Les laminines, composants majeurs des lames basales, sont des hétérodimères glycosylés formés de trois chaînes α, β et γ. La chaîne α1 de laminine (LMα1), caractéristique du trimère LM111 est indispensable au développement de la membrane limitante interne de la rétine, sa perte de fonction et mutation impactant négativement l’angiogenèse physiologique, tandis que sa surexpression stimule l’incidence de la tumorigenèse colique, la maturation des vaisseaux sanguins et l’expansion des fibroblastes. La LMα1 favorise la prolifération des cellules cancéreuses coliques et stimule l’expression du VEGFA, des composants de la voie Notch, de Dll4 et de ses cibles Hey1 et Hey2 dans le stroma tumoral. Inversement, la perte de fonction et la mutation de la LMα1 diminuent l’expression de Dll4, Hey1 et Hey2 dans la rétine. L’action de la LMα1 sur l’expression de ces facteurs proangiogéniques est sélective, car en étant une molécule chémoattractante pour les fibroblastes associés au cancer elle y stimule l’expression de VEGFA et de Dll4. Tandis que dans les cellules endothéliales, son action stimulatrice sur Dll4 s’accompagne de l’activation de la voie Notch. Chez l’homme, dans le contexte de tumorigenèse colique, la LMα1 est fortement exprimée. Cette surexpression s’accompagne d’une augmentation de l’expression du VEGFA et de Dll4. A la lumière de ces résultats, LMα1 pourrait constituer une cible potentielle dans les thérapies anti-anticancéreuses. / Laminins, major components of basement membrane are glycosylated heterodimers composed of three chains α, β and γ. Laminin α1 chain (LMα1), specific to LM111 trimer is essential in development of retinal inner limiting membrane. Loss of function and mutation of LMα1 negatively impact physiological angiogenesis, whereas its overexpression promotes colon cancer incidence, tumor cell proliferation, blood vessel maturation and fibroblast expansion. LMα1 stimulates VEGFA, Notch pathway components Dll4 and its targets Hey1 and Hey2 in tumor stroma. Contrarily, mutation and loss of function of LMα1 decrease Dll4, Hey1 and Hey2 expression in retina. LMα1 differentially regulates the expression of pro-angiogenic factors. As a chemoattractive molecule for cancer associated fibroblasts, LMα1 stimulates VEGFA and Dll4 expression in these stromal cells, while in endothelial cells, LMα1 stimulated Dll4 triggers Notch pathway activation. LMα1 is overexpressed in human cancer, which associated with increased expression of VEGFA and Dll4. In settings of these data, LMα1 could be a potential target in anticancer therapies.

L'un des problèmes les plus complexes dans l'analyse des images histologiques est l'évaluation de l¿organisation spatiale des structures histologiques dans le tissu. En fait, les sections histologiques peuvent contenir un très grand nombre de cellules de différents types et irrégulièrement réparties dans le tissu, ce qui rend leur contenu spatial indescriptible d'une manière simple. Les méthodes fondées sur la théorie des graphes ont été largement explorées dans cette direction, car elles sont des outils de représentation efficaces ayant la capacité expressive de décrire les caractéristiques spatiales et les relations de voisinage qui sont interprétées visuellement par le pathologiste. On peut distinguer trois familles principales de méthodes des graphes utilisées à cette fin: analyse de structure syntaxique, analyse de réseau et analyse spectrale. Cependant, un autre ensemble distinctif de méthodes basées sur la morphologie mathématique sur les graphes peut être développé et adapté pour ce problème. L'objectif principal de cette thèse est le développement d'un outil capable de fournir une évaluation quantitative des arrangements spatiaux des structures histologiques en utilisant la morphologie mathématique basée sur les graphes. / One of the most challenging problems in histological image analysis is the evaluation of the spatial organizations of histological structures in the tissue. In fact, histological sections may contain a very large number of cells of different types and irregularly distributed, which makes their spatial content indescribable in a simple manner. Graph-based methods have been widely explored in this direction, as they are effective representation tools having the expressive ability to describe spatial characteristics and neighborhood relationships that are visually interpreted by the pathologist. We can distinguish three main families of graph-based methods used for this purpose: syntactic structure analysis, network analysis and spectral analysis. However, another distinctive set of methods based on mathematical morphology on graphs can be additionally developed for this issue. The main goal of this dissertation is the development of a framework able to provide quantitative evaluation of the spatial arrangements of histological structures using graph-based mathematical morphology.

L’objectif de ce travail a consisté à évaluer le rôle d’un microenvironnement avec une haplo-insuffisance hétérozygote du gène BRCA1 dans les événements précoces de la transformation tumorale du cancer du sein. Dans ce but, nous avons modélisé un stroma BRCA1-muté en utilisant des cellules souches / stromales mésenchymateuses (MSCs) obtenues par différenciation de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) issues d’une patiente porteuse de la mutation (MSCs BRCA1+/-). Ces cellules mutées pour BRCA1 ont été comparées à des MSCs sans la mutation (MSCs BRCA1+/+) générées à partir d’iPSCs BRCA1+/+. Ce travail de thèse a porté sur l’influence du stroma BRCA1-muté à travers deux axes : le caractère pro-angiogénique des MSCs BRCA1+/- et l’induction d’une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) sur des cellules mammaires normales (HME1).Nous montrons que les MSCs BRCA1-muté présentent des propriétés pro-angiogéniques significativement augmentées en surexprimant le facteur hypoxique HIF-1α et des facteurs de la famille du VEGF, PDGF et Angpt se traduisant par des capacités augmentées à former des structures vasculaires in vitro et in vivo. Les MSCs BRCA1-muté présentent également des capacités migratoires supérieures en produisant et sécrétant la périostine (POSTN), une protéine de la matrice extracellulaire impliquée dans l’adhésion, la motilité et la migration cellulaires. Ces capacités ont été validées par une approche de siRNA spécifique pour la POSTN. In vivo, nous montrons que la co-injection de MSCs BRCA1-muté et de cellules malignes mammaires murines (4T1-Luc-GFP) a permis d’augmenter significativement la croissance tumorale et la formation de métastases pulmonaires. Ces résultats sont corrélés avec la détection de la POSTN in situ et avec la formation d’un réseau vasculaire tumoral développé, quantifié par marquage du CD34. Par ailleurs nous avons démontré qu’un surnageant de MSCs BRCA1+/- peut induire une TEM des cellules HME1 en favorisant l’acquisition d’un phénotype souche cancéreux (CD24Low/CD44High) et en accélérant leur migration. Enfin nous avons initié la production in vitro d’organoïdes mammaires en utilisant des MSCs et des HME1 afin d’étudier plus précisément les mécanismes moléculaires de cette TEM après contact et des possibles événements précoces de la transformation maligne. Nos résultats indiquent que les MSCs peuvent participer à l’initiation tumorale et à la progression métastatique dans un contexte d’une mutation hétérozygote du gène BRCA1. La POSTN pourrait représenter à la fois un marqueur pronostique mais également une cible thérapeutique pour ces cancers du sein héréditaires. / The aim of this study was to evaluate the role of a BRCA1 heterozygous haplo-deficient microenvironment in the early events of tumour transformation of breast cancer. For this purpose we modeled a BRCA1-mutated stroma using mesenchymal stem / stromal cells (MSCs) obtained by differentiation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient carrying the mutation (MSCs BRCA1+/-). These BRCA1-mutated cells were compared to MSCs without the mutation (MSCs BRCA1+/+) generated from iPSCs BRCA1+/+. This study focuses on two aspects of BRCA1-mutated stroma, namely the pro-angiogenic properties of BRCA1+/- MSCs and the induction of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) on normal breast cells (HME1).We have shown that BRCA1-mutated MSCs exhibit enhanced pro-angiogenic properties by overexpressing the hypoxic factor HIF-1α and factors from VEGF, PDGF and Angpt families resulting in increased capacities to form vascular structures in vitro and in vivo. BRCA1-mutated MSCs exhibit also higher migratory capabilities by production and secretion of periostin (POSTN), an extracellular matrix protein, which is involved in cell adhesion, motility and migration. These capacities have been validated by a specific siRNA approach for POSTN. In vivo, the coinjection of BRCA1-mutated MSCs with murine breast cancer cell line (4T1-Luc-GFP) promotes tumour growth and the formation of lung metastases. These results are correlated with in situ POSTN detection and with the formation of a developed tumour vascular network, quantified by CD34 staining. We also demonstrated that supernatant of BRCA1+/- MSCs can induce an EMT on HME1 cells by promoting the acquisition of stemness properties (CD24Low/CD44High) and accelerating their migration. Finally we initiated the in vitro production of mammary organoids using MSCs and HME1 in order to study more precisely the molecular mechanisms of this EMT after contact and possible early events of the malignant transformation. These results indicate that MSCs can participate to tumour initiation and metastatic progression in heterozygous BRCA1-mutated background. POSTN could represent a prognostic marker and a therapeutic target for these hereditary breast cancers.

Les tumeurs rhabdoïdes (TR) constituent un rare cancer indifférencié du jeune enfant et du nourrisson, avec un âge médian au diagnostic de 20 mois. Ces tumeurs sont caractérisées par une inactivation biallélique du gène suppresseur de tumeur SMARCB1, un des membres du complexe SWI/SNF, acteur majeur du remodelage de la chromatine, sans autre altération génomique récurrente. Le pronostic des TR est péjoratif, le taux de survie globale atteignant 30% dans la plupart des séries, malgré des approches thérapeutiques conventionnelles particulièrement agressives. Les approches d’immunothérapies ont obtenu un succès certain dans certains cancers de l’adulte, et récentes analyses de l’infiltrat immun des cancers pédiatriques ne montrent pas un fort taux de tumeurs infiltrées à l’exception de rare types de cancers dont les TR intracrâniennes. Nous avons donc procédé à une analyse multimodale de l’infiltrat immun de cohortes de patients ainsi que d’un modèle de TR murines établi dans notre laboratoire. Nous avons identifié une forte proportion de tumeurs infiltrées dans certains sous-groupes de TR. Cet infiltrat était composé à la fois de cellules myéloïdes incluant des populations au phénotype immunosuppresseur, et lymphocytaires T notamment de phénotype résident mémoire caractérisées par une forte expansion clonale probablement spécifique d’un antigène tumoral. Nous avons identifié des cibles thérapeutiques communes aux tumeurs humaines et au modèle murin syngénique, et trouvé que cibler l’infiltrat lymphocytaire T ou myéloïde était susceptible d’induire une réponse tumorale complète avec induction d’une mémoire immunitaire, confirmant le caractère immunogénique des TR, et apportant de nouvelles stratégies thérapeutiques utiles en clinique. Enfin, nous avons identifié que les TR étaient le site d’une réexpression de rétrovirus endogènes, dépendante de celle de SMARCB1, avec activation des voies de l’interféron, apportant une base à une immunogénicité des TR issue du génome non codant. / Rhabdoid tumors (RT) are highly undifferentiated cancers occurring in infancy and early childhood, with a median age at diagnosis about 20 months. These tumors are characterized by the biallelic inactivation of SMARCB1 tumor suppressor gene, core member of the SWI/SNF complex, one major chromatin remodeling actor, in an otherwise highly stable genome. The prognosis of RT is dismal with overall survival hardly reaching 30% in most series, despite particularly aggressive conventional treatment. Immunotherapy approaches has gained a striking success within some adult cancer types and recent analyses of immune cell content of pediatric cancers don’t reveal a high rate of infiltrated tumors, except in few tumor types such as intracranial rhabdoid tumors. Then, we conducted a comprehensive analysis of the immune context of both human RT cohorts and a mouse RT model, including at single cell level. We identified a high recurrence of infiltrated tumors, in a RT-subgroup related manner, composed of both myeloid cells including cells with immune suppressive phenotypes, and T cells with notably a tissue resident memory phenotype demonstrating a high clonal expansion highly suggestive of immunogenicity. We identified common targetable immune populations between human and mouse RTs, and found that targeting both T and myeloid infiltrating cells was able to induce complete anti-tumor response with induced memory, confirming the immunogenic properties of RTs, and identifying new therapeutic strategies of clinical relevance. We finally identified that RTs were the site of SMARCB1-dependent endogenous retroviruses reexpression, with subsequent activation of interferon signaling, likely triggering the immune response in the context of RT, and providing a basis of non-coding genome-driven immunogenicity for these tumors.

L’objectif de ce travail était de comprendre l’état moléculaire des cellules dendritiques (CD) dans le microenvironnement tumoral. En intégrant l’analyse de tumeurs humaines par cytométrie en flux, de transcriptome, de secretome tumoral et l’analyse d’une base de données d’interaction CD-lymphocyte T générées in vitro, j’ai obtenus 2 résultats majeurs. Tout d’abord, nous proposons une nouvelle classification de CD activées humaines, qui sont soit « secrétantes », c’est-à-dire spécialisées dans la production de cytokines et chemokines, soit « aidantes » c’est-à-dire spécialisées dans l’induction de la sécrétion de nombreuses cytokines T helper après co-culture. Les CD infiltrant les tumeurs ORL inflammées correspondaient au type « sécrétantes ». Au-delà du nouveau concept biologique, cette classification est base théorique importante pour l’immunothérapie à base d’adjuvants. Deuxièmement, nous avons montré que l’inflammation tumorale n’était pas un facteur pronostic majeur des cancers ORL, mais que MMP2 et l’effraction extra-capsulaire étaient des facteurs pronostiques indépendants de la survie liée à la maladie. Nous avons pu classer les patients en 4 niveaux de risque et montré qu’ils avaient des chances équivalentes de réponse à l’immunothérapie. Nos données sont une base pour un essai clinique dirigé par biomarqueur, proposant de la chimiothérapie ou de l’immunothérapie néoadjuvantes, dans le but de diminuer le pourcentage de patients présentant des récidives sévères et précoces / The objective of the thesis was to decipher the molecular state of tumor infiltrating dendritic cell (DC) and their relation to the tumor microenvironment. By combining the analysis of human tumor samples by flow cytometry and RNA sequencing, of tumor secretome and of a large dataset of in vitro DC-Tcell interactions I obtained 2 main findings. First, we reported a novel classification of human activated DC, that are either “secretory” that is specialized in secreting cytokines and chemokines, or “helper” that is specialized at inducing the secretion of a broad range of T helper cytokines after cell co-culture. DC infiltrating inflamed human head and neck cancer matched the “secretory” phenotypic and transcriptomic signatures. Beyond this novel biological concept, this classification is of importance as a theoretical basis for adjuvant-based immunotherapy. Secondly, we showed that tumor inflammation was not the main prognostic factor for oral cavity cancer (OCC) patients, but that MMP2 and the presence of extra-nodal extension were independent predictors of reduced disease-specific survival. We could stratify OCC into 4 prognostic groups and showed that they had similar expected rates of response to immunotherapy. Our data may serve to design a biomarker-driven clinical trial proposing neoadjuvant chemotherapy or immunotherapy to high-risk patients, with the goal of reducing the percentage of OCC patients that will present with early and severe recurrences.

Le cancer est une maladie qui touche des millions de personnes et ne discrimine pas. La forme de cancer la plus répandue chez les femmes au Canada est le cancer du sein et la deuxième cause de décès par le cancer chez cette population. Les traitements dépendent de plusieurs facteurs dont le stade du cancer, la ménopause, le statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2 du cancer, etc. Les traitements qui existent sont la chirurgie suivie par la radio- et/ou chimiothérapie et l’hormonothérapie. Malgré les nombreuses études et les avancées dans les traitements pour différents cancers, plusieurs patients ont des cancers du sein qui sont réfractaires aux traitements disponibles. Une alternative naissante est l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire des virus qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et laissent intact les cellules saines. Malheureusement, certains cancers demeurent réfractaires aux traitements avec virus oncolytiques. Ceci nous amène donc à regarder plus en détail des facteurs de l’environnement tumoral qui pourraient prédire la susceptibilité virale et engendrer des résultats positifs. C’est dans cette perspective que nous avons découvert que l'estrogène, précisément l’estradiol, rend les cellules cancéreuses qui en expriment le récepteur plus sensible au virus oncolytique VSV (virus de la stomatite vésiculaire). Cependant, nous ignorons toujours si d’autres hormones peuvent également moduler l’action de VOs. Nous émettons donc l’hypothèse que, comme l’estrogène, d’autres hormones vont affecter l’efficacité des VOs et qu’il serait possible de manipuler ces interactions pour améliorer la réponse au traitement. Notre étude nous permettra de concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées pour les patients atteints du cancer du sein. L’importance de cette étude est que jusqu’à présent l’impact des hormones sur l’efficacité des virus oncolytiques reste un sujet inexploré. Nous allons déterminer l’effet de différents niveaux d’hormones sur la réplication et l’effet oncolytique de VSV. Ceci nous donnera ainsi la possibilité et les connaissances d’améliorer la sélection des patients pour le traitement et la conception d’une nouvelle génération de virus oncolytiques perfectionnés. / Cancer is a disease that affects millions of people across the world. The most common cancer in Canadian women is breast cancer and it also represents the second cause of death by cancer in this same group. The treatment depends on multiple factors including the stage of the cancer, menopause status, hormone receptor status, HER2 receptor status, etc. The available treatments for breast cancer are surgery followed by either radiation or chemotherapy as well as endocrine therapy. Despite numerous studies and advances in the treatment of different cancers, many patients’ cancer still remains refractory to these treatments. An exciting new alternative treatment is the use of oncolytic viruses. An oncolytic virus is a virus that can specifically target cancer cells all while leaving healthy normal cells intact. However, many cancers remain refractory to treatment with oncolytic viruses. There was thus a need to investigate different factors or the tumor microenvironment that may predict viral susceptibility and obtain positive outcomes. In this vein, it was found that estrogen (specifically estradiol), a hormone found in the body, can render cancer cells that express its receptor more sensitive to oncolytic virus infection by VSV (vesicular stomatitis virus). In spite of that, we are unaware if there are other hormones capable of modulating the actions of oncolytic viruses. Our hypothesis is that, like estrogen, other hormones will affect the efficacy of oncolytic viruses and that it will be possible to manipulate these interactions with the goal to improve treatment response. Our research will allow the conception of enhanced therapeutic strategies for patients with breast cancer. The importance of this study is that as of now the interplay between hormones and oncolytic viruses remains unexplored. We will determine the effects of hormone levels on viral replication and oncolytic ability of VSV. This knowledge will allow for a greater selection of patients for which oncolytic virus treatment will have a positive outcome. Additionally, it will allow for the development of a new generation of perfected oncolytic virus platforms.

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Les carcinomes mammaires invasifs sont des tumeurs solides, au sein desquelles le fort pouvoir de prolifération des cellules cancéreuses entraîne la formation de zones hypoxiques. Les mécanismes cellulaires d’adaptation à la diminution des apports en oxygène sont principalement déterminés par des facteurs de transcription hétérodimériques induits par l’hypoxie (HIF-1 et HIF-2, hypoxia inducible factor). Le monomère alpha de ces complexes est déstabilisé en situation de normoxie. Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique (EGFR) peuvent également augmenter la traduction de l’ARNm codant ces monomères indépendamment de l’oxygène. La première partie de la thèse repose sur le développement de deux clones cellulaires fluorescents stables et inductibles par l’hypoxie, à partir d’une lignée de carcinome mammaire invasif triple négatif surexprimant le récepteur EGFR (MDA- MB-231). Le modèle CA9-GFP permet de restituer l’activité transcriptionnelle des complexes HIFs et le modèle GFP-P564 traduit la stabilité de leur sous-unité alpha. La fluorescence des deux modèles cellulaires est fortement induite en situation d’hypoxie (1% O2) et en présence d’agents mimétiques de l’hypoxie (cobalt, desferrioxamine et diméthyl-oxalyl glycine). Ces modèles ont ensuite été utilisés pour évaluer l’effet de trois thérapies anti-EGFR sur les voies de réponses à l’hypoxie. Le cétuximab et le lapatinib n’ont aucun effet sur la fluorescence des cellules alors que le géfitinib diminue l’intensité du signal en situation d’hypoxie. Ces différences sont associées à un impact similaire sur la migration et la viabilité cellulaire traduisant ainsi une sensibilité différentielle à ces trois composés anti-EGFR. La deuxième partie de la thèse s’est ensuite orientée vers la quantification par RT-qPCR de 45 gènes inductibles par l’hypoxie et impliqués dans le développement du cancer du sein sur une série rétrospective portant sur 32 exérèses de carcinomes mammaires invasifs précoces. Une analyse comparative des données a été effectuée en fonction des critères anatomo-pathologiques (stade, grade, statut en récepteur HER2, rechute). Une surexpression coordonnée de l’ensemble des gènes est observée dans les tumeurs de haut grade, HER2+ et pour les sujets ayant récidivé. La comparaison des groupes « rechute » versus « non rechute » a permis de sélectionner six marqueurs de référence s’exprimant de manière significative. Elle permet en outre la réalisation d’un algorithme basique de classement des individus en fonction du risque de récidive. Celui-ci a été validé par la construction de courbes de survie (méthode de Kaplan-Meier et test du Mantel-Haenszel). L’utilisation combinée des deux modèles cellulaires fluorescents permet l’identification et la caractérisation dynamique de molécules agissant directement ou indirectement sur les réponses cellulaires à l’hypoxie tumorale. L’analyse de l’expression de gènes connus pour leur profil agressif et régulés par le microenvironnement tumoral, constitue un outil clinique d’aide au pronostic des cancers du sein. / The invasive breast cancers are solid tumors, wherein the proliferation of cells causes the formation of hypoxic zones. Cellular adaptive responses to reduced oxygen concentrations are mainly determined by heterodimeric transcription factors induced by hypoxia (HIF-1 & HIF-2, Hypoxia Inducible Factors). The alpha subunits of HIF are rapidly degraded under normoxic conditions. HIF complexes are also regulated by activation of epidermal growth-factor receptor (EGFR) signaling pathways in an oxygen-independent manner. The first part of this work was to develop stable fluorescent clones for examining responses to hypoxia from a metastatic triple-negative breast cancer cell line overexpressing EGFR (MDA-MB-231). The Ca9-GFP and GFP-P564 cell models allow to assess HIF activity and alpha subunits stability, respectively. In both models, fluorescence signals were strongly increased with hypoxia-mimicking reagents (cobalt, desferrioxamine and dimethyl-oxalyl glycine) and under hypoxia (1% O2). The impact of three EGFR inhibitors on HIF activity and stability was assessed. Cetuximab and lapatinib did not affect the signal induced by hypoxia, whereas gefitinib sharply reduced its intensity in both models. The differential effect of these three EGFR-targeted therapies on hypoxia responses was correlated with a similar impact on viability and cell migration. The second part of this work focused on the relative quantification using qPCR analysis of 45 genes involved in hypoxia responses and in the development of breast cancer, from a retrospective series of 32 tumor samples from patients with early- stage invasive breast cancer. A comparative analysis was performed according to anatomo-pathological criteria (stage, grade, HER2 status, and relapse). A coordinated overexpression of all genes was observed in high-grade and HER2+ tumors and in the group of patients that relapsed. The comparison of gene expression between "relapse" and "no relapse" groups was used to identify six reference markers. It also allowed to develop a basic algorithm to classify patients according to the risk of relapse. This algorithm was validated by constructing survival curves (Kaplan-Meier method and Mantel-Haenszel test). Combined use of two fluorescent cell models allows identification and dynamic characterization of compounds able to directly or indirectly inhibit cellular responses to tumor hypoxia. Analysis of gene expression known for their aggressive character and regulated by the tumor microenvironment is a clinical tool for assessing breast cancer prognosis.

La castration représente le traitement de référence du cancer de la prostate à un stade avancé. Cependant, la plupart des patients rechute du fait notamment de l’émergence de variants tronqués constitutivement actifs du récepteur des androgènes (RA). Le microenvironnement tumoral, en particulier les fibroblastes associés au cancer (CAFs), favorisent largement la progression tumorale. Ils sont très hétérogènes et dérivent de plusieurs types cellulaires dont les cellules souches mésenchymateuses (MSCs). Afin de mettre à jour l’impact des variants du RA sur le microenvironnement tumoral, mon projet de thèse a porté sur l’étude des effets de ces variants du RA sur la différenciation des MSCs en CAFs. Les résultats obtenus m’ont permis de démontrer un impact positif du variant RA Q641X sur l’expression du facteur de différenciation VEGF par les cellules tumorales, ainsi que sur l’expression des marqueurs de différenciation en CAFs FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, ainsi que VEGF, au niveau des MSCs. Ces données suggèrent que le variant RA Q641X est capable d’induire la différenciation des MSCs en CAFs, soulignant ainsi l’importance de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ces variants du RA. / Androgen ablation therapy remains the most common treatment for patients with advanced prostate cancer. However, most patients will relapse due to the emergence of truncated constitutively active androgen receptor (AR) variants. The tumor microenvironment is another necessary feature driving prostate cancer progression. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the major specialized stromal cells that favor tumor progression. These cells are very heterogeneous and derive from several other cell types as mesenchymal stem cells (MSCs). In order to highlight the impact of AR variants on surrounding tumor stroma, the aim of my project was to investigate the effects of these AR variants on MSCs differentiation into CAFs. I noticed that the expression of VEGF, a CAF differentiation factor, was upregulated in tumor cells expressing AR Q641X variant. Similarly, the expression of CAF differentiation markers FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, and VEGF was enhanced in MSCs in presence of AR Q641X variant. These data highlight an unknown property of AR Q641X variant in prostate tumor cells that is its ability to induce MSCs differentiation into CAFs, underlining the urgent need to develop novel strategies targeting these AR variants.

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