OBJETIVOS: Analisar se os testes neuropsicológicos de atenção e funções executivas apresentam correlação, em crianças com TDAH subtipo combinado, com o diagnóstico e evolução clínica após tratamento com metilfenidato, e propor um protocolo, com testes mais significantes. MÉTODOS: Neste estudo longitudinal foram selecionados 23 meninos, nove a 12 anos de idade, diagnóstico de TDAH sem comorbidades, estabelecido segundo os critérios do DSM-IV, QI >= 89, não previamente medicados para TDAH, que soubessem ler e escrever e estivessem em acompanhamento no Ambulatório de Distúrbios de Aprendizagem do Hospital das Clínicas da FMUSP. Foram utilizados os seguintes instrumentos: Escala de Inteligência Wechsler para Crianças (WISC III), Teste Psicofísico Para Atenção Visual Voluntária (TPAVV), Teste de Cancelamento, Teste das Trilhas partes A e B, Teste de Stroop e Teste de Atenção Visual - Terceira Edição (TAVIS 3R). O experimento corresponde a duas etapas: avaliações clínica e neuropsicológica da atenção e das funções executivas dos pacientes com TDAH; e reavaliação, com os mesmos testes, após três meses de terapia medicamentosa, usando-se metilfenidato. Comparou-se o desempenho dos testes, com o grupo controle (n=30), também avaliado em dois momentos, com mesmo intervalo de tempo. A escala SNAP-IV também foi comparada entre os pacientes e grupo controle nas mesmas condições. RESULTADOS: O desempenho dos pacientes, quando não medicados, foi inferior aos dos controles, nos seguintes testes: subtestes do WISC III código p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV seta direita válida p < 0,001; seta fixa válida p < 0,001; seta alternada válida p < 0,001 e seta alternada inválida p < 0,001. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p=0,001 e erros por omissão pranchas I e III p=0,002. Teste das Trilhas, tempo de execução parte A p=0,032. Teste de Stroop, tempo de execução cartão retângulo p=0,016 e erros cartão cor p=0,017. TAVIS 3R, erros por omissão na tarefa 1 p < 0,001, tempo de reação na tarefa 2 p=0,001, erros por omissão na tarefa 2 p < 0,001, erros por ação na tarefa 2 p=0,097 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001. Após tratamento medicamentoso, o grupo TDAH apresentou menos erros quando comparado com ele mesmo sem metilfenidato. Excluindo-se os testes, cuja melhora foi atribuída a efeito aprendizado, após reavaliação dos controles, os testes com significância estatística foram: subtestes do WISC III aritmética p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV, a maioria das tarefas com p < 0,001, exceto seta direita inválida e seta alternada inválida. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p < 0,001 e erros por omissão prancha I p < 0,001. Teste das Trilhas, tempo de execução parte B p < 0,001. Teste de Stroop tempo de execução cartão retângulo p=0,005 e ; tempo de execução cartão palavras p=0,001 e erros cartão cor p < 0,001. TAVIS 3R, erros por omissão e ação tarefa 1 p < 0,001; tempo de reação , erros por omissão e ação tarefa 2 p < 0,001 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001.Tanto para SNAP-IV, preenchido pelos pais e professores, foi observada melhora significante, com p < 0,001. A análise pela curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve), apontou os seguintes testes como os mais significativos, em ordem decrescente de importância: TPAVV seta fixa válida (0,961), tempo de reação tarefa 3 TAVIS 3R (0,955), TPAVV seta à direita inválida (0,954), TPAVV seta alternada válida (0,948) e seta à esquerda válida (0,943) , subteste do WISC III completar figuras (0,938), tempo de reação tarefa 2 TAVIS 3R (0,915), subteste do WISC III aritmética (0,899), TPAVV seta à direita válida (0,893), tempo de execução Teste de Stroop cartão palavras (0,891), TPAVV seta fixa inválida (0,886), subteste do WISC III dígitos (0,885), erro Teste de Stroop cartão cor (0,882), subtestes do WISC III span dígitos ordem inversa (0,870) e código (0,865), tempo de reação tarefa 1 TAVIS 3R (0,844), tempo de execução do Teste das Trilhas Parte B (0,843), TPAVV seta alternada inválida (0,832), erros por omissão tarefa 2 TAVIS 3R (0,826), tempo de execução Teste das Trilhas Parte A (0,812), subteste do WISC III informação (0,817), tempo de execução Teste de Cancelamento prancha III (0,816) e erros por ação tarefa 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSÃO: A análise dos questionários SNAP-IV, antes e após tratamento, evidenciou sinais inequívocos de melhora clínica, após tratamento medicamentoso. A presença de déficits atencionais e de funções executivas, nos meninos com TDAH de nove a 12 anos em relação ao grupo controle, e a observação da melhora significante após terapêutica com metilfenidato, em vários dos testes utilizados, demonstraram a importância desse tipo de avaliação, o que permitiu propor uma bateria seletiva de testes neuropsicológicos para a avaliação e acompanhamento da terapêutica de crianças com TDAH / PURPOSES: To determine whether neuropsychological tests of attention and executive functions present correlations, in children with ADHD combined subtype, with the diagnosis and clinical outcome after treatment with methylphenidate, and to propose a protocol, with the most significant tests. METHODS: In this longitudinal study we selected 23 boys, aged between nine and 12 years old, with ADHD without comorbidities diagnosed according to the DSM-IV, IQ>=89, not previously treated for ADHD, who could read and write and were in monitoring in the Learning Disorders Ambulatory, at FMUSP Hospital das Clínicas. The following instruments were used: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC III), Voluntary Visual Attention Psychophysical Test (VVAPT), Cancellation Test, Trail Making Test Parts A and B, Stroop Test and Visual Attention Test - Third Edition (TAVIS 3R). The experiment corresponds to two stages: clinical and neuropsychological assessments of attention and executive functions in patients with ADHD; and reassessment, with the same tests after three months of drug therapy using methylphenidate. We compared the performance on the tests with that of the control group (n = 30) also evaluated in two stages, with the same time interval. SNAP-IV scale was also compared between subjects and control group under the same conditions. RESULTS: When the subjects were not medicated, their performance was poorer than the control group\'s, on the following tests: WISC III subtests coding p<0.001; digits p<0.001 and digits span backward p<0.001. VVAPT valid pointer to the right p<0.001; valid fixed pointer p<0.001; valid alternate pointer p<0.001 and invalid alternate pointer p<0.001. Cancellation Test, execution time on board II p=0.001 and omission errors on boards I and III p=0.002. Trail making Test, execution time part A p=0.032. Stroop Test, execution time dots card p=0.016 and errors color card p=0.017. TAVIS 3R, omission errors on task 1 p<0.001, reaction time on task 2 p=0,001, omission errors on task 2 p<0.001 and reaction time on task 3 p<0.001. After medication treatment, the ADHD group present fewer errors when compared to itself without methylphenidate. Excluding the tests, whose improvement was attributed to learning, after controls were reassessed, the tests with statistical significance were: WISC III subtests arithmetic p<0.001; digits p<0.001 and span digits backward p<0.001. VVAPT, most tasks with p<0.001, except invalid pointer to the right and invalid alternate pointer. Cancellation Test, execution time board II p<0.001 and omission errors board I p<0.001. Trail Making Test, execution time part B p<0,001. Stroop Test, execution time dots card p=0.005, words card p=0.001 and errors color card p<0.001. TAVIS 3R, omission and commission errors task 1 p<0.001; reaction time, omission and commission errors task 2 p<0.001 and reaction time task 3 p<0.001. For SNAP-IV, filled by parents and teachers, a significant improvement was observed, with p<0.001. The analysis of the ROC curve (receiver operator characteristic curve) showed the following tests as being the most significant ones, in decrescent order of importance: VVAPT valid fixed pointer (0.961), reaction time task 3 TAVIS 3R (0.955), VVAPT invalid pointer to the right (0.954), VVAPT valid alternate pointer (0.948) and valid pointer to the left (0.943), WISC III picture completion subtest (0.938), reaction time task 2 TAVIS 3R (0.915), WISC III arithmetic subtest (0.899), VVAPT valid pointer to the right (0.893), execution time Stroop Test word card (0.891), VVAPT invalid fixed pointer (0.886), WISC III subtest digits (0.885), error Stroop color card (0,882), WISC III subtests span digits backward (0,870) and coding (0.865), reaction time task 1 TAVIS 3R (0,844), execution time of Trail Making Part B (0.843), VVAPT invalid alternate pointer (0.832), omission errors task 2 TAVIS 3R (0,826), execution time Trail Making Test Part A (0.812), WISC III information subtest (0.817), execution time Cancellation Test board III (0.816) and commission errors task 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSION: The analysis of the SNAP-IV questionnaires, before and after treatment, showed unmistakable signs of clinical improvement after medication treatment. The presence of attention deficits and executive functions, in children with ADHD aged from nine to 12 years old compared to the control group, and the observation of significant improvement after treatment with methylphenidate, in several of the tests used, demonstrated the importance of this type of evaluation, which enabled proposing a selective set of neuropsychological tests for the assessment and therapeutic follow-up of children with ADHD therapy

O presente trabalho avaliou a associação entre duas condições clínicas de grande importância no contexto atual da pediatria: o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e a obesidade. O projeto foi desenvolvido com pacientes acompanhados no Instituto da Criança do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e dividido em 2 braços. No primeiro, realizamos uma análise retrospectiva dos prontuários dos pacientes seguidos no ambulatório de Distúrbios de Aprendizagem com o intuito de estimar a prevalência de sobrepeso/obesidade em pacientes com diagnóstico de TDAH e comparamos tal prevalência com a de um grupo controle. Em seguida, avaliamos a influência do tratamento medicamentoso do TDAH (metilfenidato) no estado nutricional e estatura dos indivíduos. No segundo braço do estudo, avaliamos os pacientes seguidos no ambulatório de Obesidade a fim de estimar a prevalência de TDAH. A primeira etapa dessa avaliação, ocorreu por meio da aplicação do questionário SNAP-IV. Pacientes que tiveram uma triagem inicial positiva, foram encaminhados para a segunda etapa de avaliação, que consistiu em anamnese clínica e aplicação das seguintes ferramentas: Escala Wechsler de Inteligência para Crianças (WISC-IV), Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC) e Patient Health Questionnaire (PHQ-9). As análises estatísticas foram realizadas através dos testes \"qui-quadrado\" e teste \"T de Student pareado\". Ao final das coletas de dados, 93 pacientes com diagnóstico de TDAH foram incluídos no \"braço 1\" cujos resultados evidenciaram prevalência de sobrepeso/obesidade estatisticamente superior à observada no grupo controle (com p < 0,05). Na segunda etapa da avaliação, observamos que após o tratamento com metilfenidato (tempo médio de 2,6 anos) houve uma diminuição estatisticamente significativa (p < 0,01) no Z-score do IMC dos indivíduos, porém não foi observada influência estatisticamente significativa na estatura dos mesmos (p=0,30). Além disso, observamos que 42,1% dos indivíduos que estavam inicialmente nas faixas de sobrepeso/obesidade evoluíram com \"melhora\" do estado nutricional ao final do tratamento. No \"braço 2\" do estudo foram avaliados 103 pacientes, dos quais 37 (35,9%) apresentaram triagem inicial positiva para TDAH sendo convocados para a segunda etapa de avaliação. Desses, 26 participaram da segunda etapa, sendo 2 excluídos pois apresentaram déficit cognitivo. Em 15 pacientes foi confirmado o diagnóstico de TDAH (16,67%). As principais conclusões do trabalho são: (1) a prevalência de sobrepeso/obesidade em portadores de TDAH foi estatisticamente superior à observada na população geral; (2) o tratamento medicamentoso do TDAH não teve influência no crescimento estatural dos pacientes, independentemente do tempo de tratamento, mas promoveu uma redução no z-score de IMC dos indivíduos; (3) a prevalência de TDAH observada na amostra de pacientes portadores de obesidade foi estatisticamente superior à observada na população geral (16,7% - 95% IC 8,97-24,37% vs 5,29% - 95% CI=5,01-5,56%); (4) a presença de outras afecções como transtorno depressivo, transtorno de ansiedade e distúrbios do sono não foi significativa a ponto de explicar a associação entre TDAH e obesidade; (5) a ocorrência de ronco é bastante frequente em indivíduos obesos, tanto portadores quanto não portadores de TDAH. As principais limitações do estudo foram: (1) desenho retrospectivo do \"braço 1\"; (2) No \"braço 2\", 11 dos 37 pacientes que tiveram a triagem inicial positiva para TDAH não participaram da segunda etapa de avaliação. Além disso, seria interessante avaliar mais profundamente a ocorrência de distúrbios do sono (através da realização de polissonografia) e de alterações do processamento auditivo / The present study evaluated the association between attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and obesity, two clinical conditions currently of great importance in the field of pediatrics. The project included patients at the Children Institute of the HC-FMUSP (Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), and were divided into two arms. In the first arm, we retrospectively analyzed the medical records of the ADHD patients at the learning disorder clinic to estimate the prevalence of overweight/obesity and compared this prevalence with that of a control group. Next, we evaluated the effect of ADHD drug treatment (methylphenidate) on nutritional status and height of the patients. In the second arm of the study, we examined the patients at the obesity clinic to estimate the prevalence of ADHD. The first evaluation step involved the use of the SNAP-IV questionnaire. Patients considered to have ADHD on initial screening were included in the second evaluation step, which comprised clinical history examination and the use of the Wechsler Intelligence Scale for Children, Multidimensional Anxiety Scale for Children, and Patient Health Questionnaire. Statistical analyses were performed using the chi-square and paired Student t tests. After data collection, 93 ADHD patients were included in arm 1; these patients showed a statistically higher prevalence of overweight/obesity than the control group (p < 0.05). During the second evaluation step, we found a statistically significant decrease (p < 0.01) in the BMI z-score of the individuals after methylphenidate treatment (mean duration of 2.6 years). However, there was no statistically significant effect on height (p=0,30). In addition, we found that 42.1% of patients who were initially overweight/obese evolved with improved nutritional status at the end of treatment. A total of 103 patients were evaluated in arm 2 of the study, among whom 37 (35.9%) found to have ADHD on initial screening were invited for the second evaluation step. Of these patients, 26 consented to participate in the second step. Two patients were excluded because they had cognitive impairment. ADHD was confirmed in 15 patients (16.67%). The main conclusions of the study were as follows: (1) prevalence of overweight/obesity among ADHD patients was statistically higher than that in the general population; (2) ADHD drug treatment did not affect the height of the patients, regardless of treatment duration, but caused a decrease in BMI z-score ; (3) prevalence of ADHD observed in the obese patient sample was statistically higher than that observed in the general population (16.7-95% CI 8.97-24.37% vs. 5.29- 95% CI=5.01-5.56%); (4) presence of other disorders such as depressive, anxiety, and sleep disorders was not sufficient to explain the association between ADHD and obesity; and (5) snoring is common in obese patients, both those with and without ADHD. The limitations of the study were as follows: (1) retrospective design of arm 1; (2) 11 of 37 patients in arm 2 diagnosed with ADHD on initial screening did not participate in the second evaluation step. Additionally, it would be interesting to further evaluate the occurrence of sleep disorders (using polysomnography) and auditory processing disorders

O presente trabalho avaliou a associação entre duas condições clínicas de grande importância no contexto atual da pediatria: o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e a obesidade. O projeto foi desenvolvido com pacientes acompanhados no Instituto da Criança do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e dividido em 2 braços. No primeiro, realizamos uma análise retrospectiva dos prontuários dos pacientes seguidos no ambulatório de Distúrbios de Aprendizagem com o intuito de estimar a prevalência de sobrepeso/obesidade em pacientes com diagnóstico de TDAH e comparamos tal prevalência com a de um grupo controle. Em seguida, avaliamos a influência do tratamento medicamentoso do TDAH (metilfenidato) no estado nutricional e estatura dos indivíduos. No segundo braço do estudo, avaliamos os pacientes seguidos no ambulatório de Obesidade a fim de estimar a prevalência de TDAH. A primeira etapa dessa avaliação, ocorreu por meio da aplicação do questionário SNAP-IV. Pacientes que tiveram uma triagem inicial positiva, foram encaminhados para a segunda etapa de avaliação, que consistiu em anamnese clínica e aplicação das seguintes ferramentas: Escala Wechsler de Inteligência para Crianças (WISC-IV), Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC) e Patient Health Questionnaire (PHQ-9). As análises estatísticas foram realizadas através dos testes \"qui-quadrado\" e teste \"T de Student pareado\". Ao final das coletas de dados, 93 pacientes com diagnóstico de TDAH foram incluídos no \"braço 1\" cujos resultados evidenciaram prevalência de sobrepeso/obesidade estatisticamente superior à observada no grupo controle (com p < 0,05). Na segunda etapa da avaliação, observamos que após o tratamento com metilfenidato (tempo médio de 2,6 anos) houve uma diminuição estatisticamente significativa (p < 0,01) no Z-score do IMC dos indivíduos, porém não foi observada influência estatisticamente significativa na estatura dos mesmos (p=0,30). Além disso, observamos que 42,1% dos indivíduos que estavam inicialmente nas faixas de sobrepeso/obesidade evoluíram com \"melhora\" do estado nutricional ao final do tratamento. No \"braço 2\" do estudo foram avaliados 103 pacientes, dos quais 37 (35,9%) apresentaram triagem inicial positiva para TDAH sendo convocados para a segunda etapa de avaliação. Desses, 26 participaram da segunda etapa, sendo 2 excluídos pois apresentaram déficit cognitivo. Em 15 pacientes foi confirmado o diagnóstico de TDAH (16,67%). As principais conclusões do trabalho são: (1) a prevalência de sobrepeso/obesidade em portadores de TDAH foi estatisticamente superior à observada na população geral; (2) o tratamento medicamentoso do TDAH não teve influência no crescimento estatural dos pacientes, independentemente do tempo de tratamento, mas promoveu uma redução no z-score de IMC dos indivíduos; (3) a prevalência de TDAH observada na amostra de pacientes portadores de obesidade foi estatisticamente superior à observada na população geral (16,7% - 95% IC 8,97-24,37% vs 5,29% - 95% CI=5,01-5,56%); (4) a presença de outras afecções como transtorno depressivo, transtorno de ansiedade e distúrbios do sono não foi significativa a ponto de explicar a associação entre TDAH e obesidade; (5) a ocorrência de ronco é bastante frequente em indivíduos obesos, tanto portadores quanto não portadores de TDAH. As principais limitações do estudo foram: (1) desenho retrospectivo do \"braço 1\"; (2) No \"braço 2\", 11 dos 37 pacientes que tiveram a triagem inicial positiva para TDAH não participaram da segunda etapa de avaliação. Além disso, seria interessante avaliar mais profundamente a ocorrência de distúrbios do sono (através da realização de polissonografia) e de alterações do processamento auditivo / The present study evaluated the association between attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and obesity, two clinical conditions currently of great importance in the field of pediatrics. The project included patients at the Children Institute of the HC-FMUSP (Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), and were divided into two arms. In the first arm, we retrospectively analyzed the medical records of the ADHD patients at the learning disorder clinic to estimate the prevalence of overweight/obesity and compared this prevalence with that of a control group. Next, we evaluated the effect of ADHD drug treatment (methylphenidate) on nutritional status and height of the patients. In the second arm of the study, we examined the patients at the obesity clinic to estimate the prevalence of ADHD. The first evaluation step involved the use of the SNAP-IV questionnaire. Patients considered to have ADHD on initial screening were included in the second evaluation step, which comprised clinical history examination and the use of the Wechsler Intelligence Scale for Children, Multidimensional Anxiety Scale for Children, and Patient Health Questionnaire. Statistical analyses were performed using the chi-square and paired Student t tests. After data collection, 93 ADHD patients were included in arm 1; these patients showed a statistically higher prevalence of overweight/obesity than the control group (p < 0.05). During the second evaluation step, we found a statistically significant decrease (p < 0.01) in the BMI z-score of the individuals after methylphenidate treatment (mean duration of 2.6 years). However, there was no statistically significant effect on height (p=0,30). In addition, we found that 42.1% of patients who were initially overweight/obese evolved with improved nutritional status at the end of treatment. A total of 103 patients were evaluated in arm 2 of the study, among whom 37 (35.9%) found to have ADHD on initial screening were invited for the second evaluation step. Of these patients, 26 consented to participate in the second step. Two patients were excluded because they had cognitive impairment. ADHD was confirmed in 15 patients (16.67%). The main conclusions of the study were as follows: (1) prevalence of overweight/obesity among ADHD patients was statistically higher than that in the general population; (2) ADHD drug treatment did not affect the height of the patients, regardless of treatment duration, but caused a decrease in BMI z-score ; (3) prevalence of ADHD observed in the obese patient sample was statistically higher than that observed in the general population (16.7-95% CI 8.97-24.37% vs. 5.29- 95% CI=5.01-5.56%); (4) presence of other disorders such as depressive, anxiety, and sleep disorders was not sufficient to explain the association between ADHD and obesity; and (5) snoring is common in obese patients, both those with and without ADHD. The limitations of the study were as follows: (1) retrospective design of arm 1; (2) 11 of 37 patients in arm 2 diagnosed with ADHD on initial screening did not participate in the second evaluation step. Additionally, it would be interesting to further evaluate the occurrence of sleep disorders (using polysomnography) and auditory processing disorders

OBJETIVOS: Analisar se os testes neuropsicológicos de atenção e funções executivas apresentam correlação, em crianças com TDAH subtipo combinado, com o diagnóstico e evolução clínica após tratamento com metilfenidato, e propor um protocolo, com testes mais significantes. MÉTODOS: Neste estudo longitudinal foram selecionados 23 meninos, nove a 12 anos de idade, diagnóstico de TDAH sem comorbidades, estabelecido segundo os critérios do DSM-IV, QI >= 89, não previamente medicados para TDAH, que soubessem ler e escrever e estivessem em acompanhamento no Ambulatório de Distúrbios de Aprendizagem do Hospital das Clínicas da FMUSP. Foram utilizados os seguintes instrumentos: Escala de Inteligência Wechsler para Crianças (WISC III), Teste Psicofísico Para Atenção Visual Voluntária (TPAVV), Teste de Cancelamento, Teste das Trilhas partes A e B, Teste de Stroop e Teste de Atenção Visual - Terceira Edição (TAVIS 3R). O experimento corresponde a duas etapas: avaliações clínica e neuropsicológica da atenção e das funções executivas dos pacientes com TDAH; e reavaliação, com os mesmos testes, após três meses de terapia medicamentosa, usando-se metilfenidato. Comparou-se o desempenho dos testes, com o grupo controle (n=30), também avaliado em dois momentos, com mesmo intervalo de tempo. A escala SNAP-IV também foi comparada entre os pacientes e grupo controle nas mesmas condições. RESULTADOS: O desempenho dos pacientes, quando não medicados, foi inferior aos dos controles, nos seguintes testes: subtestes do WISC III código p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV seta direita válida p < 0,001; seta fixa válida p < 0,001; seta alternada válida p < 0,001 e seta alternada inválida p < 0,001. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p=0,001 e erros por omissão pranchas I e III p=0,002. Teste das Trilhas, tempo de execução parte A p=0,032. Teste de Stroop, tempo de execução cartão retângulo p=0,016 e erros cartão cor p=0,017. TAVIS 3R, erros por omissão na tarefa 1 p < 0,001, tempo de reação na tarefa 2 p=0,001, erros por omissão na tarefa 2 p < 0,001, erros por ação na tarefa 2 p=0,097 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001. Após tratamento medicamentoso, o grupo TDAH apresentou menos erros quando comparado com ele mesmo sem metilfenidato. Excluindo-se os testes, cuja melhora foi atribuída a efeito aprendizado, após reavaliação dos controles, os testes com significância estatística foram: subtestes do WISC III aritmética p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV, a maioria das tarefas com p < 0,001, exceto seta direita inválida e seta alternada inválida. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p < 0,001 e erros por omissão prancha I p < 0,001. Teste das Trilhas, tempo de execução parte B p < 0,001. Teste de Stroop tempo de execução cartão retângulo p=0,005 e ; tempo de execução cartão palavras p=0,001 e erros cartão cor p < 0,001. TAVIS 3R, erros por omissão e ação tarefa 1 p < 0,001; tempo de reação , erros por omissão e ação tarefa 2 p < 0,001 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001.Tanto para SNAP-IV, preenchido pelos pais e professores, foi observada melhora significante, com p < 0,001. A análise pela curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve), apontou os seguintes testes como os mais significativos, em ordem decrescente de importância: TPAVV seta fixa válida (0,961), tempo de reação tarefa 3 TAVIS 3R (0,955), TPAVV seta à direita inválida (0,954), TPAVV seta alternada válida (0,948) e seta à esquerda válida (0,943) , subteste do WISC III completar figuras (0,938), tempo de reação tarefa 2 TAVIS 3R (0,915), subteste do WISC III aritmética (0,899), TPAVV seta à direita válida (0,893), tempo de execução Teste de Stroop cartão palavras (0,891), TPAVV seta fixa inválida (0,886), subteste do WISC III dígitos (0,885), erro Teste de Stroop cartão cor (0,882), subtestes do WISC III span dígitos ordem inversa (0,870) e código (0,865), tempo de reação tarefa 1 TAVIS 3R (0,844), tempo de execução do Teste das Trilhas Parte B (0,843), TPAVV seta alternada inválida (0,832), erros por omissão tarefa 2 TAVIS 3R (0,826), tempo de execução Teste das Trilhas Parte A (0,812), subteste do WISC III informação (0,817), tempo de execução Teste de Cancelamento prancha III (0,816) e erros por ação tarefa 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSÃO: A análise dos questionários SNAP-IV, antes e após tratamento, evidenciou sinais inequívocos de melhora clínica, após tratamento medicamentoso. A presença de déficits atencionais e de funções executivas, nos meninos com TDAH de nove a 12 anos em relação ao grupo controle, e a observação da melhora significante após terapêutica com metilfenidato, em vários dos testes utilizados, demonstraram a importância desse tipo de avaliação, o que permitiu propor uma bateria seletiva de testes neuropsicológicos para a avaliação e acompanhamento da terapêutica de crianças com TDAH / PURPOSES: To determine whether neuropsychological tests of attention and executive functions present correlations, in children with ADHD combined subtype, with the diagnosis and clinical outcome after treatment with methylphenidate, and to propose a protocol, with the most significant tests. METHODS: In this longitudinal study we selected 23 boys, aged between nine and 12 years old, with ADHD without comorbidities diagnosed according to the DSM-IV, IQ>=89, not previously treated for ADHD, who could read and write and were in monitoring in the Learning Disorders Ambulatory, at FMUSP Hospital das Clínicas. The following instruments were used: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC III), Voluntary Visual Attention Psychophysical Test (VVAPT), Cancellation Test, Trail Making Test Parts A and B, Stroop Test and Visual Attention Test - Third Edition (TAVIS 3R). The experiment corresponds to two stages: clinical and neuropsychological assessments of attention and executive functions in patients with ADHD; and reassessment, with the same tests after three months of drug therapy using methylphenidate. We compared the performance on the tests with that of the control group (n = 30) also evaluated in two stages, with the same time interval. SNAP-IV scale was also compared between subjects and control group under the same conditions. RESULTS: When the subjects were not medicated, their performance was poorer than the control group\'s, on the following tests: WISC III subtests coding p<0.001; digits p<0.001 and digits span backward p<0.001. VVAPT valid pointer to the right p<0.001; valid fixed pointer p<0.001; valid alternate pointer p<0.001 and invalid alternate pointer p<0.001. Cancellation Test, execution time on board II p=0.001 and omission errors on boards I and III p=0.002. Trail making Test, execution time part A p=0.032. Stroop Test, execution time dots card p=0.016 and errors color card p=0.017. TAVIS 3R, omission errors on task 1 p<0.001, reaction time on task 2 p=0,001, omission errors on task 2 p<0.001 and reaction time on task 3 p<0.001. After medication treatment, the ADHD group present fewer errors when compared to itself without methylphenidate. Excluding the tests, whose improvement was attributed to learning, after controls were reassessed, the tests with statistical significance were: WISC III subtests arithmetic p<0.001; digits p<0.001 and span digits backward p<0.001. VVAPT, most tasks with p<0.001, except invalid pointer to the right and invalid alternate pointer. Cancellation Test, execution time board II p<0.001 and omission errors board I p<0.001. Trail Making Test, execution time part B p<0,001. Stroop Test, execution time dots card p=0.005, words card p=0.001 and errors color card p<0.001. TAVIS 3R, omission and commission errors task 1 p<0.001; reaction time, omission and commission errors task 2 p<0.001 and reaction time task 3 p<0.001. For SNAP-IV, filled by parents and teachers, a significant improvement was observed, with p<0.001. The analysis of the ROC curve (receiver operator characteristic curve) showed the following tests as being the most significant ones, in decrescent order of importance: VVAPT valid fixed pointer (0.961), reaction time task 3 TAVIS 3R (0.955), VVAPT invalid pointer to the right (0.954), VVAPT valid alternate pointer (0.948) and valid pointer to the left (0.943), WISC III picture completion subtest (0.938), reaction time task 2 TAVIS 3R (0.915), WISC III arithmetic subtest (0.899), VVAPT valid pointer to the right (0.893), execution time Stroop Test word card (0.891), VVAPT invalid fixed pointer (0.886), WISC III subtest digits (0.885), error Stroop color card (0,882), WISC III subtests span digits backward (0,870) and coding (0.865), reaction time task 1 TAVIS 3R (0,844), execution time of Trail Making Part B (0.843), VVAPT invalid alternate pointer (0.832), omission errors task 2 TAVIS 3R (0,826), execution time Trail Making Test Part A (0.812), WISC III information subtest (0.817), execution time Cancellation Test board III (0.816) and commission errors task 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSION: The analysis of the SNAP-IV questionnaires, before and after treatment, showed unmistakable signs of clinical improvement after medication treatment. The presence of attention deficits and executive functions, in children with ADHD aged from nine to 12 years old compared to the control group, and the observation of significant improvement after treatment with methylphenidate, in several of the tests used, demonstrated the importance of this type of evaluation, which enabled proposing a selective set of neuropsychological tests for the assessment and therapeutic follow-up of children with ADHD therapy

Ligands of the human monoamine transporters encompass a wide range of both illicit and therapeutic drugs that act upon neural circuitry related to reward, motivation, and the processing of salient stimuli. The present study utilizes two methods for analyzing transporter substrates and inhibitors in order to characterize activity and assess potency. The first measures transient changes in intracellular calcium as a surrogate for transporter activity by harnessing the electrical coupling of monoamine transporters and L-type calcium channels. This is used to analyze novel chimera of the strong hDAT inhibitors methylphenidate and 𝛼-PPP in order to assess the contribution of specific moieties to potency. The observed reduction in potency suggests that methylphenidate may bind to the transporter in a manner distinct from 𝛼-PPP, as chimera would otherwise be expected to show similar activity to parent compounds. These results highlight the importance of 𝛼-carbon substituents and the relatively small contribution of beta-carbon groups to inhibitor potency at hDAT, while the lack of activity at hSERT suggests potency is not strongly influenced by beta-carbon or N-alkyl substituents. In order to further characterize drug-transporter interaction, a method was developed to analyze the kinetics of binding and unbinding using both known and novel hNET ligands, including a series of N-alkyl derivatives of 4-methylamphetamine. The study emphasizes the importance of both association and dissociation kinetics to affinity and sets up a methodological framework with two ways for determining Kd, with notable advantages over current models. The results indicate that lengthening the N-alkyl chain of 4-methylamphetamine leads to a decrease in potency and a shift in activity from substrate to blocker, with the results of N-propyl 4-methylamphetamine in particular indicating the potential existence of multiple low-affinity binding sites, each with distinct on and off kinetics. The implications of these results help elucidate the mechanism of action of transporter ligands and set up a framework for future studies that can more specifically classify the interaction between transporters and inhibitors or releasing agents.

Thesis (MSc. (Human Physiology, Faculty of Health Sciences))--University of Pretoria, 2008. / Summary in English. Includes bibliographical references.

This study has examined the effect of 3 doses of Methylphenidate (MPH) on the speed of motor and cognitive performance in children diagnosed with ADHD. Thirty children clinically diagnosed with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) aged 6-12 years were recruited through the ADHD Clinic and the Severe and Disruptive Behavior Disorders Program at the Douglas Mental Health University Institute. The three doses of MPH were administered according to a double blind randomized cross-over three day trial (0.3; 0.5 0.8 mg/kg/day in a bid schedule). An improvement across all three doses of MPH on motor, cognitive and behavioural measures was observed. The improvement is significant at low doses of MPH and an increase of dose up to 0.8 mg/kg/day does not lead to further improvement of the speed of simple motor task, but might be beneficial to specific cognitive tasks. No deterioration was observed in association with higher doses of MPH.

The catechol-O-methyltransferase (COMT) gene is the predominant means of dopamine deactivation within the prefrontal cortex (PFC), a brain locus implicated in Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Dopamine dysregulation is a significant contributor to the pathophysiology of ADHD and Methylphenidate (MPH), an effective treatment for ADHD, and acts at least in part, through modulation of dopamine levels in the PFC. Thus, we tested the hypothesis that the Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val108/158 Met polymorphism modulates behavioral dimensions relevant for ADHD and/or response of these behavioral dimensions to MPH and/or neuropsychological functions considered relevant for ADHD. No genotype or genotype by treatment interaction effects were observed for behavioral response to MPH. No genotype effects were observed using the family-based approach. Marginal genotype effects were observed between the Met/Met genotype and some but not all aspects of executive functioning. Overall, these results do not support the implication of the COMT Val108/158 Met polymorphism in ADHD, ADHD relevant behaviours or response to methylphenidate, but weakly implicate COMT gene in some aspects of executive functions in children with ADHD. Given that gene effects on behaviours are likely to be very small, a much large sample would be needed in order to establish these results, both negative and positive, with better confidence.

ADHD pharmacotherapy uses methylphenidate (MPH), D-amphetamine (D- amph), two psychostimulants targeting dopamine transporters, or atomoxetine (ATX), specifically targeting norepinephrine transporters. We have assessed the pharmacological mechanisms of these three drugs on the in vitro efflux of neurotransmitters in rat prefrontal cortex (PFC) and striatal slices as well as on the in vivo electrical activities of PFC pyramidal neurons, striatal medium spiny neurons, ventral tegmental area dopamine neurons or dorsal raphe nucleus serotonin neurons, using single cell extracellular electrophysiological recording techniques. We have also tested whether chronic methylphenidate treatment, during either adolescence or adulthood, could have long-lasting consequences on body growth, depression and neuronal functions. Release experiments showed that all ADHD drugs induce dose-dependent dopamine efflux in both the PFC and striatum, with different efficacies, while only D- amph induced cortical norepinephrine efflux. Atomoxetine induced an unexpected massive dopamine outflow in striatal regions, by mechanisms that depend on physiological parameters. Our electrophysiological studies indicate that all three drugs equally stimulate the excitability of PFC pyramidal neurons, in basal and NMDA-evoked conditions, when administered acutely (3 mg/kg). While the electrophysiological effects elicited by psychostimulants may be dependent on D1 receptor activation, those induced by atomoxetine relied on different mechanisms. In the ventral tegmental area (VTA), methylphenidate (2 mg/kg), but not atomoxetine, induced firing and burst activity reductions, through dopamine D2 autoreceptor activation. Reversal of such effects (eticlopride 0.2 mg/kg) revealed an excitatory effect of methylphenidate on midbrain dopamine neurons that appear to be dependent on glutamate pathways and the combination of D1 and alpha-1 receptors. Finally, acute intraperitoneal psychostimulant injections increased vertical locomotor activity as well as NMDA2B protein expression in the striatum. Some animals chronically treated with intraperitoneal administrations (methylphenidate 4 mg/kg/day or saline 1.2 ml/kg/day) showed decreased body weight gain. Voluntary oral methylphenidate intake induces desensitisation to subsequent intravenous methylphenidate challenges, without altering dopamine D2 receptor plasticity. Significant decreases in striatal NMDA2B protein expression were observed in animals chronically treated. After adolescent MPH treatment, midbrain dopaminergic neurons do not display either desensitisation or sensitisation to intravenous methylphenidate re-challenges. However, partial dopamine D2 receptor desensitisation was observed in midbrain dopamine neurons. Using behavioural experiments, cross-sensitisation between adolescent methylphenidate exposure and later-life D-amphetamine challenge was observed. Significant decreases in striatal NMDA2B protein expression were observed in animals chronically treated, while striatal medium spiny neurons showed decreased sensitivities to locally applied NMDA and dopamine. While caffeine is devoid of action on baseline spike generation and burst activity of dopamine neurons, nicotine induces either firing rate enhancement, firing rate reduction, or has no consequences. Adolescent methylphenidate treatment leads to decreased neuronal sensitivities to the combination of nicotine, MPH and eticlopride, compared to controls. Finally, nicotine partially prevented D-amphetamine-induced increase of rearing activities. Our results show that increases in the excitability of PFC neurons in basal conditions and via NMDA receptor activation may be involved in the therapeutic response to ADHD drugs. Long-term consequences were observed after psychostimulant exposure. Such novel findings strengthen the mixed hypothesis in ADHD, whereby both dopamine and glutamate neurotransmissions are dysregulated. Therefore, ADHD therapy may now focus on adequate balancing between glutamate and dopamine.

Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um significativo impacto negativo em diferentes esferas da vida dos pacientes e de seus familiares. O tratamento medicamentoso com metilfenidato (MFD), embora reduza os prejuízos associados ao transtorno, não é universalmente eficaz. Existem poucos estudos sobre fatores preditores de resposta ao MFD e a maior parte das informações origina-se de uma única amostra. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar fatores preditores de resposta ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Especificamente, foram estudados fatores clínicos, demográficos, funcionamento familiar, psicopatologia parental e fatores ambientais adversos. Métodos Este é um estudo longitudinal com um design de quase-experimento. Crianças e adolescentes com TDAH e indicação primária de MFD foram tratadas e acompanhadas por 6 meses por psiquiatras da infância e adolescência. Foi utilizado MFD em doses otimizadas até o máximo de efeito ou o surgimento de efeitos colaterais limitantes. A eficácia foi avaliada pelas escalas SNAP-IV e CGI-G, preenchidas pelos pais e pelo médico, respectivamente. Os fatores preditores avaliados pertencem a três dimensões: clínica e demográfica, características familiares (psicopatologia parental e funcionamento familiar) e fatores de adversidade psicossocial. O funcionamento familiar foi avaliado através da escala FES; a avaliação de psicopatologia parental foi realizada através da entrevista diagnóstica SCID-IV, da escala ASRS e de avaliação de sintomas de psicopatia. Os fatores de adversidade psicossocial foram derivados dos Indicadores de Adversidade de Rutter. A análise estatística foi realizada através dos testes do 2 ou teste exato de Fisher (para variáveis categóricas) e teste t de Student (para variáveis contínuas). Foram desenvolvidos modelos multivariados para avaliação dos fatores preditores de resposta através de modelos de efeitos mistos. Resultados Foram incluídos 125 pacientes nas análises. Nas análises univariadas, menor idade (p=0,01), subtipo combinado de TDAH (TDAH-C) (p<0,001), comorbidade com Transtorno de Conduta (TC) (p=0,03) e Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) (p<0,001) foram associados a pior desfecho. No funcionamento familiar, as dimensões de organização (p=<0,001) e coesão (p=0,01) foram preditores de melhor resposta. A dimensão de conflito (p=<0,001) esteve associada à pior resposta. Em relação à psicopatologia materna, a presença de sintomas antisociais (p=0,002), o número de diagnósticos psiquiátricos de Eixo I (p=0,03) e a gravidade de sintomas de TDAH (p=<0,001) também foram preditores de pior resposta. A psicopatologia paterna não esteve associada à resposta ao tratamento. Em termos de adversidade psicossocial, apenas gestação indesejada (p=0,002) esteve associada à pior desfecho. Nas análises multivariadas, TDAH-C, comorbidade com TOD e maior gravidade de sintomas basais (CGAS) foram preditores de pior resposta. Da mesma forma, conflito familiar e sintomas maternos de TDAH predisseram um pior resultado. O efeito de gestação indesejada manteve-se estatisticamente significativo no modelo multivariado. Em um modelo que abrangeu todas as dimensões estudadas, os seguintes fatores foram preditores de pior resposta ao tratamento: TDAH-C, comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada. CONCLUSÃO Este é o primeiro estudo realizado em população de país em desenvolvimento a avaliar o impacto de diferentes fatores adversos psicossociais na resposta a metilfenidato em crianças e adolescentes com TDAH. Demonstramos que o subtipo combinado de TDAH, a comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada foram preditores de pior resposta ao MFD. Tais achados ressaltam a importância de ter-se uma visão ampla no atendimento destas crianças, levando em consideração o ambiente no qual elas estão inseridas e possíveis fatores preditores de piores desfechos. Além disso, os nossos resultados enfatizam a importância de se avaliar os pais no atendimento de crianças e adolescentes, especialmente investigando sintomas maternos de TDAH. Pesquisas futuras devem expandir o conhecimento acerca de interações entre fatores genéticos e ambientais, possibilitando que sejam desenvolvidas abordagens mais eficazes e que contribuam para a redução do impacto negativo deste transtorno. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is associated with a negative impact in different aspects of patients and their relatives’ lives. Although pharmacological treatment with methylphenidate (MPH) may reduce the impairment associated with the disorder, it is not universally effective. There are few studies of the predictive factors of MPH treatment response and most of available data come from a single sample. Objectives The aim of our study was to evaluate the impact of demographic, clinical, familial (parental psychopathology and family functioning), and psychosocial adversity factors on the response to methylphenidate in a naturalistic sample of children and adolescents with ADHD. Methods This is a longitudinal study with a quasi-experiment design. Children and adolescents with ADHD and a primary indication for MPH treatment were treated and followed for 6 months by child and adolescent psychiatrists. Medication doses were augmented until no further clinical improvement was detected or there were limiting side effects. Treatment response was evaluated according to SNAP-IV and CGI-S scales, completed by parents and researchers, respectively. Predictive factors were divided into three dimensions: clinical and demographic, family characteristics (parental psychopathology and family functioning) and psychosocial adversity. Family functioning was evaluated by the FES scale; parental evaluation consisted of a diagnostic interview (SCID-IV), self-reported ASRS scale and psychopathic symptoms investigation. Psychosocial adversity factors were derived from Rutter’s indicators of adversity. Statistical analysis were performed using 2 test or Fisher’s Exact Test (categorical variables), and Student t test (continuous variables with normal distribution). Multivariable models were constructed with a Mixed-Effects Model (MEM) approach for analysis of predictive factors of treatment response. Results One hundred and twenty-five patients were included. In the univariate analysis, younger age (p=.01), the presence of ADHD combined subtype (p<.001), CD (p=.03) and ODD (p<.001) were associated with a worse response to treatment. Higher scores on the organization (p=<.001) and cohesion (p=.01) dimensions of FES were associated with better response to treatment, while more conflicted families had a worse response (p=<.001). In terms of maternal psychopathology, antisocial symptoms (p=.002) and number of Axis I diagnosis (p=.03) were associated with a worse response to methylphenidate. Also, maternal ADHD symptoms predicted a worse response to treatment (p=<.001). Paternal psychopathology did not predict treatment response. In terms of psychosocial adversity, only undesirable pregnancy (p=.002) predicted a worse response to treatment. In the multivariate analysis, ADHD combined subtype, ODD comorbidity and lower baseline CGAS scores were significant predictors of a reduced response to treatment. Family conflict and maternal ADHD symptoms were also significant predictors of poor response. Undesirable pregnancy also remained significant in the multivariate analysis. A final multivariate mixed-effect model was created including significant predictors of response in each individual multivariate model. Results indicated that ADHD combined subtype, ODD diagnosis, maternal ADHD symptoms, and undesirable pregnancy were significant predictors of a reduced response to methylphenidate during 6 months of treatment. Conclusion This is the first study in a developing country to evaluate the impact of different adversity factors on ADHD treatment response in children and adolescents. We were able to demonstrate that ADHD combined subtype, ODD comorbidity, ADHD maternal symptoms and undesirable pregnancy were predictors of a worse response to MPH. These findings highlight the need to have a global perspective on children’s environment and be aware of the presence of negative predictors of treatment response. In addiction, our results stress the role of parental evaluation, especially maternal ADHD symptoms. Future research should expand our knowledge on how genetic factors interact with environmental factors, which might pave the road to the development of alternative clinical strategies that might reduce the burden associated with ADHD.