Les foies dits "marginaux" sont utilisés pour répondre à la pénurie d’organes et à l’augmentation du nombre de patients sur liste d’attente. Tout l’enjeu aujourd’hui est de réussir à diminuer les complications post-opératoires souvent associées à ces greffons en améliorant la qualité de leur préservation. L’estimation de la qualité d’un foie, afin de prédire sa reprise de fonction, est souvent réalisée chez le donneur. Cependant, bien qu’elle influe directement sur la qualité du foie, les conséquences liées à la période d’ischémie ne sont que très rarement considérées car il n’existe pas de marqueurs spécifiques pour les évaluer en dehors d’un système de perfusion normothermique.Le glycocalyx, une couche polysaccharidique présente à la surface des cellules endothéliales, a déjà démontré son potentiel comme biomarqueur pour évaluer la qualité des foies. Chez des foies stéatosiques de rats, une diminution des lésions d'ischémie-reperfusion a été observée lorsque les composants du glycocalyx étaient mieux préservés avec la solution IGL-1, potentiellement due à la présence de l'agent oncotique PEG35. Ces résultats ont été confirmés en préservation dynamique, chez des foies non-steatosiques de rats, avec une protection améliorée des foies soumis à une perfusion hypothermique oxygénée (HOPE) avant la phase d'ischémie froide. Dans un contexte pré-clinique, nous avons pu démontrer qu’après 6h de perfusion normothermique, 3 foies humains sur 11, initialement refusés pour la transplantation, auraient potentiellement pu être transplantés en se basant sur des critères de viabilité évalués au cours de la perfusion.Une meilleure évaluation de la préservation des greffons hépatiques grâce au glycocalyx, tout en diminuant les risques associés aux foies marginaux grâce aux machines de perfusion normothermiques, pourrait permettre de faire face aux besoins croissant d’organes. / "Marginal" livers are used to respond to the shortage of organs and the increase in the number of patients on the waiting list. The challenge is to successfully reduce the post-operative complications associated with these grafts by improving the quality of organ preservation. Assessing the quality of a liver to predict its function recovery is often performed while the organ is still in the donor. However, although the ischemia period directly affects the quality of the liver, the consequences of that period for the liver are rarely considered. No markers exist to evaluate those consequences, beyond a system of perfusion.Glycocalyx, a polysaccharidic layer at the surface of endothelial cells, has already proven its potential as a biomarker to evaliate the quality of livers. In steatotic rat livers, ischemia-repefusion injury decreased when glycocalyx components were better preserved in static conditions with preservation solution IGL-1, potentially due to the oncotic agent PEG35. These results were confirmed in dynamic preservation, with an improved liver protection when livers were subjected to hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) before static cold storage. In pre-clinical settings, we also demonstrated that after 6h of normothermic perfusion, 3 out of 11 human livers, originally discarded for the transplantation, could have been potentially transplanted based on their viability criteria during perfusion.Better evaluation of hepatic graft preservation using glycocalyx, together with reducing the risks associated with marginal livers using normothermic perfusion machines, could help to meet the growing need for organs.

Contexte : La proportion de personnes âgées de 65 ans et plus est en constante augmentation, entrainant un accroissement des problèmes de santé fréquents dans cette tranche d'âge tels que les troubles neurocognitifs (TNC) mineurs et majeurs (démence). Face à cette problématique, l'identification de facteurs modifiables, permettant d'accroitre la réserve cognitive et ainsi, de retarder l'apparition des TNC, est une priorité pour la santé publique. Certains facteurs psychosociaux au travail, tels que la complexité intellectuelle, ont été suggérés comme facteurs ayant le potentiel de maintenir une bonne réserve cognitive à long terme. Ces facteurs, aussi appelés contraintes psychosociales au travail, sont reconnus pour leurs effets néfastes sur la santé, ayant été associés avec l'augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de problèmes de santé mentale. L'exposition chronique à des contraintes psychosociales peut entrainer une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, deux mécanismes biologiques associés avec le risque de TNC. Objectif : L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet de l'exposition à des contraintes psychosociales au travail sur 1) la fonction cognitive globale, 2) des biomarqueurs d'inflammation, soit la protéine-C réactive et l'interleukine-6, et un biomarqueur d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire, soit la longueur des télomères, ainsi que 3) l'effet intermédiaire potentiel de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale. Méthode : Cette thèse a été réalisée à partir des données de l'Étude prospective québécoise sur le travail et la santé (PROQ), une étude de cohorte occupationnelle prospective comprenant 9188 travailleurs cols-blancs de la région de Québec suivis depuis 24 ans. Un échantillon aléatoire de 3411 participants de l'Étude PROQ a été sélectionné pour faire partie de l'Étude sur les biomarqueurs comprenant un échantillon sanguin pour la mesure des biomarqueurs. Les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées par questionnaire auto-rapporté validé. La fonction cognitive a été évaluée à l'aide du « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA), un test de fonction cognitive globale validé. La protéine C-réactive, l'interleukine-6 et la longueur des télomères ont été mesurées selon des protocoles standardisés. Des mesures d'association ont été calculées à l'aide d'équations d'estimation généralisées ajustées pour plusieurs facteurs potentiellement confondants, dont des facteurs socio-démographiques, des habitudes de vie et des comorbidités. Une imputation multiple a été réalisée pour les données manquantes et une pondération par probabilité inverse de censure a été réalisée pour corriger pour le potentiel biais de sélection lié aux pertes au suivi. Résultats : Les résultats suggèrent que l'exposition répétée à un travail passif comportant une faible latitude décisionnelle et une faible demande psychologique, pourrait être associée à une moins bonne performance cognitive à long terme; que l'exposition à une combinaison de plusieurs contraintes psychosociales au travail, telles qu'une demande psychologique élevée, une latitude décisionnelle faible et un soutien social au travail faible, pourrait être associée avec des concentrations élevées de biomarqueurs d'inflammation; et que l'exposition à certaines contraintes psychosociales au travail, telles qu'un travail passif ou une faible latitude décisionnelle, pourrait être associée à des télomères plus courts. Par contre, l'effet intermédiaire de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale n'a pas été observé. Finalement, plusieurs différences ont été observées dans ces associations selon le sexe. Conclusion : Ces résultats apportent un appui supplémentaire à l'importance de considérer les expositions psychosociales au travail lors de l'introduction d'interventions permettant d'accroitre la santé cognitive et de maintenir la réserve cognitive. Ces résultats apportent également un appui à l'importance de ces expositions délétères en montrant l'impact qu'elles peuvent avoir sur des mécanismes biologiques d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire prématuré, associés au risque de plusieurs maladies chroniques. Les contraintes psychosociales au travail sont à considérer afin d'avoir une vision globale de l'ensemble des facteurs modifiables permettant de prévenir ces maladies et de contribuer au vieillissement en santé. / Background: Due to the aging of the population, the burden of mild and major (dementia) neurocognitive disorders (NCD) has considerably increased in the past decades. The identification of modifiable factors that could maintain cognitive function is thus emerging as a public health priority. Some work-related psychosocial factors such as intellectual complexity, have been suggested to have the potential to support a good cognitive reserve in the long run. However, work-related psychosocial stressors are also recognized for their harmful effects on health, having been associated with an increased risk of cardiovascular disease and mental health problems. Chronic exposure to psychosocial stressors can lead to increased inflammation and oxidative stress, two biological mechanisms associated with the risk of NCD. Objective: The objective of this thesis was to evaluate the effect of work-related psychosocial factors exposure on 1) global cognitive function, 2) inflammatory biomarkers, namely C-reactive protein and interleukin 6, and telomere length, as well as 3) the potential mediating effect of these three biomarkers in the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Method: This thesis was carried out using data from the Prospective Quebec (PROQ) study on work and health, an occupational cohort study including 9188 white-collar workers from Quebec City followed over 24 years. A random sample of 3411 participants from the PROQ Study was selected to be part of the Biomarker study, which included a blood sample for the measurement of biomarkers. Work-related psychosocial factors were evaluated using validated questionnaires. Global cognitive function was evaluated with the Montreal Cognitive Assessment, a validated test. C-reactive protein, interleukin-6 and telomere length were measured according to standardized protocols Associations were measured using generalized estimating equation adjusted for several potential confounders, including socio-demographic factors, lifestyle habits and comorbidities. Multiple imputation was performed for missing data and inverse probability of censoring weighting was performed to correct for potential selection bias related to losses to follow-up. Results: Analyses suggest that repeated exposure to passive work characterized by low decision latitude and low psychological demand may be associated with poorer long-term cognitive performance; that exposure to a combination of several psychosocial constraints at work, such as high psychological demand, low decision latitude and low social support at work, are associated with high concentrations of inflammatory biomarkers; and that exposure to certain psychosocial constraints at work, such as passive work or low decision latitude, are associated with shorter telomeres. However, biomarkers were not found to mediate the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Finally, several differences were observed according to sex. Conclusion: The results of this thesis provide additional support for the importance of considering psychosocial exposures at work when introducing interventions to promote cognitive health. These results also support the importance of the deleterious effect of these exposures by showing the impact they can have on the biological mechanisms of inflammation, oxidative stress, and premature cellular aging, that are all associated with the risk of chronic disease. Work-related psychosocial factors must be considered to have a global vision of all the modifiable factors that make it possible to prevent disease development and contribute to healthy aging.

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d'immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe. / Hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) is a potentially curative therapy for several hematological cancers such as leukemia. Following transplantation, effective immunosuppression prophylaxis is mandatory to prevent the graft-versus-host disease (GvHD) and improved the clinical outcome. However, GvHD still occurs in 25-50% of transplanted patient and is associated with high mortality rate. Optimization of immunosuppressive therapy is an easily modifiable factor that can improve the prognosis of patient after HSCT. In particular, polymorphisms of recipient and donor in genes with functions related to drugs transport, metabolism and action might influence the exposure and the efficacy of immunosuppressive therapy, and thus the clinical outcome. The evaluation of 20 candidate pharmacogenes in donor-recipient pairs of HSCT identified genetic polymorphisms associated with the risk of GvHD. Recipient genetic status for ABCC1 and ABCC2, related to methotrexate (MTX) transport, as well as polymorphisms in genes encoding molecular targets (ATIC and MTHFR) of this drug, exhibit a remarkable influence on acute GvHD prevalence. Similarly, the cyclosporin molecular target NFATc1 also increases the risk of GvHD. Importantly, the presence of ≥2 of these SNPs was found to be associated with high risk of developing severe grade of acute GvHD. In donor, we identified protective alleles in pathways related to transport (SLC19A1) and action (DHFR) of MTX. Conversely, NFATc2 enhances the risk of acute GvHD. To improve our understanding of the process behind these associations, we have an ongoing prospective study in HSCT. This innovative study will provide the opportunity to evaluate the influence of such genetic markers on the pharmacokinetic and pharmacodynamic of immunosuppressive drugs, as well as their relation with the risk of GvHD. For the specific needs of our study, we have developed two analytical methods based on mass spectrometry. The approaches we proposed in this thesis are complementary to conventional monitoring method and are promising tools to optimize drug therapy in HSCT. Identification of such biomarkers assessed before transplantation can help personalized patient care in order to prevent GvHD and improve survival.

Background: Chronic Kidney Disease (CKD) is public health problem. Meta-analyses and systematic reviews show that exposure to psychosocial stressors at work is associated with cardiometabolic impairment. However, little is known about the effect of these stressors on kidney health. Aims: The aim of this study was to determine the association between psychosocial stressors at work, defined according to the effort-reward imbalance model, and renal biomarkers (glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria-creatininuria ratio (ACR)).Methods: This is a prospective cohort study, initially conducted among 9188 white-collarworkers in Quebec City, Canada with two follow-ups, one after 8 years (T2: 1999-2000) and one after 24 years (T3: 2015-2018). A subsample of 1383 participants (workers and retirees) was selected for renal biomarkers assessment at the last follow-up. Effort-reward imbalance and over commitment at work were assessed at T2 using validated scales. Glomerular filtration rate and albuminuria-creatininuria ratio were measured during last follow-up (T3).Multiple linear regression was used. Models were sequentially adjusted for socioeconomic,cardiovascular and lifestyle factors, as well as other psychosocial stressors. Results: In the fully adjusted model, workers in the highest level (upper than median) of overcommitment had a lower eGFR [mean difference=-1.9 ml/min; IC95%: -3.2; -0.6];p=0,001 when compared to those in the lowest level. No association was observed between albuminuria-creatininuria ratio and effort-reward imbalance exposure.Conclusion: In the present study, past exposure to overcommitment at work was associated with lower glomerular filtration rate. To our knowledge, this is the first study to examine this association. Future research is needed to clarify to role of psychosocial stressors at work on renal markers.

L'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein par un effet anti-inflammatoire. Nous avons examiné: 1. L'association de l'activité physique avec l'expression protéinique des marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1, IL-8 et STAT3) et anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10 et lactoferrine) dans le tissu mammaire normal; 2. L'association de différents niveaux d'expression protéinique des marqueurs inflammatoires avec deux facteurs de risque de cancer du sein: la densité mammaire et l’involution lobulaire liée à l'âge; 3. L'association de l'activité physique avec les deux facteurs de risque de cancer du sein. L'activité physique totale (de domicile, travail et loisir) a été évaluée par un questionnaire validé chez 164 femmes ayant un cancer du sein. L'expression protéinique des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie dans du tissu mammaire normal situé à distance de la tumeur. La densité mammaire a été évaluée par une méthode assistée par ordinateur sur le sein non-affecté. L’involution lobulaire liée à l’âge a été évaluée visuellement sur le tissu mammaire normal éloigné de la tumeur. Les associations ont été évaluées par des modèles de régression linéaires multivariés. Nous avons observé une association entre des niveaux élevés de l'activité physique totale et des niveaux d'expression faibles du marqueur pro-inflammatoire TNF-α et des niveaux d'expression élevés du marqueur anti-inflammatoire IL-10 dans le tissu mammaire normal. En outre, les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, et SAA1) ont été associés à une densité mammaire plus élevée alors que, les niveaux d'expression plus élevés du marqueur anti-inflammatoire TGF-β ont été associés à une densité mammaire reduite. Les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1 et IL-8) et le marqueur anti-inflammatoire IL-10 ont été associés avec des seins moins involués. Nous n’avons observé aucune association significative entre l'activité physique totale et la densité mammaire ou le degré d'involution lobulaire. Bien que l'expression des marqueurs inflammatoires semble être associée à des facteurs de risque de cancer du sein, l'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein pas uniquement par un effet anti-inflammatoire. / Physical activity may decrease breast cancer risk through an anti-inflammatory effect. We aimed to examine: 1. The association of physical activity with the protein expression levels of pro-inflammatory (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA-1, IL-8 and STAT3) and anti-inflammatory markers (TGF-β, IL-10 and lactoferrin) within normal breast tissue; 2. The association of the protein expression levels of these inflammatory markers with two breast cancer risk factors: mammographic density and age-related lobular involution; 3. The association of physical activity with the two breast cancer risk factors. Total physical activity (household, occupational and recreational) performed during a one-year period was evaluated by a validated questionnaire among 164 women having breast cancer. The protein expression of inflammatory markers was evaluated by immunohistochemistry in normal breast distant from the tumor. Mammographic density was evaluated by a computer-assisted method on the non-affected breast. Age-related lobular involution was visually evaluated on normal breast tissue distant from the tumor. Associations were evaluated by multivariate linear regression models. We observed association between increasing levels of total physical activity and lower expression levels of the pro-inflammatory marker TNF-α and higher expression levels of the anti-inflammatory marker IL-10 in normal breast tissue. Moreover, higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α and SAA1) were associated with higher mammographic density whereas, higher expression levels of the anti-inflammatory marker TGF-β were associated with lower percent mammographic density. Higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA1 and IL-8) and the anti-inflammatory marker IL-10 were associated with less involuted breasts. We observed no significant association between total physical activity and mammographic density or the degree of lobular involution. Although the expression of inflammatory markers seems to be associated with breast risk factors, physical activity may not decrease breast cancer risk solely through an anti-inflammatory effect.

Problématique : La maladie rénale chronique est un problème majeur de santé publique. Des méta-analyses et revues systématiques montrent que l'exposition à des contraintes psychosociales au travail est associée aux atteintes cardiométaboliques. Toutefois, l'effet de ces contraintes sur la santé rénale est peu documenté. Objectifs : L'objectif de cette étude était de déterminer l'association entre les contraintes psychosociales au travail, définies selon le modèle de déséquilibre effort-reconnaissance, et les biomarqueurs rénaux (débit de filtration glomérulaire (DFGe) et le rapport d'albuminurie-créatininurie (RAC)). Méthodes : Il s'agit d'une étude de cohorte prospective, initialement menée auprès de 9 188 cols blancs du Québec, au Canada, avec deux suivis un après 8 ans (T2 : 1999-2000) et l'autre après 24 ans (T3 : 2015-2018). Un sous-échantillon de 1383 participants (travailleurs et retraités) ont été sélectionnés pour l'évaluation des biomarqueurs rénaux lors du dernier suivi à 24 ans. Le déséquilibre effort-reconnaissance et le surinvestissement au travail ont été évalués à T2 à l'aide d'échelles validées. Le débit de filtration glomérulaire et le rapport d'albuminurie-créatininurie ont été mesurés pendant le dernier suivi (T3). La régression linéaire multiple a été utilisée. Les modèles ont été ajustés séquentiellement pour des facteurs socioéconomiques, des facteurs cardiovasculaires et de mode de vie et d'autres facteurs psychosociaux. Résultats : Dans le modèle entièrement ajusté, le surinvestissement au travail (supérieur à la médiane) est associé au DFGe [β=-1,9 ml/min ; IC95% : -3,2 ; -0,6] ; p=0,001. Aucune association n'a été observée entre le rapport d'albuminurie-créatininurie et l'exposition au déséquilibre effort-reconnaissance. Conclusion : Dans la présente étude, l'exposition passée au surinvestissement au travail est associée à un débit de filtration glomérulaire bas. À notre connaissance, c'est la première étude à examiner cette association. Les recherches futures sont nécessaires pour clarifier la contribution des contraintes psychosociales au travail au développement des atteintes rénales. / Background: Chronic Kidney Disease (CKD) is public health problem. Meta-analyses and systematic reviews show that exposure to psychosocial stressors at work is associated with cardiometabolic impairment. However, little is known about the effect of these stressors on kidney health. Aims: The aim of this study was to determine the association between psychosocial stressors at work, defined according to the effort-reward imbalance model, and renal biomarkers (glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria-creatininuria ratio (ACR)). Methods: This is a prospective cohort study, initially conducted among 9188 white-collar workers in Quebec City, Canada with two follow-ups, one after 8 years (T2: 1999-2000) and one after 24 years (T3: 2015-2018). A subsample of 1383 participants (workers and retirees) was selected for renal biomarkers assessment at the last follow-up. Effort-reward imbalance and over commitment at work were assessed at T2 using validated scales. Glomerular filtration rate and albuminuria-creatininuria ratio were measured during last follow-up (T3). Multiple linear regression was used. Models were sequentially adjusted for socioeconomic, cardiovascular and lifestyle factors, as well as other psychosocial stressors. Results: In the fully adjusted model, workers in the highest level (upper than median) of overcommitment had a lower eGFR [mean difference=-1.9 ml/min; IC95%: -3.2; -0.6]; p=0,001 when compared to those in the lowest level. No association was observed between albuminuria-creatininuria ratio and effort-reward imbalance exposure. Conclusion: In the present study, past exposure to overcommitment at work was associated with lower glomerular filtration rate. To our knowledge, this is the first study to examine this association. Future research is needed to clarify to role of psychosocial stressors at work on renal markers.

Contexte : La proportion de personnes âgées de 65 ans et plus est en constante augmentation, entrainant un accroissement des problèmes de santé fréquents dans cette tranche d'âge tels que les troubles neurocognitifs (TNC) mineurs et majeurs (démence). Face à cette problématique, l'identification de facteurs modifiables, permettant d'accroitre la réserve cognitive et ainsi, de retarder l'apparition des TNC, est une priorité pour la santé publique. Certains facteurs psychosociaux au travail, tels que la complexité intellectuelle, ont été suggérés comme facteurs ayant le potentiel de maintenir une bonne réserve cognitive à long terme. Ces facteurs, aussi appelés contraintes psychosociales au travail, sont reconnus pour leurs effets néfastes sur la santé, ayant été associés avec l'augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de problèmes de santé mentale. L'exposition chronique à des contraintes psychosociales peut entrainer une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, deux mécanismes biologiques associés avec le risque de TNC. Objectif : L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet de l'exposition à des contraintes psychosociales au travail sur 1) la fonction cognitive globale, 2) des biomarqueurs d'inflammation, soit la protéine-C réactive et l'interleukine-6, et un biomarqueur d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire, soit la longueur des télomères, ainsi que 3) l'effet intermédiaire potentiel de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale. Méthode : Cette thèse a été réalisée à partir des données de l'Étude prospective québécoise sur le travail et la santé (PROQ), une étude de cohorte occupationnelle prospective comprenant 9188 travailleurs cols-blancs de la région de Québec suivis depuis 24 ans. Un échantillon aléatoire de 3411 participants de l'Étude PROQ a été sélectionné pour faire partie de l'Étude sur les biomarqueurs comprenant un échantillon sanguin pour la mesure des biomarqueurs. Les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées par questionnaire auto-rapporté validé. La fonction cognitive a été évaluée à l'aide du « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA), un test de fonction cognitive globale validé. La protéine C-réactive, l'interleukine-6 et la longueur des télomères ont été mesurées selon des protocoles standardisés. Des mesures d'association ont été calculées à l'aide d'équations d'estimation généralisées ajustées pour plusieurs facteurs potentiellement confondants, dont des facteurs socio-démographiques, des habitudes de vie et des comorbidités. Une imputation multiple a été réalisée pour les données manquantes et une pondération par probabilité inverse de censure a été réalisée pour corriger pour le potentiel biais de sélection lié aux pertes au suivi. Résultats : Les résultats suggèrent que l'exposition répétée à un travail passif comportant une faible latitude décisionnelle et une faible demande psychologique, pourrait être associée à une moins bonne performance cognitive à long terme; que l'exposition à une combinaison de plusieurs contraintes psychosociales au travail, telles qu'une demande psychologique élevée, une latitude décisionnelle faible et un soutien social au travail faible, pourrait être associée avec des concentrations élevées de biomarqueurs d'inflammation; et que l'exposition à certaines contraintes psychosociales au travail, telles qu'un travail passif ou une faible latitude décisionnelle, pourrait être associée à des télomères plus courts. Par contre, l'effet intermédiaire de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale n'a pas été observé. Finalement, plusieurs différences ont été observées dans ces associations selon le sexe. Conclusion : Ces résultats apportent un appui supplémentaire à l'importance de considérer les expositions psychosociales au travail lors de l'introduction d'interventions permettant d'accroitre la santé cognitive et de maintenir la réserve cognitive. Ces résultats apportent également un appui à l'importance de ces expositions délétères en montrant l'impact qu'elles peuvent avoir sur des mécanismes biologiques d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire prématuré, associés au risque de plusieurs maladies chroniques. Les contraintes psychosociales au travail sont à considérer afin d'avoir une vision globale de l'ensemble des facteurs modifiables permettant de prévenir ces maladies et de contribuer au vieillissement en santé. / Background: Due to the aging of the population, the burden of mild and major (dementia) neurocognitive disorders (NCD) has considerably increased in the past decades. The identification of modifiable factors that could maintain cognitive function is thus emerging as a public health priority. Some work-related psychosocial factors such as intellectual complexity, have been suggested to have the potential to support a good cognitive reserve in the long run. However, work-related psychosocial stressors are also recognized for their harmful effects on health, having been associated with an increased risk of cardiovascular disease and mental health problems. Chronic exposure to psychosocial stressors can lead to increased inflammation and oxidative stress, two biological mechanisms associated with the risk of NCD. Objective: The objective of this thesis was to evaluate the effect of work-related psychosocial factors exposure on 1) global cognitive function, 2) inflammatory biomarkers, namely C-reactive protein and interleukin 6, and telomere length, as well as 3) the potential mediating effect of these three biomarkers in the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Method: This thesis was carried out using data from the Prospective Quebec (PROQ) study on work and health, an occupational cohort study including 9188 white-collar workers from Quebec City followed over 24 years. A random sample of 3411 participants from the PROQ Study was selected to be part of the Biomarker study, which included a blood sample for the measurement of biomarkers. Work-related psychosocial factors were evaluated using validated questionnaires. Global cognitive function was evaluated with the Montreal Cognitive Assessment, a validated test. C-reactive protein, interleukin-6 and telomere length were measured according to standardized protocols Associations were measured using generalized estimating equation adjusted for several potential confounders, including socio-demographic factors, lifestyle habits and comorbidities. Multiple imputation was performed for missing data and inverse probability of censoring weighting was performed to correct for potential selection bias related to losses to follow-up. Results: Analyses suggest that repeated exposure to passive work characterized by low decision latitude and low psychological demand may be associated with poorer long-term cognitive performance; that exposure to a combination of several psychosocial constraints at work, such as high psychological demand, low decision latitude and low social support at work, are associated with high concentrations of inflammatory biomarkers; and that exposure to certain psychosocial constraints at work, such as passive work or low decision latitude, are associated with shorter telomeres. However, biomarkers were not found to mediate the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Finally, several differences were observed according to sex. Conclusion: The results of this thesis provide additional support for the importance of considering psychosocial exposures at work when introducing interventions to promote cognitive health. These results also support the importance of the deleterious effect of these exposures by showing the impact they can have on the biological mechanisms of inflammation, oxidative stress, and premature cellular aging, that are all associated with the risk of chronic disease. Work-related psychosocial factors must be considered to have a global vision of all the modifiable factors that make it possible to prevent disease development and contribute to healthy aging.

Le cancer du poumon ne se limite pas aux fumeurs ou anciens fumeurs, mais touche également les non-fumeurs, représentant 10 à 25 % des cas de cancer du poumon. Une lacune est présente en matière d'outil génétique spécifique au cancer facilitant l'identification des patients à risque de récidive et permettant de prédire leur survie. Pour répondre à ce besoin, la charge mutationnelle tumorale (TMB), un biomarqueur mesurant le nombre de mutations somatiques observées dans l'ADN tumoral, s'est avérée efficace chez les fumeurs atteints du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). En revanche, l'utilisation médicale du TMB demeure rare chez les non-fumeurs atteints du CPNPC. Ce projet de maîtrise vise ainsi à démontrer l'utilité clinique du TMB chez les non-fumeurs atteints du CPNPC. Pour ce faire, le TMB de 92 non-fumeurs atteints du CPNPC a été estimé à partir des données du séquençage de leur génome complet (WGS). Le séquençage de l'exome complet (WES) ainsi que les panels de gènes ciblés (PGC) ont été simulés à partir des données de WGS. Un seuil de 1,70 mutations/Mb propre au WGS a permis d'identifier une survie globale à 5 ans de 58% chez les patients à valeur élevée de TMB et de 86% chez les patients à valeur faible de TMB (Wald *P* = 0,0029). L'estimation du TMB dépendant également de la méthode de séquençage, les TMB estimés par WGS et WES sont fortement corrélés (Spearman ρ = 0,93, *P* < 2,2 e-16) et identifient les patients avec une concordance de 91%. Cependant, les PGC montrent une concordance moyenne de 65% par rapport au WGS. Lorsqu'estimé par WGS ou WES, une valeur élevée de TMB est associée à un pronostique défavorable, ce qui supporte l'utilisation du TMB en tant que biomarqueur pronostique de la survie chez les non-fumeurs atteints du CPNPC. / Lung cancer is not confined to smokers or ex-smokers, but also affects never smokers, accounting for 10 to 25% of lung cancer cases. There is a lack of cancer-specific genetic tools to help identify patients at risk of recurrence and to predict their survival. To address this need, tumor mutational burden (TMB), a biomarker measuring the number of somatic mutations found in tumor DNA, has proved effective in smokers with non-small cell lung cancer (NSCLC). In contrast, the medical use of TMB remains rare in never smokers with NSCLC. This master's project aims to demonstrate the clinical utility of TMB for never smokers with NSCLC. To this end, the TMB of 92 never smokers with NSCLC was estimated from their whole genome sequencing (WGS) data. Whole exome sequencing (WES) and targeted gene panels were simulated based on WGS data. A WGS-specific threshold of 1.70 mutations/Mb identified a 5-year overall survival of 58% in patients with high TMB values and 86% in patients with low TMB values (Wald P = 0.0029). As TMB estimation also depends on the sequencing method, TMB estimated by WGS and WES are highly correlated (Spearman ρ = 0.93, P < 2.2 e-16) and identify patients with 91% agreement. However, targeted gene panels show an average concordance of 65% with WGS. When estimated by WGS or WES, a high TMB value is associated with worse prognosis, supporting the use of TMB as a prognostic biomarker of survival in never smokers with NSCLC.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La manière historique de prouver l'efficacité d'un taureau repose principalement sur ses filles reproductrices, ce qui prend généralement plusieurs années avant de savoir s'il s'agit d'un taureau d'élite ou non. Cette situation bénéficierait de notre capacité à identifier des marqueurs prédictifs dès le plus jeune âge des taureaux. La recherche de biomarqueurs pour l'amélioration/prédiction de la fertilité des vaches laitières est un trait économique important. La méthylation de l'ADN et le petit ARNs non-codant dans le spermatozoïdes ont été signalés comme étant hérités par la progéniture et le phénotype spécifique intermédiaire. Par conséquent, le modèle de méthylation de l'ADN et le petit ARN non codant dans les gamètes mâles sont peut-être corrélés avec le phénotype du taureau et pourraient également être hérités par la progéniture, nous émettons donc l'hypothèse que la méthylation de l'ADN et le petit ARN non codant dans le sperme du taureau sont associés à la fertilité du taureau et pourraient également être transmis à la future fille via la fécondation, influençant ainsi la fertilité de la fille. Pour identifier les épibiomarqueurs associés à la fertilité et valider notre hypothèse, nous avons utilisé la plateforme de séquençage de nouvelle génération (NGS) et nous avons comparé le spermatozoïdes de taureau en fonction de l'indice de fertilité du taureau et de l'indice de fertilité de la fille, qui pourraient être utilisés comme critères de phénotype de fertilité. Nous avons déterminé les taureaux ayant une fertilité élevée par rapport à ceux ayant une fertilité plus faible et les filles ayant une fertilité élevée par rapport à celles ayant une fertilité plus faible. Nous avons ensuite utilisé leur spermatozoïdes pour une analyse NGS et avons identifié la méthylation de l'ADN et les petits ARN non codants qui sont associés à la fertilité des taureaux et des filles. Au total, 450 et 252 sites 5'-Cytosine-phosphate-Guanine-3' (CpG) différentiellement méthylés ont été sélectionnés pour être associés à la fertilité des taureaux et des filles, respectivement. Les 10 DMRs les plus significatifs en corrélation avec la fertilité du taureau et la fertilité de la fille ont également été examinés en fonction du classement de la valeur P et du seuil de différence de méthylation. Plus intéressant encore, 67 gènes présentant au moins une région différentiellement méthylée ont été identifiés comme se chevauchant entre la fertilité du taureau et la fertilité de la fille. Parmi ces gènes, les groupes de gènes les plus enrichis sont les familles de récepteurs gustatifs et olfactifs nés dans le sperme, y compris OR5M9, OR8K64, OR7A126 et TAS2R1, qui ont été signalés comme étant impliqués dans la fécondation ou interaction spermatozoïde-ovocyte. En outre, 12 tsRNA nés dans le sperme (11 régulés à la baisse, 1 régulé à la hausse) étaient liés à la fertilité des taureaux et 19 tsRNA (11 régulés à la baisse, 8 régulés à la hausse) étaient liés à la fertilité des filles (q<0,05, Log2 foldchange >+1.5, moyenne de base>50). En outre, 6 miARN nés dans le sperme (2 régulés à la hausse, 4 régulés à la baisse) et 35 miARN (27 régulés à la hausse, 8 régulés à la baisse) sont corrélés avec la fertilité des taureaux et la fertilité des filles séparément (p<0.05, moyenne de base>50, log2 foldchange >+1. 5), deux miARN (miR-2385-5p (régulé à la baisse) et miR-98 (régulé à la hausse)) sont significativement associés (p<0.05, moyenne de base>50, changement log2fold>+1,5) à la fertilité des taureaux et des filles. En conclusion, la méthylation de l'ADN et les petits ARN non codants associés à la fertilité des bovins dérivés du sperme ont été identifiés et ont un grand potentiel pour être utilisés dans la prédiction de la fertilité des bovins, fournissant un outil d'élevage complémentaire aux réalisations génétiques existantes. Par ailleurs, cette étude apporte également de nouvelles connaissances sur l'héritage épigénétique paternel intergénérationnel chez les animaux domestiques. / The historical way to prove a bull mainly relies on their siring daughters, which usually takes several years to know whether they are an elite bull or not. This situation would benefit from our ability to identify predictive markers in bulls' early age. As an important economic trait, searching biomarkers for dairy cattle fertility improvement/prediction is meaningful. Sperm-born DNA methylation and small non-coding RNA had been both reported to be inherited by the offspring and intermediate specific phenotype. Therefore, the DNA methylation pattern and small non-coding RNA in male gametes are possibly correlated with the bull phenotype and might also be inherited by the offspring, so we hypothesize that the DNA methylation and small non-coding RNA in bull sperm are associated with bull fertility, and also might be able to pass to the future daughter via fertilization, therefore, influence the daughter fertility. To identify fertility-associated epi-biomarkers and validate our hypothesis, we used the Next generation sequencing (NGS) platform, and we contrasted bull semen by the bull fertility index and daughter fertility index, which could be used as the fertility phenotype criteria. We classified the bulls with high vs. low fertility and high daughter vs. low daughter fertility. Then we used their semen for NGS analysis and identified DNA methylation and small non-coding RNA that are associated with bull and daughter fertility. In total, 450 and 252 differentially methylated 5'--Cytosine--phosphate--Guanine--3' (CpG) sites had been screened to be associated with bull and daughter fertility, respectively. The top 10 significant bull fertility and daughter fertility correlated Differentially methylated regions (DMRs) were also screened according to P-value ranking and methylation difference threshold. More interestingly, 67 genes that present at least one differentially methylated region were identified to overlap between bull fertility and daughter fertility. Among these genes, the most enriched gene clusters are the sperm-born taste and olfactory receptors families, including OR5M9, OR8K64, OR7A126, and TAS2R1, which had been reported to be involved in sperm-oocyte interactions. Besides, 12 sperm-born tsRNAs (11 down-, 1 up-regulated) were linked to bull fertility and 19 tsRNAs (11 down-, 8 up-regulated) were linked to daughter fertility (q<0.05, Log2foldchange>+1.5, base mean>50). Furthermore, 6 sperm-born miRNAs (2 up, 4 down-regulated) and 35 miRNAs (27 up, 8 down-regulated) are correlated with bull fertility and daughter fertility separately (p<0.05, base mean>50, log2foldchange>+1.5), two miRNAs (miR-2385-5p (down-regulated) and miR-98 (up-regulated)) are significantly associated (p<0.05, base mean>50, log2foldchange>+1.5) with bull and daughter fertility. In conclusion, sperm-derived bovine fertility-associated DNA methylation and small non-coding RNAs have been identified, which have great potential to be used for cattle fertility prediction, providing a complementary breeding tool to the existing genetic achievements. Meanwhile, this study also contributes new knowledge to the paternal epigenetic intergenerational inheritance in domestic animals.

La prééclampsie, une complication obstétricale fréquente, est la première cause de mortalité maternelle au Canada. La grossesse génère un état hypercoagulable physiologique, état exagéré chez les femmes prééclamptiques, conduisant parfois à des complications thrombotiques. Nous avons tenté de répliquer des associations publiées entre des polymorphismes des gènes des facteurs de coagulation II, V et VII et la prééclampsie dans un important échantillon de femmes nullipares canadiennes-françaises (307 appariées à deux témoins normotensifs pour l’IMC et l’âge maternel). Les génotypes ont été déterminés par PCR-ASO suivie d’une détection fluorimétrique. La puissance était de 80 % (α = 0,05) de détecter ces associations si, contrairement aux résultats, les fréquences alléliques avaient été différentes de plus de 3 % entre les cas et les témoins. L’équilibre de Hardy-Weinberg était respecté pour chacun des polymorphismes. Nos résultats ne supportent donc pas de rôle pour ces polymorphismes dans la physiopathologie de la prééclampsie chez les Canadiennes Françaises. / Preeclampsia, a common pregnancy complication, is the leading cause of maternal death in Canada. Normal pregnancy is associated with a physiologic increase in coagulation activities. In preeclamptic women, this change is further exaggerated and may lead to thrombotic complications. We attempted to validate published associations with SNPs in genes for coagulation factors II, V and VII in a large sample of French-Canadian pregnant nulliparous women (307 cases were matched with two controls for BMI and maternal age). All genotypes were obtained by a PCR-ASO method combined to a fluorimetric detection. Power was 80 % (α = 0,05) to detect association if differences between rare allele frequencies had been superior to 3 % between groups. We observed no such difference. Genotypes distribution followed Hardy-Weinberg equilibrium for all SNPs studied. Thus, our results do not support a role for those SNPs in the pathophysiology of preeclampsia in the French Canadian population.