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Evolução pós-tratamento de pacientes infectados por duas espécies de Leishmania do subgênero VianniaL. braziliensis e L. naiffiSilva, Giselle Aparecida Fagundes January 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A principal estratégia para controlar a leishmaniose tegumentar Americana (LTA) seria a imunoprofilaxia. Entretanto, até o momento ainda não existe uma vacina, dificultando o controle da doença. Ademais, ainda não se conhece quais são as condições que contribuem para que indivíduos infectados evoluam sem desenvolver sinais clínicos da doença, apresentem insucesso terapêutico, ou que venham a desenvolver a forma mucosa da leishmaniose. O propósito desta tese foi avaliar a evolução pós-tratamento de casos de infecção por Leishmania naiffi (Ln) e L. braziliensis (Lb) sob dois aspectos diferentes: 1) descrever uma série de casos de LTA causados por Ln selecionados dentre trinta pacientes atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD), Manaus, no período de 2011 a 2013. 2) avaliar se a assinatura imunológica, em termos de subclasses de imunoglobulina e perfil de diferenciação celular e memória, é similar entre pacientes de Lb com até 26 anos de cura após tratamento com dois diferentes esquemas terapêuticos com antimônio. Foram estudados 43 pacientes curados de leishmaniose cutânea (LCC), sendo estes divididos em dois grupos: pacientes de LCC acompanhados desde a fase ativa até três anos (a) após cura da infecção por Lb (n= 23, LCC<3a) e pacientes LCC com até 26 anos de cura da infecção por Lb (n= 12, LCC 12-26a). Além disso, 30 isolados de Leishmania de pacientes de leishmaniose cutânea (LC) proveniente da FMT-HVD foram avaliados
Células mononucleares do sangue periférico (CMSP) foram analisadas após estímulo in vitro com antígenos de Lb. A fenotipagem das subpopulações de linfócitos T foi realizada através da citometria de fluxo quanto à ativação, imunosenescência e memória imunológica. A produção de IgG e suas subclasses anti-Leishmania foram avaliadas por ELISA. Os isolados de Leishmania foram caracterizados quanto à espécie pela técnica de isoenzimas. A presença do Leishmania RNA vírus (LRV) na Ln foi avaliada por sequenciamento. Após a cura clínica foi observada uma redução dos níveis de IgG1 e IgG3 anti-Lb (p<0.0001). O tempo de cura clínica neste estudo correlacionou-se negativamente com os valores de Índice de ELISA (IE) obtidos a partir de amostras de LCC<3a, para IgG (r= -0.79; p<0.0001), IgG1 (r=-0.64, p<0.001) e IgG3 (r= -0.4; p<0.05). As CMSP dos compartimentos de memória dos LCC 12-26a apresentaram aumento da ativação das células TME e TMC (p<0.05) frente aos antígenos de Lb, apesar de não ter sido observado expansão destes compartimentos. Foi observada uma frequência de 26,7% da Ln entre os isolados de LC. Ademais, dois pacientes de Ln evoluíram com falha terapêutica após o tratamento com antimonial ou pentamidina. Em um caso clínico foi descrita uma possível associação entre o LRV presente na Ln e o insucesso terapêutico por pentamidina
Os resultados acima indicam que: (1) após longo tempo de cura ocorre uma modulação da reposta imune de memória capaz de manter suas células ativadas, mas não expandir seus compartimentos frente a uma nova estimulação antigênica específica. Além disso, a IgG1 e IgG3 surge como uma importante ferramenta a ser utilizada no acompanhamento clínico dos pacientes. (2) Os casos de LTA por Ln podem não ser tão raros e nem ter um caráter benigno como é descrito na literatura. Estudos posteriores na região Amazônica poderão fornecer mais informação sobre a LTA causada por L. naiffi / The main strategy
to control American tegumentary leishmaniasis (AT
L)
is
immunoprophylaxis. T
o date
,
no vaccine is available to control spread of the disease.
Moreover,
is still unknown what are the conditions that contribute to infected individuals evolve without
developing clinical signs of disease, presenting therapeut
ic failure, or otherwise, will develop
mucosal leishmaniasis. Thus, the purpose of this thesis was to evaluate the evolution of post
-
treatment cases of infection with
Leishmania naiffi
(
Ln
) and
L. braziliensis
(
Lb
) under two
different aspects: 1) describe
a series of cases of ATL caused by
Ln
selected from thirty
cutaneous leishmaniasis (CL) patients attend at the FMT
-
HVD, Manaus, in the period 2011
-
2013. 2)
Evaluating
the immunological signature, in terms of immunoglobulin subclasses and
differentiation pr
ofile and memory is similar between patients
Lb
with 26 years of healing after
treatment with two different treatment regimens with antimony. We studied 43 patients cured
cutaneous leishmaniasis (CCL), which are divided into groups: CCL patients followed f
rom the
active phase to three years (y) after cure of
Lb
infection (n= 23, CCL<3y), CCL patients healed
with up 26 years after infection by
Lb
(n= 12, CCL
12
-
26y
). In addition, 30 isolates of
Leishmania
of patients with cutaneous leishmaniasis (CL) from FM
T
-
HVD were evaluated.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were analyzed after
in vitro
stimulation with
antigen
Lb
. The phenotyping of T lymphocyte subpopulations was performed by flow cytometry
for the activation, immunological memory and immunosene
scence. The production of IgG and
its subclasses anti
-
Lb
were evaluated by ELISA. Isolates of
Leishmania
were characterized as to
species by isozyme technique. The presence of LRV in
Ln
was evaluated by sequencing. After
clinical cure was observed a reduct
ion in the levels of IgG1 and IgG3 anti
-
Lb
(
p
<0.0001). The
time of cure this clinical study was negatively correlated with the EI values
obtained from
CCL<3y samples for IgG (r=
-
0.79;
p
<0.0001), IgG1 (r =
-
0.64,
p
<0.001) and IgG3 (r=
-
0.4,
p<0.05). PBMC
of CCL
12
-
26y
patients showed increased activation of TEM and TCM cells
(
p
<0.05) when stimulated with
Lb
antigens, despite not having been observed expansion of
these compartments. A frequency 26.7% of
Ln
between CL isolates was observed. In addition,
two
Ln
patients progressed with treatment failure after treatment with antimony or pentamidine.
In a clinical case was described a possible association between the LRV present in
Ln
and
therapeutic failure by pentamidine. The above results indicate that: (1)
after long time healing
there is a modulation of the immune response of memory able to maintain its activated cells but
not expand its compartments front of new specific antigen stimulation. Moreover, IgG1 and
IgG3 appear as an important tool to be used in
clinical patient monitoring. (2) cases of LTA by
Ln
may not be as rare and even have a benign character as described in the literature. Later
studies in the Amazon region may provide more information about ATL caused by
L. naiffi
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Antígenos candidatos à vacina contra as formassanguíneas de Plasmodium vivax: avaliação da memória imunológica de longa duraçãoMelo, Ana Luiza de Oliveira January 2016 (has links)
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Previous issue date: 2016 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / A invasão dos eritrócitos pelos parasitos da malária
garante o sucesso da infecção
humana e, consequentemente, o desenvolvimento da doe
nça clínica. Desse modo,
existe grande interesse no desenvolvimento de vacina
s que possam induzir
anticorpos que bloqueiem o ciclo sanguíneo do parasito
. No caso de
Plasmodium
vivax
, o principal antígeno candidato à vacina é a
Duffy binding protein II
(DBPII),
único ligante conhecido para a invasão dos eritrócit
os humanos. Embora anticorpos
naturalmente adquiridos contra a DBPII induzam proteçã
o, faz-se necessário avaliar
se esta resposta gera memória imunológica de longa dur
ação. O trabalho aqui
desenvolvido teve como objetivo principal avaliar s
e a DBPII e outros antígenos
candidatos à vacina contra
P. vivax
induzem resposta imune humoral (anticorpos e
células B de memória, MBCs) de longa-duração. A popul
ação de estudo foi
constituída de indivíduos com história de exposição
única a
P. vivax
, ocorrida em
2003, durante um surto de transmissão autóctone na
região metropolitana de Belo
Horizonte, Minas Gerais. Para tal, foram selecionado
s indivíduos que se infectaram
(casos, n=13) ou não (não-casos, n=12) durante o pe
ríodo de transmissão. Como
controle negativo, foram incluídos indivíduos nunca
expostos à malária (BH, n=9). A
resposta de anticorpos foi avaliada pela sorologia c
onvencional (ELISA) utilizando
como antígenos diferentes variantes da DBPII (Acre1 e Sa
l1) bem como outros
antígenos candidatos à vacina (MSP1
19
e EBP2). A resposta de células B de
memória para os mesmos antígenos foi avaliada pelo e
nsaio imunoenzimático que
detecta MBCs diferenciadas em células secretoras de
anticorpos IgG (ELISpot).
Após padronizar o ensaio de ELISpot com sucesso, os n
ossos resultados
demonstram que: (1) MBCs antígeno-específicas de vida-
longa (12 anos após
exposição) foram detectadas em todos os indivíduos
do grupo caso e em parte dos
indivíduos não-casos (58%), o que sugere que infecções
assintomáticas podem ter
ocorrido na época do surto; (2) a resposta celular
de DBPII foi variante-específica,
sendo a variante Acre1 (frequente na Amazônia brasile
ira) a mais imunogênica.
Neste contexto, a cepa de referência Sal1 ou um antí
geno sintético desta cepa
(DEKnull) apresentaram pouca ou nenhuma imunogenicidad
e; (3) a MSP1
19
,
presente na superfície do parasito, foi o antígeno m
ais imunogênico, seguido da
EBP2, proteína recém-descrita em
P. vivax
; (4) em relação a sorologia convencional,
anticorpos IgG para os diferente antígenos testados n
ão perduraram após 12 anos
de exposição única a
P. vivax
.
Em conjunto, os resultados aqui apresentados
permitiram concluir que uma única e breve exposição
a
P. vivax
é capaz de induzir
MBCs antígeno-específicas de vida longa, reforçando a
importância de se estudar
estas células na avaliação da memória imunológica da
malária, particularmente,
aquela induzida por antígenos candidatos à vacina. / Erythrocyte invasion by malaria parasites is a key e
vent in ensuring human infeccion
and clinical development of the disease. Therefore,
there is great interest in
generating blocking antibodies through a blood-stage vac
cine, preventing erythocyte
invasion.
Plasmodium vivax
Duffy binding protein region II (DBPII) is the only kn
own
ligand for human reticulocyte invasion, hence being a
n attractive vaccine candidate
against asexual blood-stage
P. vivax
. Although there is evidence that naturally
acquired anti-DBPII antibodies induce protection, it i
s necessary to access if this
response produces sustained long-lasting immunologica
l memory. Thereafter, the
present work aimed to evaluate whether DBPII and other
P. vivax
vaccine candidates
induce long-lasting humoral immune response (antibod
ies and memory B cells,
MBCs). For this purpose, we studied a population with a
single
P. vivax
exposure in
2003, during an autochthonous outbreak in Minas Gera
is state, a non-endemic area
of Brazil. We selected 25 individuals exposed to the
outbreak being 13 with
confirmed
P. vivax
infection (cases) and 12 who had not being diagnosed
with
malaria (non-cases). As negative control, were includ
ed 9 individuals never exposed
to malaria (residents in Belo Horizonte). Antibody re
sponses to
P. vivax
blood
antigens were evaluated by conventional serology (ELISA),
focusing on two DBPII
variants (Acre1 e Sal1) and other vaccine candidates
(MSP1
19
e EBP2). B cell
memory responses to the same antigens were evaluated
through Enzyme-Linked
ImmunoSpot (ELISpot) targeting IgG secreting cells. After
stablishment of the
ELISpot assay, our results showed that: (1) long-last
ing antigen-specific MBCs were
detected 12 years after exposure in all of the case
s and in part of the non-cases
(58%), wich suggests the occurrence of asymptomatic i
nfections during the outbreak;
(2) cellular response to DBPII was variant-specific, wi
th greater immunogenicity of
variant Acre1 (most frequent in the Amazon region). Re
garding cellular response, the
reference strain Sal1 and the synthetic construct (
DEKnull) showed low or absence
of immunogenicity; (3) MSP1
19
, presente in the parasite’s surfasse, was highly
immunogenic, followed by EBP2,
P. vivax
’s new predicted protein; (4) regarding
conventional serology, IgG antibody responses to the
different antigens here tested
did not last after 12 years of exposure to
P. vivax
. Altogether our results showed that
a single brief exposure to
P. vivax
is able to induce antigen-specific long-lasting
MBCs, reinforcing the importance of this cells in acc
essing immunological memory in
malaria, particularly, that induced by vaccine cand
idates.
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Desenvolvimento e manutenção de memória imunológica após imunização contra Neisseria meningitidis B com a vacina VA-MENGOC-BC / Development and maintenance of immune memory after immunization against Neisseria meningitidis B with VA-MENGOC-BC .Simone da Costa Cruz 08 July 2011 (has links)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Neisseria meningitidis é uma das principais causas de meningite bacteriana e septicemia em todo o mundo, acometendo principalmente crianças menores de 4 anos. Atualmente, não existe uma vacina universal contra o meningococo B (MenB). A imunidade protetora contra o meningococo caracteriza-se pela presença e persistência de anticorpos bactericidas, porém pouco se sabe sobre os mecanismos de desenvolvimento desta memória sorológica. Avaliamos em modelo animal e em humanos, a geração e manutenção das células secretoras de anticorpos (ASC) e dos linfócitos B de memória (LBm) após vacinação contra MenB. Utilizamos como referência a vacina diftérica (dT ou DTP), considerada ter ótima eficácia em humanos. Para o estudo em modelo animal, grupos de 6 a 8 camundongos suíços, fêmeas, de 5 a 6 semanas, foram imunizados com 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC ou DTP, via intramuscular, com intervalo de 2 semanas entre as doses. Aproximadamente 2, 4 ou 6 meses após a última dose, os animais receberam a dose reforço. A vacina anti-MenB induziu uma resposta primária de ASC maior que a resposta à dose reforço. Ao contrário, a resposta de ASC à vacina dT foi maior após o booster. A resposta de LBm anti-MenB permaneceu constante (média de 1%) ao longo de todo o estudo, mas a resposta ao toxóide diftérico (TD) foi maior após o booster (média de 1,9%) que após a imunização primária. A concentração de IgG, anticorpos bactericidas e opsonizantes contra MenB foi dose-dependente e foi reativada após a administração das doses reforços. Esses resultados sugerem que os LBm presentes no baço foram responsáveis pela forte resposta de anticorpos observada após a dose reforço. Para o TD, ambos ASC e LBm foram importantes na manutenção da memória sorológica. Para o estudo em humanos, seis voluntários foram imunizados com 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC, via intramuscular, com intervalo de 6 a 7 semanas entre as doses. Seis meses após a imunização primária, os indivíduos receberam uma dose reforço. Outro grupo de voluntários (n = 5) foi imunizado com uma dose reforço da vacina dT. Somente após a terceira dose da vacina anti-MenB foi possível detectar a presença de LBm em todos os indivíduos. Seis meses após a imunização primária, a frequência de LBm voltou ao seu nível basal e não foi reativada após a dose booster. A vacina dT também induziu uma resposta de LBm heterogênea, mas esta foi 5 vezes maior que a induzida por VA-MENGOC-BC. A resposta de anticorpos funcionais anti-MenB foi de curta duração com pequena reativação após a dose reforço. As duas vacinas induziram diferentes frequências de LT de memória central (TCM) e de memória efetora (TEM) após a vacinação primária e após o booster. A resposta à dose booster foi caracterizada pelo aumento da população de linfócitos TCM e diminuição de TEM. A população de linfócitos TCM apresentou maior ativação (CD69+) que os linfócitos TEM, especialmente após a vacinação contra MenB. Concluindo, os dados desta tese indicam que a administração de 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC teve uma eficiência limitada em humanos e sugerem que a baixa eficácia da vacina, quando utilizada na década de 90 em São Paulo e no Rio de Janeiro, pode estar relacionada à deficiência na geração e manutenção de LBm específicos.
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Avaliação da resposta imunológica após vacinação ou infecção por Neisseria meningitidis / Evaluation of the immune response after vaccination or infection with Neisseria meningitidisAline da Costa Cruz 17 January 2014 (has links)
A doença meningocócica (DM) é, ainda hoje, um sério problema de saúde pública, estando associada a elevadas taxas de morbidade e letalidade no mundo. A DM evoca proteção imunológica persistente contra a doença em pessoas com sistema imunológico normal. Em contraste, a proteção induzida por vacinas meningocócicas sempre requer a administração de doses reforço (booster) da vacina. No Brasil, Neisseria meningitidis dos sorogrupos C (MenC) e B (MenB) são as principais causas de DM durante os últimos anos. Atualmente, não existe uma vacina universal contra o meningococo B (MenB). A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem sido apontada como um fator de risco para a mortalidade da DM. Um dos pilares do tratamento do HIV é a utilização de vacinas para doenças imuno-preveníveis. A vacina conjugada anti-MenC é frequentemente recomendada para crianças e adolescentes infectados pelo HIV no Brasil e em muitos outros países. Poucos estudos têm abordado os mecanismos pelos quais as vacinas meningocócicas geram e sustentam a memória imunológica. Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a resposta de anticorpos bactericidas e de linfócito T (LT) CD4 de memória contra o meningococo após a infecção; 2) avaliar a resposta de anticorpos bactericidas e de LT CD4 de memória e linfócito B de memória (LBm) contra o meningococo após o booster da vacina cubana VA-MENGOC-BC em voluntários imunizados há aproximadamente 17 anos; 3) investigar a resposta de anticorpos funcionais (bactericidas e opsonizantes) após imunização com a vacina conjugada anti-MenC (CRM197) em indivíduos infectados pelo vírus HIV. Após a infecção, 83% dos pacientes diagnosticados como tendo DM pelo teste de látex e/ou cultura tiveram títulos de anticorpos bactericidas protetores, mas não houve uma associação entre os títulos de anticorpos bactericidas e a concentração de imunoglobulina total específica. Houve aumento na frequência de linfócitos T de memória central (TCM) (mediana de 15%) ativados, principalmente após estímulo com a cepa MenC. Nos voluntários pré-vacinados, 3 de 5 indivíduos soroconverteram 7 ou 14 dias após a administração da dose booster. Houve um aumento importante da população TCM 14 dias após o booster, mas sem ativação celular diferenciada dos grupos controles. Observamos resposta positiva de LBm na maioria dos voluntários, mas sem correlação com os anticorpos bactericidas. Em relação aos pacientes HIV positivos, os resultados mostraram a necessidade de uma segunda dose da vacina, já que apenas 15% soroconverteram a uma única dose e a segunda dose resultou em soroconversão de cerca de 55% dos indivíduos. Observamos correlação positiva (r= 0,43) e significativa (P= 0,0007) entre os anticorpos opsonizantes e bactericidas após a vacinação. Não observamos diferenças significativas quando relacionamos os títulos de anticorpos bactericidas com o número absoluto de LT CD4 P= 0,051) e LT CD4 nadir (P= 0,09) entre os pacientes que soroconverteram (n= 43) ou não soroconverteram (n= 106) após a primeira dose. Desta forma, os resultados desta tese indicaram que: 1) os pacientes convalescentes da DM adquirem anticorpos bactericidas após infecção por N. meningitidis; 2) nos voluntários vacinados, a dose booster da vacina anti-MenB não foi plenamente eficaz em ativar a memória imunológica através da produção de anticorpos bactericidas ou ativação de LTm; 3) os pacientes HIV positivos necessitam de uma dose booster da vacina conjugada anti-MenC. / Meningococcal disease (MD) is still a serious public health problem and is associated with high morbidity and mortality rates worldwide. MD evokes persistent immune protection against disease in people with normal immune systems. In contrast, protection induced by meningococcal always requires booster injections of the vaccine. In Brazil, Neisseria meningitidis serogroup C (MenC) and B (MenB) have been the main causes of MD for the past years. Currently, there is no universal vaccine against serogroup B. HIV infection has been implicated as a risk factor for the mortality of meningococcal disease. One of the cornerstones of HIV treatment is the use of vaccines for immunopreventable diseases. The anti-MenC conjugated vaccine is often recommended for children and adolescents infected with HIV in Brazil and many other countries. Few studies have addressed the mechanisms by which meningococcal vaccines generate and sustain immunological memory. The aims of this study were: 1) to evaluate the response of bactericidal antibody and memory CD4 T lymphocyte against meningococcus after infection; 2) to evaluate the bactericidal antibody response and memory T cells and memory B cells against meningococcal booster after the Cuban vaccine VA-MENGOC-BC in volunteers immunized for about 17 years; 3) to investigate the functional antibody response (bactericidal and opsonizing) after immunization with anti-MenC conjugated vaccine (CRM197) in individuals infected with HIV. After infection, 83% of patients diagnosed as having DM by latex and/or culture test, had protective titers of bactericidal antibodies, but there was no association between the titers of bactericidal antibodies and the total specific immunoglobulin concentration and an increase in frequency of TCM (median of 15%) activated mainly after stimulation with MenC strain. In pre-vaccinated volunteers, 3 of 5 subjects seroconverted 7 or 14 days after administration of the booster dose. There was a significant increase in TCM population 14 days after the booster dose but without differentiated cell activation of control groups. We observed positive response of memory B lymphocyte in most volunteers, but no correlation with bactericidal antibodies. Regarding HIV infected patients, the results showed the need for a second vaccine dose in this population since only about 15% responded to a single dose and second dose resulted in seroconversion in about 55 % of individuals. We observed a positive (r= 0,43) and significant (P= 0,0007) correlation between the opsonizing and bactericidal antibody after vaccination. No significant differences when we relate the titles of bactericidal antibodies with the absolute number of CD4 (P= 0,051) and CD4 nadir (P= 0,09) among patients who seroconverted (n= 43) or not seroconverted (n= 106) after the first dose. Thus, the results indicated that: 1) convalescent patients of DM acquire bactericidal antibodies after infection with N. meningitides; 2) in vaccinated volunteers, the booster dose of anti-MenB vaccine was not fully effective in activating the immune memory by production of bactericidal antibodies or activation of memory CD4 T lymphocyte; 3) HIV-positive patients need a booster dose of the anti-MenC conjugated vaccine.
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Desenvolvimento e manutenção de memória imunológica após imunização contra Neisseria meningitidis B com a vacina VA-MENGOC-BC / Development and maintenance of immune memory after immunization against Neisseria meningitidis B with VA-MENGOC-BC .Simone da Costa Cruz 08 July 2011 (has links)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Neisseria meningitidis é uma das principais causas de meningite bacteriana e septicemia em todo o mundo, acometendo principalmente crianças menores de 4 anos. Atualmente, não existe uma vacina universal contra o meningococo B (MenB). A imunidade protetora contra o meningococo caracteriza-se pela presença e persistência de anticorpos bactericidas, porém pouco se sabe sobre os mecanismos de desenvolvimento desta memória sorológica. Avaliamos em modelo animal e em humanos, a geração e manutenção das células secretoras de anticorpos (ASC) e dos linfócitos B de memória (LBm) após vacinação contra MenB. Utilizamos como referência a vacina diftérica (dT ou DTP), considerada ter ótima eficácia em humanos. Para o estudo em modelo animal, grupos de 6 a 8 camundongos suíços, fêmeas, de 5 a 6 semanas, foram imunizados com 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC ou DTP, via intramuscular, com intervalo de 2 semanas entre as doses. Aproximadamente 2, 4 ou 6 meses após a última dose, os animais receberam a dose reforço. A vacina anti-MenB induziu uma resposta primária de ASC maior que a resposta à dose reforço. Ao contrário, a resposta de ASC à vacina dT foi maior após o booster. A resposta de LBm anti-MenB permaneceu constante (média de 1%) ao longo de todo o estudo, mas a resposta ao toxóide diftérico (TD) foi maior após o booster (média de 1,9%) que após a imunização primária. A concentração de IgG, anticorpos bactericidas e opsonizantes contra MenB foi dose-dependente e foi reativada após a administração das doses reforços. Esses resultados sugerem que os LBm presentes no baço foram responsáveis pela forte resposta de anticorpos observada após a dose reforço. Para o TD, ambos ASC e LBm foram importantes na manutenção da memória sorológica. Para o estudo em humanos, seis voluntários foram imunizados com 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC, via intramuscular, com intervalo de 6 a 7 semanas entre as doses. Seis meses após a imunização primária, os indivíduos receberam uma dose reforço. Outro grupo de voluntários (n = 5) foi imunizado com uma dose reforço da vacina dT. Somente após a terceira dose da vacina anti-MenB foi possível detectar a presença de LBm em todos os indivíduos. Seis meses após a imunização primária, a frequência de LBm voltou ao seu nível basal e não foi reativada após a dose booster. A vacina dT também induziu uma resposta de LBm heterogênea, mas esta foi 5 vezes maior que a induzida por VA-MENGOC-BC. A resposta de anticorpos funcionais anti-MenB foi de curta duração com pequena reativação após a dose reforço. As duas vacinas induziram diferentes frequências de LT de memória central (TCM) e de memória efetora (TEM) após a vacinação primária e após o booster. A resposta à dose booster foi caracterizada pelo aumento da população de linfócitos TCM e diminuição de TEM. A população de linfócitos TCM apresentou maior ativação (CD69+) que os linfócitos TEM, especialmente após a vacinação contra MenB. Concluindo, os dados desta tese indicam que a administração de 3 doses da vacina VA-MENGOC-BC teve uma eficiência limitada em humanos e sugerem que a baixa eficácia da vacina, quando utilizada na década de 90 em São Paulo e no Rio de Janeiro, pode estar relacionada à deficiência na geração e manutenção de LBm específicos.
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Avaliação da resposta imunológica após vacinação ou infecção por Neisseria meningitidis / Evaluation of the immune response after vaccination or infection with Neisseria meningitidisAline da Costa Cruz 17 January 2014 (has links)
A doença meningocócica (DM) é, ainda hoje, um sério problema de saúde pública, estando associada a elevadas taxas de morbidade e letalidade no mundo. A DM evoca proteção imunológica persistente contra a doença em pessoas com sistema imunológico normal. Em contraste, a proteção induzida por vacinas meningocócicas sempre requer a administração de doses reforço (booster) da vacina. No Brasil, Neisseria meningitidis dos sorogrupos C (MenC) e B (MenB) são as principais causas de DM durante os últimos anos. Atualmente, não existe uma vacina universal contra o meningococo B (MenB). A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem sido apontada como um fator de risco para a mortalidade da DM. Um dos pilares do tratamento do HIV é a utilização de vacinas para doenças imuno-preveníveis. A vacina conjugada anti-MenC é frequentemente recomendada para crianças e adolescentes infectados pelo HIV no Brasil e em muitos outros países. Poucos estudos têm abordado os mecanismos pelos quais as vacinas meningocócicas geram e sustentam a memória imunológica. Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a resposta de anticorpos bactericidas e de linfócito T (LT) CD4 de memória contra o meningococo após a infecção; 2) avaliar a resposta de anticorpos bactericidas e de LT CD4 de memória e linfócito B de memória (LBm) contra o meningococo após o booster da vacina cubana VA-MENGOC-BC em voluntários imunizados há aproximadamente 17 anos; 3) investigar a resposta de anticorpos funcionais (bactericidas e opsonizantes) após imunização com a vacina conjugada anti-MenC (CRM197) em indivíduos infectados pelo vírus HIV. Após a infecção, 83% dos pacientes diagnosticados como tendo DM pelo teste de látex e/ou cultura tiveram títulos de anticorpos bactericidas protetores, mas não houve uma associação entre os títulos de anticorpos bactericidas e a concentração de imunoglobulina total específica. Houve aumento na frequência de linfócitos T de memória central (TCM) (mediana de 15%) ativados, principalmente após estímulo com a cepa MenC. Nos voluntários pré-vacinados, 3 de 5 indivíduos soroconverteram 7 ou 14 dias após a administração da dose booster. Houve um aumento importante da população TCM 14 dias após o booster, mas sem ativação celular diferenciada dos grupos controles. Observamos resposta positiva de LBm na maioria dos voluntários, mas sem correlação com os anticorpos bactericidas. Em relação aos pacientes HIV positivos, os resultados mostraram a necessidade de uma segunda dose da vacina, já que apenas 15% soroconverteram a uma única dose e a segunda dose resultou em soroconversão de cerca de 55% dos indivíduos. Observamos correlação positiva (r= 0,43) e significativa (P= 0,0007) entre os anticorpos opsonizantes e bactericidas após a vacinação. Não observamos diferenças significativas quando relacionamos os títulos de anticorpos bactericidas com o número absoluto de LT CD4 P= 0,051) e LT CD4 nadir (P= 0,09) entre os pacientes que soroconverteram (n= 43) ou não soroconverteram (n= 106) após a primeira dose. Desta forma, os resultados desta tese indicaram que: 1) os pacientes convalescentes da DM adquirem anticorpos bactericidas após infecção por N. meningitidis; 2) nos voluntários vacinados, a dose booster da vacina anti-MenB não foi plenamente eficaz em ativar a memória imunológica através da produção de anticorpos bactericidas ou ativação de LTm; 3) os pacientes HIV positivos necessitam de uma dose booster da vacina conjugada anti-MenC. / Meningococcal disease (MD) is still a serious public health problem and is associated with high morbidity and mortality rates worldwide. MD evokes persistent immune protection against disease in people with normal immune systems. In contrast, protection induced by meningococcal always requires booster injections of the vaccine. In Brazil, Neisseria meningitidis serogroup C (MenC) and B (MenB) have been the main causes of MD for the past years. Currently, there is no universal vaccine against serogroup B. HIV infection has been implicated as a risk factor for the mortality of meningococcal disease. One of the cornerstones of HIV treatment is the use of vaccines for immunopreventable diseases. The anti-MenC conjugated vaccine is often recommended for children and adolescents infected with HIV in Brazil and many other countries. Few studies have addressed the mechanisms by which meningococcal vaccines generate and sustain immunological memory. The aims of this study were: 1) to evaluate the response of bactericidal antibody and memory CD4 T lymphocyte against meningococcus after infection; 2) to evaluate the bactericidal antibody response and memory T cells and memory B cells against meningococcal booster after the Cuban vaccine VA-MENGOC-BC in volunteers immunized for about 17 years; 3) to investigate the functional antibody response (bactericidal and opsonizing) after immunization with anti-MenC conjugated vaccine (CRM197) in individuals infected with HIV. After infection, 83% of patients diagnosed as having DM by latex and/or culture test, had protective titers of bactericidal antibodies, but there was no association between the titers of bactericidal antibodies and the total specific immunoglobulin concentration and an increase in frequency of TCM (median of 15%) activated mainly after stimulation with MenC strain. In pre-vaccinated volunteers, 3 of 5 subjects seroconverted 7 or 14 days after administration of the booster dose. There was a significant increase in TCM population 14 days after the booster dose but without differentiated cell activation of control groups. We observed positive response of memory B lymphocyte in most volunteers, but no correlation with bactericidal antibodies. Regarding HIV infected patients, the results showed the need for a second vaccine dose in this population since only about 15% responded to a single dose and second dose resulted in seroconversion in about 55 % of individuals. We observed a positive (r= 0,43) and significant (P= 0,0007) correlation between the opsonizing and bactericidal antibody after vaccination. No significant differences when we relate the titles of bactericidal antibodies with the absolute number of CD4 (P= 0,051) and CD4 nadir (P= 0,09) among patients who seroconverted (n= 43) or not seroconverted (n= 106) after the first dose. Thus, the results indicated that: 1) convalescent patients of DM acquire bactericidal antibodies after infection with N. meningitides; 2) in vaccinated volunteers, the booster dose of anti-MenB vaccine was not fully effective in activating the immune memory by production of bactericidal antibodies or activation of memory CD4 T lymphocyte; 3) HIV-positive patients need a booster dose of the anti-MenC conjugated vaccine.
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Estudo fenotípico e funcional de populações de células B de memória durante a fase aguda e convalescença de malária vivax em pacientes expostos na Amazônia BrasileiraSoares, Roberta Reis 31 March 2017 (has links)
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Previous issue date: 2017-03-31 / A malária constitui um dos maiores problemas de saúde pública mundial, sendo responsável por aproximadamente meio milhão de mortes anuais. Por isso, e devido à crescente resistência dos parasitos aos antimaláricos usuais e aumento do número de casos graves, sobretudo os ocasionados por P. vivax, grandes esforços têm sido dispensados no desenvolvimento de vacinas. Até o momento, a única vacina licenciada mostrou-se capaz de conferir algum grau de imunidade contra P. falciparum, porém a inabilidade de manutenção de resposta protetora ao longo do tempo tem sido um grande desafio a ser superado. Indivíduos naturalmente expostos à doença desenvolvem graus variados de proteção, que parece ser perdida na ausência de reestímulos. Essas observações apontam para falhas na memória imunológica mediada por células B. No Brasil, onde cerca de 85% dos episódios de malária são atribuídos a P. vivax, estudos acerca do desenvolvimento e manutenção de memória imunológica são escassos. O entendimento de fatores que possam modular as respostas imunes durante e após a malária são importantes no desenvolvimento de vacinas. Esse estudo teve como objetivo avaliar aspectos clínicos e hematológicos, verificar a geração e persistência de anticorpos e células B de memória (MBCs) direcionadas aos peptídeos sintéticos (PvAMA-1(S290-K307) e PvMSP-9(E795-A808)), bem como à proteína recombinante PvAMA-1DII e averiguar a ocorrência de flutuações no compartimento de células B em indivíduos durante a malária aguda e em 30, 60 e 180 dias decorridos do diagnóstico (convalescença) por P. vivax. Os resultados obtidos mostraram que alterações hematológicas ocorerram predominantemente na fase aguda, destacando-se plaquetopenia, linfopenia e leucopenia. Na fase aguda da infecção, indivíduos exibiram MBCs e anticorpos específicos para PvAMA-1(S290-K307) e PvMSP-9(E795-A808), bem como para a PvAMA-1DII, os quais persistiram, de maneira geral, por > 180 dias na ausência de reinfecções/recaídas. Não foram observadas associações positivas entre respostas de anticorpos e MBCs ao longo do tempo para todos os antígenos avaliados. Além disso, este estudo corroborou a relação entre exposição/infecção malárica e ocorrência de flutuações no perfil fenotípico de subpopulações de células B no sangue periférico, com destaque para a expansão de imaturas e plasmáticas durante a fase aguda da doença. No tocante às MBCs atípicas, independentemente do grupo avaliado (controles expostos, fase aguda ou convalescença) estas células se encontraram expandidas em relação ao observado em indivíduos não expostos à malária. Os dados desse estudo ainda sugerem que a expansão de células B atípicas observada em indivíduos provenientes de área endêmica é influenciada pela ocorrência de episódios pregressos da doença. Estudos posteriores são de fundamental importância para determinar o impacto de tais alterações em estratégias de imunizações voltadas ao combate da malária vivax em populações expostas em regiões de baixa transmissão de malária na Amazônia Brasileira. / Malaria is one of the greatest public health problems in the world, accounting for approximately half a million annual deaths. Therefore, due to the increasing resistance of the parasites to the usual antimalarials and an increase in the number of severe cases, especially those caused by P. vivax, great efforts have been dispensed with in the development of vaccines. To date, the only licensed vaccine has been shown to confer some degree of immunity against P. falciparum, but the inability to maintain a protective response over time has been a major challenge to be overcome. Individuals naturally exposed to the disease develop varying degrees of protection, which seems to be lost in the absence of re-stimulation. These observations point to failures in B cells-mediated immune memory. In Brazil, where about 85% of malaria episodes are attributed to P. vivax, studies on the development and maintenance of immune memory are scarce. Understanding of factors that can modulate immune responses during and after malaria are important in the development of vaccines. This study aimed to evaluate clinical and hematological aspects, to verify the generation and persistence of antibodies and memory B cells (MBCs) directed to synthetic peptides (PvAMA-1(S290-K307) and PvMSP-9(E795-A808)), as well as to the recombinant protein PvAMA-1DII and to investigate the occurrence of fluctuations in the B cell compartment in individuals during acute malaria and at 30, 60 and 180 days after the diagnosis (convalescence) of P. vivax. The results showed that hematological alterations occurred predominantly in the acute phase, especially thrombocytopenia, lymphopenia and leucopenia. In the acute phase of infection, individuals exhibited MBCs and antibodies specific for PvAMA-1(S290-K307) and PvMSP-9(E795-A808) as well as for PvAMA-1DII, which generally persisted > 180 days in the absence of reinfections/relapses. No positive associations between antibody responses and MBCs over time were observed for all antigens evaluated. In addition, this study corroborated the relationship between exposure/malarial infection and occurrence of fluctuations in the phenotypic profile of B-cell subpopulations in peripheral blood, with emphasis on immature and plasma expansion during the acute phase of the disease. Regarding atypical MBCs, regardless of the group evaluated (exposed controls, acute phase or convalescence), these cells were expanded in relation to that observed in individuals not exposed to malaria. The data from this study still suggest that the expansion of atypical B cells observed in individuals from the endemic area is influenced by the occurrence of previous episodes of the disease. Subsequent studies are of fundamental importance to determine the impact of such changes on immunization strategies aimed at combating vivax malaria in populations exposed in regions of low malaria transmission in the Brazilian Amazon.
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Papel das citocinas IL-5 e IL-17A na diferenciação de células produtoras de anticorpos de vida longa (ASC) induzida pelo veneno do peixe Thalassophryne nattereri / The role of IL-5 and IL-17A in the differentiation of long-lived antibody secreting cells (ASC) induced by Thalassophryne nattereri fish venomGrund, Lidiane Zito 15 September 2009 (has links)
O veneno do T.nattereri induz uma resposta de memória com a diferenciação de células B B220neg, indicativo de células produtoras de anticorpos de vida longa (ASC). Para avaliar o efeito do veneno na diferenciação de ASCs, camundongos BALB/c foram imunizados e sacrificados nos dias 21, 28, 48, 74 e 120 para avaliação de anticorpos plasmáticos e células B no peritônio, baço e medula óssea. O veneno induziu intensa esplenomegalia, formação de centros germinativos e persistentes níveis de anticorpos específicos IgG1, IgG2a e IgE anafilática. Células B1a e ASC apareceram rapidamente e a população de ASC CD138pos foi dividida em três subtipos (B220highCD43high, B220lowCD43low, e B220negCD43high) que persistiram em diferentes níveis em todos compartimentos. Finalmente, por métodos de neutralização nós sugerimos um papel importante da IL-5 e IL-17 A no desenvolvimento de ASC B220neg e na população B1a e mais ainda, a produção de TNF-a, IL-1b, IL-6, KC bem como a retenção do veneno nas células dendríticas foliculares parece promover os mecanismos para manutenção das ASCs. / T. nattereri fish venom induces a memory immune response with the differentiation of B cells B220neg, an indicative of long-lived antibody-secreting cells - ASC. To assess the effect of the venom on differentiation of ASCs, BALB/c mice were immunized with venom and sacrificed at days 21, 28, 48, 74 and 120 to evaluate plasmatic antibodies and B cell subtypes in peritoneum, spleen and bone marrow. The venom promoted splenomegaly, germinal centers formation and persistent levels of specific antibodies IgG1, IgG2a and anaphylactic IgE. B1a cells and ASC emerged rapidly and CD138pos ASCs can be divided into three subsets (B220high CD43high, B220low CD43low, and B220neg CD43high) that persist at different levels in all compartments. Finally, by neutralization methods we suggested an important role for IL-5 and IL-17A on development of B220neg ASCs and B1a population and moreover the production of TNF-a, IL-1b, IL-6, KC as well as the venom retained in follicular dendritic cells seem to provide mechanisms to explain the maintenance of ASCs.
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Caracterização fenotípica de Linfócitos T reativos à Leishmania na resposta imune duradoura em pacientes curados de leishmaniose cutâneaCarvalho, Regina Pereira January 2010 (has links)
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Previous issue date: 2010 / Fiocruz / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Introdução: A imunidade mediada por células tem um papel importante na resposta imune do hospedeiro à
Leishmania. Em pacientes com leishmaniose cutânea, a presença de células ativadas tem sido correlacionada
positivamente com o tamanho das lesões. Já a atividade citolítica de células T CD8 + vem sendo associada ao
dano tecidual e à gravidade da forma mucosa. No entanto, não se sabe o perfil fenotípico induzido nas células de
indivíduos clinicamente curados quando estes reencontram os antígenos de Leishmania. Objetivo: Identificar
perfis imunológicos associados à cura clínica na leishmaniose cutânea, com foco na análise das características
fenotípicas e funcionais de linfócitos T específicos para a Leishmania. Materiais e Métodos: Foram estudados
26 indivíduos curados de leishmaniose cutânea (LCC) divididos em dois grupos de acordo com o tempo de cura:
(i) menor que 2 anos (<2 anos, n=13) e (ii) 2 a 5 anos (2-5 anos, n=13). Como grupo controle, foram utilizados
12 indivíduos sadios (IS) sem histórico prévio de leishmaniose. As células mononucleares do sangue periférico
foram analisadas ex vivo e após cultivo in vitro na presença de antígenos de Leishmania (Ag-Lb). Foi analisada a
expressão de moléculas de superfície relacionadas ao fenótipo dos linfócitos (CD3, CD4 e CD8), ao fenótipo
funcional dos linfócitos de memória central (TMC) ou de memória efetora (TME) - (CCR7 e CD45RO), à ativação
(CD69 e CD25), à citotoxicidade (C1.7) e à migração linfocitária (CLA). Essas moléculas foram avaliadas
dentro da subpopulação de células T CD4+ e T CD8+. Resultados: A média da razão TCD4+/TCD8+ nos
pacientes LCC foi similar nas células ex vivo e nas células estimuladas por Ag-Lb. Nos LCC, houve um aumento
significativo do percentual de células CD25+ e CD69+ em T CD4+ e em T CD8+ após o estímulo com Ag-Lb.
Houve uma correlação negativa entre o tempo de cura e o percentual de células T ativadas pelo antígeno (CD25 +
e CD69+). Nos pacientes LCC, o percentual de linfócitos TME em CD4+ e CD8+ aumentou após o estímulo com
Ag-Lb, quando comparado com as células ex vivo. Já o percentual de células TMC não se modificou. O percentual
de células C1.7+ dentro de T CD8+ e de células CLA+ em T CD4+ e T CD8+ foi similar na análise de células ex
vivo e após estímulo com Ag-Lb, em pacientes LCC. Nos IS, não foi observado aumento do percentual de
células T para nenhuma das moléculas avaliadas, quando comparadas às células ex vivo e estimuladas com Ag-
Lb. Conclusão: À medida que aumenta o tempo de cura clínica, há uma redução de moléculas associadas à
ativação tanto em linfócitos T CD4+ quanto em T CD8+. Esses indivíduos apresentam um aumento de células de
ME que poderiam participar no controle dos parasitos caso ocorra uma reinfecção. Além disso, as células
expandidas não apresentaram moléculas de superfície relacionadas à citotoxicidade ou migração para a pele.
Considerando que os pacientes curados possuem um padrão de resposta imunoprotetor, tal padrão pode ser
considerado um parâmetro importante para a seleção de antígenos candidatos para uma vacina. / Introduction: The cell-mediated immunity plays an important role in the immune response of the host to
Leishmania. In cutaneous leishmaniasis patients, the presence of activated cells has been positively correlated
with lesion size. The cytolytic activity of T CD8+ cells has been associated with tissue damage and the severity
of mucosal form. However, the phenotypic profile induced in cells of clinical cured individuals, when they are
exposed to Leishmania antigens again, is not known. Objective: Identify imunological profiles associated with
clinical cure in cutaneous leishmaniasis, with emphasis on phenotypical and functional characteristics of
Leishmania-specific T cells. Materials and Methods: In the study, 26 individuals cured from cutaneous
leishmaniasis (CCL) were divided in two groups according to the time of cure: (i) less than 2 years (<2 years,
n=13) and (ii) from 2 to 5 years (2-5 years, n=13). As the control group, 12 healthy subjects (HS) without
previous history of leishmaniasis were used. Peripheral blood mononuclear cells were evaluated ex vivo and after
in vitro culture in the presence of Leishmania antigens (Lb-Ag). It was analysed the expression of surface
molecules related with lymphocytes phenotype (CD3, CD4 and CD8), functional phenotype of central memory
(TCM) or effector memory lymphocytes (TEM) - (CCR7 and CD45RO), activation (CD69 and CD25), citotoxicity
(C1.7) and lymphocyte migration (CLA). These molecules were evaluated within subpopulations of CD4 + and
CD8+ T cells. Results: The mean ratio T CD4+/T CD8+ in CCL patients was similar in ex vivo cells and in Lb-Ag
stimulated cells. In CCL, there was a significant increase in the percentual of CD25 + and CD69+ in CD4+ and in
CD8+ T cells after Lb-Ag stimulus. There was a negative correlation between the time of cure and the percentual
of T cells activated by the antigen (CD25+ and CD69+). In CCL patients, the percentual of TEM lymphocytes in
CD4+ and in CD8+ increased after Lb-Ag stimulus, when compared to ex vivo cells. The percentual of TMC cells
has not altered. The percentual of C1.7+ cells within CD8+ T cells and CLA+ in CD4+ and in CD8+ T cells was
similar to the analysis of ex vivo cells and after Lb-Ag stimulus, in CCL patients. In the HS, it was not observed
an increase in the percentual of T cells in any of the molecules analised, when comparing ex vivo to Lb-Ag
stimulated cells. Conclusions: As the time of cure increases, there is a decrease of molecules related to
activation in both CD4+ and CD8+ T cells. These individuals present an increase in EM cells that could take part
in the parasite control in case of reinfection. Moreover, expanded cells have not presented surface molecules
related to citotoxicity or migration to skin. Considering that cured patients have a imunoprotective response
profile, such profile should be considered as an important parameter for selection of antigen candidates for the
development of a vaccine.
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Papel das citocinas IL-5 e IL-17A na diferenciação de células produtoras de anticorpos de vida longa (ASC) induzida pelo veneno do peixe Thalassophryne nattereri / The role of IL-5 and IL-17A in the differentiation of long-lived antibody secreting cells (ASC) induced by Thalassophryne nattereri fish venomLidiane Zito Grund 15 September 2009 (has links)
O veneno do T.nattereri induz uma resposta de memória com a diferenciação de células B B220neg, indicativo de células produtoras de anticorpos de vida longa (ASC). Para avaliar o efeito do veneno na diferenciação de ASCs, camundongos BALB/c foram imunizados e sacrificados nos dias 21, 28, 48, 74 e 120 para avaliação de anticorpos plasmáticos e células B no peritônio, baço e medula óssea. O veneno induziu intensa esplenomegalia, formação de centros germinativos e persistentes níveis de anticorpos específicos IgG1, IgG2a e IgE anafilática. Células B1a e ASC apareceram rapidamente e a população de ASC CD138pos foi dividida em três subtipos (B220highCD43high, B220lowCD43low, e B220negCD43high) que persistiram em diferentes níveis em todos compartimentos. Finalmente, por métodos de neutralização nós sugerimos um papel importante da IL-5 e IL-17 A no desenvolvimento de ASC B220neg e na população B1a e mais ainda, a produção de TNF-a, IL-1b, IL-6, KC bem como a retenção do veneno nas células dendríticas foliculares parece promover os mecanismos para manutenção das ASCs. / T. nattereri fish venom induces a memory immune response with the differentiation of B cells B220neg, an indicative of long-lived antibody-secreting cells - ASC. To assess the effect of the venom on differentiation of ASCs, BALB/c mice were immunized with venom and sacrificed at days 21, 28, 48, 74 and 120 to evaluate plasmatic antibodies and B cell subtypes in peritoneum, spleen and bone marrow. The venom promoted splenomegaly, germinal centers formation and persistent levels of specific antibodies IgG1, IgG2a and anaphylactic IgE. B1a cells and ASC emerged rapidly and CD138pos ASCs can be divided into three subsets (B220high CD43high, B220low CD43low, and B220neg CD43high) that persist at different levels in all compartments. Finally, by neutralization methods we suggested an important role for IL-5 and IL-17A on development of B220neg ASCs and B1a population and moreover the production of TNF-a, IL-1b, IL-6, KC as well as the venom retained in follicular dendritic cells seem to provide mechanisms to explain the maintenance of ASCs.
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