Ce travail est relatif à la synthèse et à la caractérisation d'oxydes mixtes Pr1-zCezO2-y et Pr1-xZrxO2-y. Différentes compositions chimiques associées à une valence mixte Pr4+/Pr3+ concomitant à un taux précis de lacunes d'oxygènes ont été isolées tant pour les composés à l'état oxydé que pour ces derniers réduits sous Ar/H2. A l'état réduit, différentes surstructures de la maille fluorine ont été caractérisées par diffraction des RX et de neutrons. Sur la base de mesures magnétiques, d'analyses par spectroscopie d'absorption X (XANES-EXAFS) aux seuils K du Zr et LIII du Ce/Pr et d'analyses thermogravimétriques et/ou TPR (Temperature Programmed Reduction), les évolutions des taux de Pr4+/Pr3+ dans cette série ont été déterminées. Enfin, des mesures in-situ sous atmosphère réductrice par diffraction de neutrons et EELS (Electron Energy Loss Spectroscopy) ont été réalisées dans l'objectif de corréler compositions chimiques- édifices structuraux et propriétés de réductibilité.

En écologie des populations, les distributions spatiales d'espèces sont étudiées afin d'inférer l'existence de processus sous-jacents, tels que les interactions intra- et interspécifiques et les réponses des espèces à l'hétérogénéité de l'environnement. Nous proposons d'analyser les données spatiales multi-spécifiques sous l'angle des assemblages d'espèces, que nous considérons en termes d'abondances absolues et non de diversité des espèces. Les assemblages d'espèces sont une des signatures des interactions spatiales locales des espèces entre elles et avec leur environnement. L'étude des assemblages d'espèces peut permettre de détecter plusieurs types d'équilibres spatialisés et de les associer à l'effet de variables environnementales. Les assemblages d'espèces sont définis ici par classification non spatiale des observations multivariées d'abondances d'espèces. Les méthodes de classification basées sur les modèles de mélange ont été choisies afin d'avoir une mesure de l'incertitude de la classification et de modéliser un assemblage par une loi de probabilité multivariée. Dans ce cadre, nous proposons : 1. une méthode d'analyse exploratoire de données spatiales multivariées d'abondances d'espèces, qui permet de détecter des assemblages d'espèces par classification, de les cartographier et d'analyser leur structure spatiale. Des lois usuelles, telle que la Gaussienne multivariée, sont utilisées pour modéliser les assemblages, 2. un modèle hiérarchique pour les assemblages d'abondances lorsque les lois usuelles ne suffisent pas. Ce modèle peut facilement s'adapter à des données contenant des variables de types différents, qui sont fréquemment rencontrées en écologie, 3. une méthode de classification de données contenant des variables de types différents basée sur des mélanges de lois à structure hiérarchique (définies en 2.). Deux applications en écologie ont guidé et illustré ce travail : l'étude à petite échelle des assemblages de deux espèces de pucerons sur des feuilles de clémentinier et l'étude à large échelle des assemblages d'une plante hôte, le plantain lancéolé, et de son pathogène, l'oïdium, sur les îles Aland en Finlande

Le delta du fleuve Sénégal est le théâtre de crues importantes, le plus souvent catastrophiques et la dernière en date a nécessité l'ouverture d'une brèche dans la Langue de Barbarie qui est une fine bande de sable séparant le delta du fleuve de la mer. Depuis, cette brèche ne cesse de s'agrandir sous l'action conjuguée des eaux du fleuve et de la mer. Modéliser ce phénomène d'élargissement nécessite de connaître à tout moment les caractéristiques de l'écoulement des eaux dans le delta, y compris en période de crue. Nous avons opté pour la réalisation de deux algorithmes de simulation. C'est ce travail que je présente ici. D'une part, nous considérons l'équation de Navier-Stokes tridimensionnelle et nous faisons l'hypothèse d'une faible épaisseur d'eau, ce qui est acceptable comparé aux dimensions du delta. Cette hypothèse nous permet de faire, en chaque point, une intégration selon la verticale pour obtenir une équation de Saint-Venant bidimensionnelle simplifiée dans un plan xoy sans les hypothèses approximatives (fond plat ou conditions aux limites trop généreuses dans l'un ou l'autre, qui ne reproduisent pas fidèlement le phénomène étudié). Cette équation ne nous permet d'obtenir les champs de vitesses et de pressions que dans un plan horizontal. Pour prendre en compte les apports extérieurs responsables d'une crue, nous introduisons une équation 1D de conservation de la masse d'eau. Le couplage entre l'équation de Saint-Venant 2D et l'équation de conservation 1D conduit à une modélisation (2D1/2 et non 3D) du phénomène étudié. D'autre part, la phase d'élargissement de la brèche résulte de la problématique fluide-structure, une intéraction entre un écoulement et une structure fortement déformable. Il s'agit d'un problème multi-physique reposant sur plusieurs équations d'état (Darcy, poroélastique ...) et impliquant divers couplages. Sous l'hypothèse que les déformations de la structure dues à l'hydrodynamique restent à l'échelle microscopique, nous obtenons des résultats analytiques et numériques de l'évolution de l'interface à long terme.

Le propos de cette étude est la modélisation numérique de la guitare acoustique dans le domaine temporel. La méthode consiste en l'élaboration d'un modèle qui s'attache à décrire les phénomènes vibratoires et acoustiques mis en jeu depuis le pincer de corde jusqu'au rayonnement 3D du son. La corde est modélisée par une équation des ondes amortie 1D. Elle est couplée à la table d'harmonie via le chevalet. Le mouvement de la table est régi par le modèle de plaque mince amortie de Kirchhoff--Love pour un matériau orthotrope et hétérogène, percée d'un trou et encastrée sur son bord externe. Le reste du corps de la guitare (fond, bords, manche...) est supposé rigide. La table rayonne à l'intérieur et à l'extérieur de la cavité. La modélisation complète du champ acoustique rayonné est une approche originale comparativement aux études antérieures portant sur la guitare. On obtient un système d'équations aux dérivées partielles que l'on résout numériquement dans le domaine temporel. On utilise une méthode spectrale spécifique pour la résolution de l'équation de plaque dynamique de Kirchhoff-Love. Pour l'équation de corde et l'équation des ondes acoustiques, on utilise une méthode mixte standard pour l'approximation spatiale et des différences finies centrées en temps. Le problème d'interaction fluide-structure est résolu par une méthode de domaines fictifs qui permet d'approcher finement la géométrie de la guitare tout en utilisant un maillage cubique régulier pour le calcul du champ sonore 3D. L'originalité du schéma de résolution du modèle est un couplage stable entre une méthode de résolution exacte en temps et une méthode discrète. Un nombre important de simulations numériques est réalisées, montrant la validité de la méthode et les très riches potentialités d'une telle approche.

L'apprentissage statistique vise à prédire, mais aussi analyser ou interpréter un phénomène. Dans cette thèse, nous proposons de guider le processus d'apprentissage en intégrant une connaissance relative à la façon dont les caractéristiques d'un problème sont organisées. Cette connaissance est représentée par une structure arborescente à deux niveaux, ce qui permet de constituer des groupes distincts de caractéristiques. Nous faisons également l'hypothèse que peu de (groupes de) caractéristiques interviennent pour discriminer les observations. L'objectif est donc de faire émerger les groupes de caractéristiques pertinents, mais également les caractéristiques significatives associées à ces groupes. Pour cela, nous utilisons une formulation variationnelle de type pénalisation adaptative. Nous montrons que cette formulation conduit à minimiser un problème régularisé par une norme mixte. La mise en relation de ces deux approches offre deux points de vues pour étudier les propriétés de convexité et de parcimonie de cette méthode. Ces travaux ont été menés dans le cadre d'espaces de fonctions paramétriques et non paramétriques. L'intérêt de cette méthode est illustré sur des problèmes d'interfaces cerveaux-machines.

Le domaine de la physique des particules necessite l'acquisition continue de donnees dans des memoires analogiques constituees de plusieurs millions de cellules de memorisation. Une cellule de memorisation etant un simple echantillonneur-bloqueur. Les contraintes imposees par l'environnement sur ces cellules sont drastiques. Un compromis entre surface, precision, vitesse et puissance dissipee est a trouver. L'etude peut se generaliser au domaine instrumental ou la non-linearite est la principale limitation a l'integration des systemes. L'etude presente e porte sur l'analyse quantitative de la non-linearite dans une cellule minimaliste en mode tension et en mode courant. Afin de determiner la precision ultime que l'on peut atteindre avec une structure minimaliste, des modeles polynomiaux ont ete etablis a partir des equations grands signaux des composants. L'etude des coefficients des polynomes a permis de degager des facteurs d'influence relatifs aux composants de la cellule. Ces modeles ont ete confrontes a des resultats de simulations et un circuit prototype a ete concu dans une technologie 0,25um afin de faire la correlation avec des resultats de mesures. Une resolution de 12 bits peut etre facilement obtenue en mode tension alors que 9 bits sont atteints en mode courant. Il est montre que le mode tension est beaucoup plus sensible aux parametres technologiques. Le mode courant apparait alors comme une alternative interessante pour la conception de memoires analogiques precises dans des technologies fortement submicroniques. Une description complete de l'elaboration des modeles et de leur exploitation est donnee dans ce manuscrit.

L'objectif de ces travaux de thèse est de proposer une méthodologie de modélisation multi-niveaux d'un microsystème autonome. Pour atteindre cet objectif, nous avons fourni une bibliothèque de modèles implémentés en VHDL-AMS et en SPICE pour différents blocs d'un nœud de réseaux de capteurs sans fils. Ces blocs appartiennent à différents domaines de la physique. Le premier modèle est celui d'un microgénérateur piézoélectrique qui récupère de l'énergie mécanique et la convertit en énergie électrique pour alimenter le reste du système. Le deuxième modèle est celui d'une batterie Li-Ion utilisée pour stocker cette énergie. Ce dernier a été fourni et validé sous différents profils de charge, de décharge et pour des températures différentes. Une bibliothèque de modèles VHDL-AMS et SPICE a également été fournie pour le bloc de gestion d'énergie. Deux niveaux d'abstraction ont été considérés pour ce bloc : un niveau indépendant de la technologie et un autre relié à la technologie CMOS 130 nm de STMicroelectronics. Dans le dernier chapitre, des simulations globales et multi-abstractions ayant pour but de donner un aperçu des possibilités offertes par cette méthodologie ont été présentées. Par ailleurs, des comparaisons avec des résultats expérimentaux, ont été proposées tout au long de ce travail.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

En bloquant les deux voies majeures de métabolisation de l’acide arachidonique, les inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2 sont de puissants agents anti-inflammatoires non stéroïdiens minimisant les effets secondaires gastro-intestinaux et allergiques (asthme). Par ailleurs, ils offrent de nouvelles perspectives dans le traitement préventif de certains cancers. Contrairement à la COX-2, déjà largement étudiée, le niveau de connaissances concernant la 5-LOX humaine est beaucoup plus restreint. Notre objectif a donc été de caractériser sa structure ainsi que son mode d’interaction avec des inhibiteurs de type non redox, dans le but d’aider à la conception rationnelle d’inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2. Dans un premier temps, la comparaison d’inhibiteurs 5-LOX non redox de la littérature a permis de mettre en évidence un modèle de pharmacophore à 5 points. Par ailleurs, la structure 3D de la 5-LOX humaine n’étant pas encore déterminée, nous l’avons modélisée par homologie avec la 15-LOX de lapin cristallisée et nous avons étudié, par docking, le mode d’interaction d’inhibiteurs 5-LOX non redox au sein du site actif. La combinaison des approches centrées, respectivement, sur les ligands et sur la protéine, nous a permis d’affiner l’hypothèse de pharmacophore et de proposer un modèle général d’interaction au sein du site actif 5-LOX./Dual 5-LOX/COX-2 inhibitors, acting on both major arachidonic acid metabolic pathways, are potent non-steroidal anti-inflammatory agents, with a reduced gastro-intestinal toxicity and fewer allergic adverse reactions. Moreover, they are promising in the treatment of several cancers. Whereas COX-2 has already been extensively studied, little structural or mechanistic information is available regarding human 5-LOX. Therefore, we focussed on this enzyme and characterized its 3D structure as well as its interaction with non redox inhibitors in order to help the design of dual 5-LOX/COX-2 inhibitors. Firstly, comparison of non redox 5-LOX inhibitors from the literature led to the generation of a five-point pharmacophore model. The 3D structure of human 5-LOX was then modelled based on the crystal structure of rabbit 15-LOX and, the binding modes of representative ligands were investigated through docking studies. Combination of both ligand-based and target-based approaches allowed the refinement of the pharmacophore hypothesis and led to the proposal of an interaction model for non redox inhibitors inside the 5-LOX active site.

La première partie de cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes à dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés à effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch à l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spécifiques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d' états cachées. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d' épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocin étique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixe lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré a la s élection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique où le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure.