, healthy elderly and patients with Alzheimer’s disease completed two experiments. Each experiment was composed of a complete neuropsychological battery and one cross-modal priming paradigm (audition to vision). The novelty of the paradigm was to present a visual meaningless mask for half of the sound primes. Experiment 1 was composed of two distinct phases, whereas the prime and the target were presented in the same trial in Experiment 2. The adaptation of the paradigm in Experiment 2 allowed manipulating the semantic congruency in order to test the attention hypothesis that might underlie the cross-modal interactions. The results demonstrated a significant cross-modal priming effect in young and healthy elderly adults. The mask has interfered with the priming effect only in the semantic congruent situations. The mask interference and its specificity support the direct and perceptual nature hypothesis of the semantic multisensory interactions. This is suggesting that young and elderly adults have modal knowledge. Reversely, the patients with Alzheimer’s disease did not show any priming effect while the effect is perceptual. This result supports the cerebral disconnection hypothesis in Alzheimer’s disease. The data taken together suggest that memory disorders in normal aging could be related to a degradation of the quality of their perception and thus of knowledge. Memory impairments in Alzheimer’s disease might come from an integration disorder to bind dynamically the different components of a memory. The present research support the embodied cognition theory and demonstrates the interest of this kind of approach to explore memory functioning in neuropsychology, such as in aging. These approaches open new avenues of research by focusing on processes rather than systems and by putting on the foreground the interactions between memory and perception.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau. / Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

Dans la littérature, plusieurs hypothèses étiologiques de démence ont été émises, notamment l'apport alimentaire en acides gras trans, une exposition modifiable. Le présent projet de recherche visait à évaluer l'association entre les pourcentages d'acides gras trans des membranes érythrocytaires et le risque de déclin cognitif et de démence à partir des données biologiques des sujets qui ont participé à l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ESVC). L’ESVC est une étude de cohorte longitudinale de trois phases sur 10 ans (1991/92 – 2001/02) incluant au départ 10 263 sujets, un échantillon représentatif de la population âgée canadienne de 65 ans et plus. Les échantillons sanguins d’un souséchantillon de 664 sujets, initialement cognitivement normaux, ont été mesurés pour leur composition en acides gras trans. De ces sujets, 151 ont développé une démence en cours de suivi dont 107 cas de maladie d’Alzheimer et 30 cas de démence vasculaire. Une imputation multiple a permis de traiter les données manquantes pour un échantillon final de 670 sujets. Des modèles de régression de Cox et de régression à mesures répétées, ajustés pour plusieurs facteurs de confusion potentiels ont été créés pour évaluer les associations entre les acides gras trans (naturels et totaux) et les issues cognitives (démence tous types, maladie d’Alzheimer, démence vasculaire et déclin cognitif basé sur les scores du Modified Mini-Mental State Examination). Tous les résultats étaient négatifs. Toutefois, les données de l’ESVC ne permettaient pas de trancher sur le caractère nocif des acides gras trans de type industriel étant la quasi absence d’acides gras trans industriels spécifiques dans le jeu de données de cet échantillon. En conclusion, les résultats de ce projet de recherche ne montrent pas de lien entre les acides gras trans et le déclin cognitif chez les personnes âgées.

L’objectif du présent mémoire doctoral était de préciser l’origine fonctionnelle de l’anomie observée dans le trouble cognitif léger (TCL) comparativement aux individus souffrant de la maladie d’Alzheimer (MA) et présentant un vieillissement cognitif normal (CTRL) par le biais de l’analyse quantitative et qualitative d’une tâche de dénomination orale de 260 mots communs. Cette étude inclut 20 individus présentant un TCL, 15 participants du groupe CTRL et 5 individus souffrant de la MA, lesquels ont été comparés quant aux pourcentages totaux et les types d’erreurs de dénomination commises. L’influence des paramètres psycholinguistiques des mots communs dénommés sur la probabilité de commettre une erreur a été calculée au même titre que le pourcentage de bonnes réponses lors de la dénomination après les indices sémantiques et phonologiques. Si l’anomie découle d’un profil de difficultés lexicales, elle sera associée à la prédominance de paraphasies sémantiques coordonnées et de circonlocutions précises, avec un effet significatif (> 50%) de l’indiçage phonologique sur la dénomination. Par ailleurs, si l’anomie découle de difficultés sémantiques, il y aura alors une prédominance de non-réponses, de paraphasies sémantiques coordonnées et superordonnées ainsi que des circonlocutions vagues, sans effet significatif de l’indiçage phonologique. Quantitativement, une différence significative est présente entre les trois groupes : les individus souffrant de la MA ayant commis un plus grand nombre d’erreurs de dénomination que les individus présentant un TCL et les participants du groupe CTRL. Qualitativement, l’absence de différence significative entre les groupes pointe vers un patron similaire d’erreurs de dénomination composé principalement de paraphasies sémantiques coordonnées. La probabilité de commettre une erreur de dénomination était plus grande pour les mots peu familiers. Dans l’ensemble, les individus présentant un TCL commettent peu d’erreurs de dénomination malgré que l’anomie fasse partie intégrante de leur plainte cognitive. De plus, deux profils de difficultés expliquent l’anomie dans le TCL, soit un profil dominé par des difficultés d’origine sémantique et l’autre dominé par des difficultés d’origine lexicale. Dans la MA, par contre, l’anomie semble d’origine principalement sémantique, soit une dégradation des traits sémantiques fins et distinctifs. / The objective of this doctoral dissertation was to clarify the functional origin of anomia observed in mild cognitive impairment (MCI) compared to individuals with Alzheimer's disease (AD) and individuals with healthy cognitive aging (HC) through the quantitative and qualitative analysis of an oral naming task of 260 common words’ images. This study included 20 individuals with MCI, 15 HC and 5 individuals with AD, which were compared on the total percentages of denomination errors committed and the types of denomination errors produced. The psycholinguistic parameters’ impact on error probability and the efficacy of semantic and phonological cueing were also calculated. In the case of a lexical origin of anomia, a predominance of coordinate semantic paraphasias and precise circumlocutions, as well as good efficacy of phonological cueing (> 50%), will be observed. If anomia is explained by semantic difficulties, a predominance of nonresponses, coordinate and superordinate semantic paraphasias, and vague circumlocutions, along with a poor efficacy of phonological cueing, should be observed. Quantitatively, there was a significant difference between the three groups regarding the mean of naming errors: individuals with AD committed more errors than individuals with MCI and HC. Qualitatively, the lack of significant difference between groups points to a similar pattern of naming errors, which was composed mainly of coordinated semantic paraphasia. Less familiar words were associated with greater error probability in all groups. Overall, individuals with MCI made few naming errors despite the fact that anomia is an important part of their cognitive complaint. In addition, two distinct profiles of difficulties were found to explain the anomia in MCI, a profile dominated by semantic difficulties and the other dominated by lexical difficulties. In AD, the origin of anomia seemed mainly semantic, more specifically a degradation of the fine and distinctive semantic traits.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.