Trotz der weltweit 14 Millionen Erkrankten ist die Diagnostik der Tuberkulose schwierig und langwierig - eine Therapie beeinträchtigt die Patienten unter Umständen über einen langen Zeitraum. Interferon-γ-Release-Assays (IGRAs) sollten bei ihrer Einführung im Jahr 2005 diagnostische Unsicherheiten ausräumen helfen, jedoch blieb der genaue diagnostische Wert des Tests, vor allem in Kliniken mit einer hohen Prä-Test-Wahrscheinlichkeit, unklar. Die Wertigkeit dieses Testverfahrens in der Lungenfachklinik Immenhausen zu untersuchen war daher Aufgabe der vorliegenden Arbeit. Dazu wurden von 2009 bis 2012 in dieser Klinik 112 Krankheitsfälle mit Tuberkulose retrospektiv untersucht und ausgewertet. Dabei ergab sich für den QuantiFERON®-TB Gold-Test ein positiv prädiktiver Wert von 84,8% und eine Sensitivität von 88,9%, wenn man als Referenz alle zugelassenen Nachweisverfahren heranzog. Die Sensitivität des QuantiFERON®-TB Gold war signifikant höher als die des Tuberkulin-Hauttests (p=0,0008) und der Sputum-Anreicherung (p<0,0001), während sich Kultur und QuantiFERON®-TB Gold -Test nicht signifikant unterschieden (p=0,1435). Das Ergebnis des Tuberkulin-Hauttests (in mm) und die prozentuale Auswertung des QuantiFERON®-TB Gold-Tests ließen sich in eine Korrelation bringen (p=0,0828), allerdings wären für eine Einordnung dieses Zusammenhangs mehr Falldaten vonnöten. Die Analyse der falsch-negativen Quantiferon-Tests lieferte individuelle Erklärungsmöglichkeiten, jedoch keine regelhafte Ursache. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass es sich beim QuantiFERON®-TB Gold-Test um eine gute, der Anreicherung und dem Tuberkulin-Hauttest überlegene, jedoch nicht den Goldstandard „Kultur“ verdrängende Methode zum Nachweis einer Tuberkulose handelt.

Das Tribec-Virus wird zur Gattung der Orbiviren gezählt und wurde erstmals 1963 aus Blutproben aus dem Tribec-Gebirge in der Slowakei isoliert. Mittlerweile ist das Virus auch in vielen anderen Ländern Europas nachgewiesen worden. Wie für die Orbiviren typisch, besteht sein Erbgut aus insgesamt zehn Segmenten Doppelstrang-RNA. 2010 konnte das Genom des Tribec-Virus vollständig sequenziert werden. Das Virus wird meist über Zecken übertragen und steht in Verdacht, bei Säugetieren eine Entzündung des ZNS hervorrufen zu können. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es im Rahmen einer Infektion mit dem Tribec-Virus zu einer verminderten Induktion von Interferon-β in der infizier-ten Wirtszelle kommt. Dies ist auch dann der Fall, wenn gleichzeitig eine Infektion mit einem Interferon-induzierenden Virus vorliegt, was auf eine aktive Hemmung der ange-borenen Immunantwort durch das Tribec-Virus schließen lässt. Neben einer geringeren Aktivierung der Transkription des Interferon-β-Gens konnte in Zellkultur auch gezeigt werden, dass die Menge an freigesetzten Interferon-β nach einer Tribec-Virus-Infektion vergleichsweise gering ist. Als Folge dieser Unterdrückung der angeborenen Immunan-twort trägt es bei Typ-I Interferon-kompetenten Zellpopulationen nach Infektion mit Tribec-Virus zur Induktion eines zytopathischen Effekts bei der besonders stark ausfällt, wenn gleichzeitig mit dem Kontrollvirus RVFV-Clone-13 infiziert wird. RVFV-Clone-13 löst selbst nur einen sehr limitierten zytopathischen Effekt aus. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass bei mit Tribec-Virus infizierten Zellen die Translokation von IRF-3 aus dem Zellzytoplasma in den Zellkern unterbleibt, die einen notwendigen Schritt zur Aktivierung des Interferon-β-Promotors darstellt. Die Hemmung der IRF-3-Transloka-tion konnte auch über die verminderte Induktion von ISG56 nachgewiesen werden. Dies war auch für Zellen möglich, die sowohl mit Tribec-Virus als auch mit RVFV-Clone-13 infiziert worden waren, was den Rückschluss zulässt, dass es auch in diesen Zellen nicht zu einer Translokation von IRF-3 kommt. Von den 10 Segmenten des Erbguts des Tribec-Virus wurden in dieser Arbeit die Segmente 6 und 8 daraufhin untersucht, ob ihre Expression Einfluss auf die Interferoninduktion hat. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass keines der beiden Segmente für ein Protein kodiert, welches die Interferonantwort hemmen würde.

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Darmepithelzellen entwickeln eine spezielle apikale Oberfläche zur Aufnahme von Nährstoffen aus dem Darminhalt. Diese Oberfläche besteht aus F-Aktin Protrusionen und werden als Mikrovilli (MV) bezeichnet. MV regulieren die kommensalen Bakterien und schützen die inneren Gewebe gegen den Angriff pathogener Mikroorganismen. Dennoch kann das Enteropathogen Salmonella enterica (Salmonella) die MV auslöschen und zerstört durch sein Typ-3-Sekretionssystem und dessen sekretierte Virulenzsproteine die Epithelschicht. Diese Virulenzproteine werden in das Zytoplasma der Wirtzellen injiziert und führen während des Eindringens von Salmonella zur F-Aktin Umlagerung. Durch Untersuchungen des Einflusses einiger T3SS-1 Effektorproteine auf die Zerstörung der MV konnte nachgewiesen werden, dass allein die Translokation von SopE die MV-Auslöschung verursachte und ausreichend für die Wiederherstellung der Invasion war. Echtzeitlebend-zellmikroskopie zeigte, dass MV ausgelöscht werden während Membranausstülpungen (Ruffles) gebildet werden. Diese Ruffle-Bildung vereinfachte ein paralleles Eindringen nicht-invadierender Stämme von Salmonella. Es konnte beobachtet werden, dass die Ausschaltung von Villin und Myosin 1a durch shRNA in C2BBe1 Zellen die Invasionsrate von Salmonella ermäßigte. Darüber hinaus wurde Ezrin zu den intrazellulären Bakterien aber nicht zur apikalen Seite rekrutiert. Außerdem verhinderte die durch das SopE verursachte Umlagerung des F-Aktins, welche die MV-Auflösung zur Folge hatte, die Makropinozytose der infizierten Zellen. Es lässt sich daraus schließen, dass die Zerstörung der MV für eine effiziente Invasion von Salmonella nötig ist. Die F-Aktin Umlagerung begünstigt zudem das Eindringen von nicht-invadierenden Bakterien. Des Weiteren benötigt Salmonella MV-Proteine zur F-Aktin Polymerisierung und Invasion in polarisierten Epithelzellen, was die Makropinozytose der Zellen beeinträchtigt. Möglicherweise tragen diese Phänotypen zur Infektion in vivo bei und verursachen das klinische Bild des Durchfalls.

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Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzte die Zahl der an Malaria erkrankten Menschen im Jahr 2009 auf weltweit 225 Millionen. Auf dem afrikanischen Kontinent betrafen 85% der durch Malaria verursachten Todesfälle Kinder unter fünf Jahren. Obwohl die Inzidenzen der P. falciparum-Malaria in einigen Teilen des subsaharischen Afrika sinken und andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen wie denen der Malaria an Bedeutung gewinnen, ist eine vorsorgliche medikamentöse Behandlung im Verdachtsfall weiterhin üblich. Ziel dieser Arbeit ist die Generierung eines auf das Lebensalter bezogenen klinischen Algorithmus, der mit einfachen klinischen Symptomen die Diagnose einer P. falciparum - Parasitämie ermöglicht. Die Studie wurde in einem ländlichen Krankenhaus in der Ashanti-Region in Ghana durchgeführt, welche über das ganze Jahr hinweg holoendemisch für Malaria ist. Insgesamt wurden 5447 ambulante Besuche von 3641 Patienten im Alter zwischen 2-60 Monaten analysiert. Alle Kinder wurden von einem Pädiater klinisch untersucht und es wurden ein kleines Blutbild sowie ein Malariaausstrich (‘Dicker Tropfen’) angefertigt. Mit Hilfe einesClassification and Regression Tree (CART) wurde ein klinischer Entscheidungsbaum für die Prädiktion einer Plasmodium-Parasitämie generiert und prädiktive Werte für alle erfassten Symptome berechnet. Eine Parasitämie wurde bei Kindern im Alter von 2-12 Monaten mit einer Prävalenz von 13.8% und bei Kindern im Alter zwischen 12 und 60 Monatenmit einer Prävalenz von 30.6% gefunden. Das CART-Modell ergab altersabhängige Unterschiede in der Fähigkeit der Variablen eine Parasitämie vorherzusagen. Während sich bei Kindern im Alter zwischen 2 und 12 Monaten die „palmare Blässe“ als das wichtigste Symptom herausstellte, gewannen die Variablen „Fieber in der Anamnese“ und „erhöhte Körpertemperatur ≥ 37.5°C“ bei Kindern im Alter zwischen 12 und 60 Monaten an Bedeutung. Die Variable „palmare Blässe“ war bei Kindern jedes Alters signifikant (p<0.001) mit niedrigeren Hämoglobinwerten assoziiert. Im Vergleich zum Algorithmus des Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) hatte das CART-Modell eine deutlich höhere Spezifität sowie einen höheren positiven prädiktiven Wert für die Vorhersage einer Parasitämie. Die Anwendung von altersbezogenen Algorithmen erhöht die Spezifität der Vorhersage einer P. falciparum - Parasitämie. Selbst in einer Population mit einer hohen Prävalenz an Anämie ermöglicht der prädiktive Wert der „palmaren Blässe“ eine Erkennung von signifikant geringeren Hb-Werten. Die Bedeutung der „palmaren Blässe“ sollte daher in der Schulung von Gesundheitshelfern hervorgehoben werden. Mangels ausreichender Sensitivität kann allerdings weder auf Basis des besten Algorithmus noch mit „palmarer Blässe“ als einzelnem klinischem Zeichen eine Therapieentscheidung getroffen werden. Sie sind daher kein Ersatz für eine vorsorgliche medikamentöse Behandlung und einen Erregernachweis.