Les études épidémiologiques longitudinales sur la qualité de vie (QdV) connaissent un essor depuis quelques années, surtout pour les maladies chroniques où aucun traitement curatif n'existe. L'objectif de ces études est la surveillance de la santé incluant la QdV et la survie. Une telle surveillance repose sur la comparaison de l'évolution longitudinale de QdV entre groupes de patients. Aussi, avons nous élaboré un test global de type log-rank pour l'évolution longitudinale de QdV par rapport à un taux de dégradation de QdV pour deux groupes de patients. <br />Généralement lors de ces études, des questionnaires de QdV sont donnés à remplir aux patients permettant de calculer leur score de QdV. L'évolution de QdV se traduit par le concept de dégradation de QdV. Un taux critique x de dégradation de QdV peut être fixé. Les patients sont considérés comme dégradés si leur score de QdV est supérieur à x. Nous étendons la statistique du score de vraisemblance partielle afin de prendre en compte un taux x de dégradation de QdV préalablement fixé et montrons que le vecteur du processus de score normalisé converge vers un processus gaussien centré. Le taux x de dégradation de QdV est ensuite supposé variable. A l'aide de la théorie des processus empiriques nous prouvons la convergence en distribution de la statistique du score normalisé vers un processus gaussien. Ces travaux ont permis de construire, lorsque le taux x de dégradation de QdV est variable, un test de type log-rank permettant de comparer l'évolution longitudinale de la dégradation de QdV pour deux goupes de patients.<br />Des simulations et une application à une cohorte de patients infectés par le VIH sont présentées.

L’intérêt principal de cette recherche porte sur la validation d’une méthode statistique en pharmaco-épidémiologie. Plus précisément, nous allons comparer les résultats d’une étude précédente réalisée avec un devis cas-témoins niché dans la cohorte utilisé pour tenir compte de l’exposition moyenne au traitement : – aux résultats obtenus dans un devis cohorte, en utilisant la variable exposition variant dans le temps, sans faire d’ajustement pour le temps passé depuis l’exposition ; – aux résultats obtenus en utilisant l’exposition cumulative pondérée par le passé récent ; – aux résultats obtenus selon la méthode bayésienne. Les covariables seront estimées par l’approche classique ainsi qu’en utilisant l’approche non paramétrique bayésienne. Pour la deuxième le moyennage bayésien des modèles sera utilisé pour modéliser l’incertitude face au choix des modèles. La technique utilisée dans l’approche bayésienne a été proposée en 1997 mais selon notre connaissance elle n’a pas été utilisée avec une variable dépendante du temps. Afin de modéliser l’effet cumulatif de l’exposition variant dans le temps, dans l’approche classique la fonction assignant les poids selon le passé récent sera estimée en utilisant des splines de régression. Afin de pouvoir comparer les résultats avec une étude précédemment réalisée, une cohorte de personnes ayant un diagnostique d’hypertension sera construite en utilisant les bases des données de la RAMQ et de Med-Echo. Le modèle de Cox incluant deux variables qui varient dans le temps sera utilisé. Les variables qui varient dans le temps considérées dans ce mémoire sont iv la variable dépendante (premier évènement cérébrovasculaire) et une des variables indépendantes, notamment l’exposition / The main interest of this research is the validation of a statistical method in pharmacoepidemiology. Specifically, we will compare the results of a previous study performed with a nested case-control which took into account the average exposure to treatment to : – results obtained in a cohort study, using the time-dependent exposure, with no adjustment for time since exposure ; – results obtained using the cumulative exposure weighted by the recent past ; – results obtained using the Bayesian model averaging. Covariates are estimated by the classical approach and by using a nonparametric Bayesian approach. In the later, the Bayesian model averaging will be used to model the uncertainty in the choice of models. To model the cumulative effect of exposure which varies over time, in the classical approach the function assigning weights according to recency will be estimated using regression splines. In order to compare the results with previous studies, a cohort of people diagnosed with hypertension will be constructed using the databases of the RAMQ and Med-Echo. The Cox model including two variables which vary in time will be used. The time-dependent variables considered in this paper are the dependent variable (first stroke event) and one of the independent variables, namely the exposure.

Au cours des études de survie, certains facteurs ayant un rôle pronostique peuvent être inobservés ou indisponibles. Dans le cadre des essais cliniques randomisés où deux groupes de traitement sont comparés par un modèle de Cox, « l’oubli » de tels facteurs dans le modèle entraîne une sous-estimation en valeur absolue de l’effet du traitement. L’objectif de la thèse est de préciser le rôle de différents déterminants de ce biais et de suggérer l’utilisation de méthodes pouvant le réduire, avec un intérêt particulier pour les essais de prévention à l'infection VIH où de tels facteurs peuvent exister. L’effet des principaux facteurs pouvant influencer le biais est précisé dans une première partie de la thèse. Si certains facteurs sont connus de longue date, d’autres, comme la durée de l’essai n’ont, à notre connaissance, pas été étudiés. L’approche utilisée repose sur l’utilisation d’un « vrai » modèle de type à risques proportionnels. Dans ce modèle, l’effet des covariables « oubliées » est résumé par l’introduction dans l’expression du risque instantané d’un terme aléatoire de « fragilité » propre à chaque sujet. Le biais cherché est calculé comme la limite asymptotique, sous le modèle marginal correspondant au « vrai » modèle, du rapport des risques instantanés déduit du modèle de Cox n’incluant pas la fragilité. Les résultats montrent une nette augmentation du biais, en valeur absolue, avec la durée de l’essai. Cette augmentation est particulièrement marquée pour des distributions de fragilité continues comme celles pouvant être rencontrées en pratique, par rapport à des fragilités binaires. Par ailleurs, les résultats antérieurs de la littérature sont confirmés et précisés. Dans un second temps, les conséquences d’une variation de la fragilité au cours du temps sur le biais sont recherchées. Plus précisément, la situation envisagée est celle qui est rencontrée dans les essais de prévention contre le VIH effectués auprès de populations « instables » vis-à-vis du risque, comme les jeunes ou les prostituées en Afrique sub-saharienne. Ces populations montrent une hétérogénéité comportementale liée aux changements de partenaires sexuels dont le statut VIH est par ailleurs inconnu. Il s’agit d’évaluer le biais en présence d’une telle fragilité « intermittente » au moyen de simulations reflétant les situations réelles. Les résultats montrent que le biais dû à l’omission de la fragilité dans l’analyse, bien qu’inférieur au biais obtenu dans le cas d’une fragilité constante au cours du temps, reste significatif et doit être considéré. Les différentes fragilités générées au cours du suivi sont soit indépendantes entre elles, soit corrélées. Enfin, dans le cas d’une fragilité supposée constante au cours du temps, l’intérêt de l’utilisation d’un essai en « cross-over » est recherché. Dans un tel essai, les sujets exempts d’évènement après un temps de suivi donné changent de groupe de traitement. Dans le cadre des essais de prévention VIH, Auvert & al [2011] ont montré en particulier une diminution du biais avec un schéma en cross-over comparativement à un schéma parallèle classique, en utilisant une fragilité catégorielle dans une étude de simulation. Buyze & Goetghebeur [2011] ont également montré les avantages du cross-over, en particulier concernant l’efficacité relative d’un test de comparaison des deux groupes, en utilisant une fragilité de distribution gamma ou log-normale. Ces résultats sont précisés en calculant formellement le biais asymptotique dans l’estimation du risque relatif pour les différentes distributions possibles de la fragilité omise, continue ou catégorielle. Les résultats obtenus sont nettement en faveur du cross-over, avec une diminution du biais entre 60% et 90% et une amélioration de l’efficacité du test. Le temps de changement de groupe optimal est également recherché. Il apparaît que celui-ci dépend essentiellement de la durée le l'essai et de la valeur de l'effet traitement. / In survival analysis, some prognostic factors can be unobserved or unavailable. In randomized clinical trials framework where two treatment groups are compared in the Cox model setting, the omission of such factors in the model leads to an under-estimation in absolute value of the treatment effect. The aim of the project is to better understand the determinants of this bias and to suggest the use of methods that could reduce it, with a particular interest in HIV prevention trials where such factors are likely to exist. In a first step, the role of the main determinants of the bias is highlighted. While some of them have long been identified, others like trial duration have never been considered to our knowledge. The bias was calculated as the asymptotic limit of the maximum likelihood estimator of the treatment effect when the analysis is done following a proportional hazard model which no takes into account the frailty. The results show a clear increase of the bias in absolute value with the trial duration. This increase is especially marked with continuous frailty distributions, such as those which can be encountered in practice, compared to binary frailties. Also, some previous results have been confirmed. In a second step, a frailty depending on time is considered, as it can be encountered in HIV clinical trials including “unstable” population about infection risk, as prostitutes or young people in sub-Saharan Africa. These populations present a behavioral heterogeneity linked to the change of partner whose the HIV status is unknown. The bias is estimated using a transient frailty with a simulation study reflecting real-life situations. The results show that when the frailty is regenerated during the follow-up, the bias caused by its omission, although lower than the bias obtained with a time-independent frailty, stays significant and has to be considered. The different frailties generated during the follow-up are independent or correlated. Finally, with a “stable” population whose the frailty can be supposed constant over time, the interest of the use of the “cross-over” is searched. In such trial, the subjects which have not presented the event after a given time of follow-up, change of treatment group. In HIV prevention trials framework, Auvert & al. (2011) have particularly shown a decrease of the bias with a cross-over design comparatively to a parallel design, using a categorized frailty in a simulation study. Buyze & Goetghebeur (2011) have also shown the advantages of the cross-over, particularly about the relative efficiency of the comparison test of the two treatment groups, using gamma or log-normal frailty distributions. These results are specified calculating explicitly the asymptotic bias of the hazard ratio estimate for different possible distributions of the omitted frailty, continuous or categorized. The obtained results are clearly in favor of the cross-over, with a decrease of the bias between 60% et 90% and a significant improvement of the efficiency of the comparison test. The optimal switch time and its prognostic factors are searched. It appears that it essentially depends on the trial duration and is little affected by the frailty distribution or the value of the treatment effect.

Dans ce travail, nous nous intéressons à l'inférence statistique dans deux modèles semi-paramétrique et non-paramétrique stratifiés de durées de vie censurées. Nous proposons tout d'abord une statistique de test d'ajustement pour le modèle de régression stratifié à risques proportionnels. Nous établissons sa distribution asymptotique sous l'hypothèse nulle d'un ajustement correct du modèle aux données. Nous étudions les propriétés numériques de ce test (niveau, puissance sous différentes alternatives) au moyen de simulations. Nous proposons ensuite une procédure permettant de stratifier le modèle à 1isques proportionnels suivant un seuil inconnu d'une variable de stratification. Cette procédure repose sur l'utilisation du test d'ajustement proposé précédemment. Une étude de simulation exhaustive est conduite pour évaluer les pe1fonnances de cette procédure. Dans une seconde partie de notre travail, nous nous intéressons à l'application du test du logrank stratifié dans un contexte de données manquantes (nous considérons la situation où les strates ne peuvent être observées chez tous les individus de l'échantillon). Nous construisons une version pondérée du logrank stratifié adaptée à ce problème. Nous en établissons la loi limite sous l'hypothèse nulle d'égalité des fonctions de risque dans les différents groupes. Les propriétés de cette nouvelle statistique de test sont évaluée au moyen de simulations. Le test est ensuite appliqué à un jeu de données médicales. / In this work, we are interested in the statistical inference in two semi-parametric and non-parametric stratified models for censored data. We first propose a goodnessof- fit test statistic for the stratified proportional hazards regression model. We establish its asymptotic distribution under the null hypothesis of a correct fit of the model. We investigate the numerical properties of this test (level, power under different alternatives) by means of simulations. Then, we propose a procedure allowing to stratify the proportional hazards model according to an unknown threshold in a stratification variable. This procedure is based on the goodness-of-fit test proposed earlier. An exhaustive simulation study is conducted to evaluate the performance of this procedure. In a second part of our work, we consider the stratified logrank test in a context of missing data (we consider the situation where strata can not be observed on all sample individuals). We construct a weighted version of the stratified logrank, adapted to this problem. We establish its asymptotic distribution under the null hypothesis of equality of the hazards functions in the different groups. The prope1ties of this new test statistic are assessed using simulatious. Finally, the test is applied to a medical dataset.

Ce travail est motivé par la nécessité de mieux comprendre la technique de récupération du pétrole par injection de polymères à l'échelle du pore. On considère deux fluides immiscibles dans un réseau de microcanaux. A cette échelle, le diamètre des canaux est de l'ordre de quelques dizaines de micromètres tandis que la vitesse est de l'ordre du centimètre par seconde. Cela nous permet d'utiliser les équations de Stokes incompressible pour décrire l'écoulement des fluides. Le modèle Olroyd-B est utilisé pour décrire l'écoulement du fluide viscoélastique. Afin d'effectuer des simulations numériques dans une géométrie complexe comme un réseau de microcanaux, une méthode de pénalisation est utilisée. Pour suivre l'interface entre les deux fluides, la méthode Level-Set est employée. Le modèle pour la dynamique de la ligne triple est basé sur les la loi de Cox. Enfin, on présente des résultats de simulations numériques avec des paramètres physiques réalistes. / This work is motivated by the need for better understanding the polymer Enhanced Oil Recovery (EOR) technique at the pore-scale. We consider two phase immiscible fluids in a microchannel network. In microfluidics, the diameter of the channels is of the order of a few tens of micrometers and the flow velocity is of the order of one centimeter per second. The incompressible Stokes equations are used to describe the fluid flow. The Oldroyd-B rheological model is used to capture the viscoelastic behavior. In order to perform numerical simulations in a complex geometry like a microchannel network, a penalization method is implemented. To follow the interface between the two fluids, the Level-Set method is employed. The dynamic contact line model used in this work is based on the Cox law. Finally, we perform simulations with realistic parameters.

La poursuite du rythme d’augmentation de l’espérance de vie des générations issue du baby-boom dans les pays développés serait souvent accompagnée de limitations fonctionnelles, d’incapacité, de plus en plus observées dans la population gériatrique. L'objectif général de cette thèse était de contribuer à la connaissance de l’évolution de l’autonomie fonctionnelle des personnes âgées dans une population hétérogène. Il s’agissait dans un premier temps d'identifier des groupes homogènes dans une population hétérogène de personnes âgées suivant la même trajectoire d'autonomie fonctionnelle sur une période de deux ans, ainsi que des facteurs prédictifs potentiels. Dans un second temps, d’analyser les conséquences cliniques des trajectoires et la survie des patients sur la même période d’observation. Le SMAF (Système de Mesure de l’Autonomie Fonctionnelle) et les échelles ADL (Activities of Daily Living) ont été employés comme indicateurs d’évaluation de l’autonomie. Dans ce contexte, des données de 221 patients issues de la cohorte UPSAV (Unité de Prévention, de Suivi et d’Analyse du Vieillissement) ont été exploitées. Nous avons employé trois méthodes d’analyse de trajectoires dont le GBTM (Group-Based Trajectory Modeling), k-means et classification ascendante hiérarchique. Les résultats ont révélé trois trajectoires distinctes d’autonomie fonctionnelle : stable, stable pendant un temps puis détériorée, continuellement altérée. Les facteurs prédictifs des trajectoires obtenus à l’aide de la régression logistique sont des critères socio-démographiques, médicaux et biologiques. Les personnes âgées affectées à la trajectoire de perte d’autonomie (trajectoire continuellement altérée) ont montré de fortes proportions de chutes dommageables. A partir d’un modèle de Cox, les troubles neurocognitifs, l’insuffisance cardiaque, la perte de poids involontaire et l’alcool ont été révélés comme facteurs prédictifs de la survenue du décès. On conclut de ces travaux que l’analyse longitudinale sur deux ans de suivi a permis de trouver des sous-groupes homogènes de personnes âgées en termes d’évolution de l’indépendance fonctionnelle. Quel que soit le niveau d’autonomie, la prévention de l’UPSAV devient utile même si le niveau d’utilité n’est pas le même. La prévention et le dépistage de la perte d’autonomie de la personne âgée suivie sur son lieu de vie doivent être anticipés afin de retarder la dégradation et maintenir l’autonomie à domicile. Des analyses ultérieures devraient s’intéresser à l’exploration de plus larges cohortes de personnes âgées pour confirmer et généraliser notre travail. / The increase in life expectancy of baby boom generations in developed countries would often be accompanied by functional limitations, disability, increasingly observed in the geriatric population. The general objective of this thesis was to contribute to the knowledge of the evolution of the functional independence of older people in a heterogeneous population. First, it was to identify homogeneous groups in a heterogeneous population of elderly people following the same functional independence trajectory over a two-year period, and potential predictive factors. Second, it was to analyze the clinical consequences of trajectories and patient survival over the same observation period. The SMAF (Système de Mesure de l'Autonomie Fonctionnelle) and ADL (Activities of Daily Living) scales were used as indicators for measuring independence. Analysis were performed from a sample of 221 patients of UPSAV (Unit for Prevention, Monitoring and Analysis of Aging) cohort. We used three methods including trajectory analysis including GBTM (Group-Based Trajectory Modeling), k-means and ascending hierarchical classification. The results suggest three distinct trajectories of functional independence: stable, stable then decline, continuously decline. The predictors of trajectories obtained using logistic regression are socio-demographic, medical and biological criteria. Patients assigned to the loss of independence trajectory (continuously altered trajectory) reported high proportions of injurious falls. Based on a Cox model, neurocognitive disorders, heart failure, involuntary weight loss and alcohol were revealed as predictors of death. We conclude from this work that the two-year longitudinal analysis identified homogeneous subgroups of elderly people in terms of changes in functional independence. The prevention of UPSAV becomes a useful even if the utility level is not the same. Prevention and screening of the loss of independence of the elderly person followed at home must be anticipated in order to delay the deterioration and to maintaining the autonomy. Future analyses should focus on exploring large cohorts of older people to confirm and generalize our research.

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins / Background: Case-control studies are very often used by epidemiologists to assess the impact of specific exposure(s) on a particular disease. These exposures may be represented by several time-dependent covariates and new methods are needed to accurately estimate their effects. Indeed, conventional logistic regression, which is the standard method to analyze case-control data, does not directly account for changes in covariate values over time. By contrast, survival analytic methods such as the Cox proportional hazards model can directly incorporate time-dependent covariates representing the individual entire exposure histories. However, it requires some careful manipulation of risk sets because of the over-sampling of cases, compared to controls, in case-control studies. As shown in a preliminary simulation study, the optimal definition of risk sets for the analysis of case-control data remains unclear and has to be investigated in the case of time-dependent variables. Objective: The overall objective is to propose and to investigate new versions of the Cox model for assessing the impact of time-dependent exposures in case-control studies, and to apply them to a real case-control dataset on lung cancer and smoking. Methods: I identified some potential new risk sets definitions (the weighted Cox model and the simple weighted Cox model), in which different weights were given to cases and controls, in order to reflect the proportions of cases and non cases in the source population. The properties of the estimates of the exposure effects that result from these new risk sets definitions were investigated through a simulation study. Various aspects of exposure were generated (intensity, duration, cumulative exposure value). The simulated case-control data were then analysed using different versions of Cox’s models corresponding to existing and new definitions of risk sets, as well as with standard logistic regression, for comparison purpose. The different regression models were then applied to real case-control data on lung cancer. The estimates of the effects of different smoking variables, obtained with the different methods, were compared to each other, as well as to simulation results. Results: The simulation results show that the estimates from the new proposed weighted Cox models, especially those from the weighted Cox model, are much less biased than the estimates from the existing Cox models that simply include or exclude future cases. In addition, the weighted Cox model was slightly, but systematically, less biased than logistic regression. The real life application shows some greater discrepancies between the estimates of the proposed Cox models and logistic regression, for some smoking time-dependent covariates. Conclusions: The results suggest that the new proposed weighted Cox models could be an interesting alternative to logistic regression for estimating the effects of time-dependent exposures in case-control studies.

Les chutes chez les personnes âgées représentent un problème majeur. Il n’est donc pas étonnant que l’identification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilisé autant d’attention. Les aînés plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communauté sont néanmoins demeurés le parent pauvre de la recherche, bien que, plus récemment, les autorités québécoises en aient fait une cible d’intervention prioritaire. Les études d’observation prospectives sont particulièrement indiquées pour étudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées. Leur identification optimale est cependant compliquée par le fait que l’exposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et qu’un même individu peut subir plus d’un événement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tenté de sensibiliser leurs homologues à cet égard, mais leurs efforts sont demeurés vains. On continue aujourd’hui à faire peu de cas de ces considérations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps écoulé jusqu’à la première chute. On écarte du coup une quantité importante d’information pertinente. Dans cette thèse, nous examinons les méthodes en usage et nous proposons une extension du modèle de risques de Cox. Nous illustrons cette méthode par une étude des facteurs de risque susceptibles d’être associés à des chutes parmi un groupe de 959 personnes âgées ayant eu recours aux services publics de soutien à domicile. Nous comparons les résultats obtenus avec la méthode de Wei, Lin et Weissfeld à ceux obtenus avec d’autres méthodes, dont la régression logistique conventionnelle, la régression logistique groupée, la régression binomiale négative et la régression d’Andersen et Gill. L’investigation est caractérisée par des prises de mesures répétées des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances téléphoniques mensuelles visant à documenter la survenue des chutes. Les facteurs d’exposition étudiés, qu’ils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractéristiques sociodémographiques, l’indice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation d’alcool, les dangers de l’environnement domiciliaire, la démarche et l’équilibre, et la consommation de médicaments. La quasi-totalité (99,6 %) des usagers présentaient au moins un facteur à haut risque. L’exposition à des risques multiples était répandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs à haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associés au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches d’âge inférieures, l’histoire de chutes antérieures, un bas score à l’échelle d’équilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de médicaments de type benzodiazépine, le nombre de dangers présents au domicile et le fait de vivre dans une résidence privée pour personnes âgées. Nos résultats révèlent cependant que les méthodes courantes d’analyse des facteurs de risque de chutes – et, dans certains cas, de chutes nécessitant un recours médical – créent des biais appréciables. Les biais pour les mesures d’association considérées proviennent de la manière dont l’exposition et le résultat sont mesurés et définis de même que de la manière dont les méthodes statistiques d’analyse en tiennent compte. Une dernière partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utilisés, complète l’ouvrage. Nous y identifions des profils d’aînés à risque de devenir des chuteurs récurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur évaluation initiale. Une analyse par arbre de régression et de classification couplée à une analyse de survie a révélé l’existence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 à 5,1. Vivre dans une résidence pour aînés, avoir des antécédents de chutes multiples ou des troubles de l’équilibre et consommer de l’alcool sont les principaux facteurs associés à une probabilité accrue de chuter précocement et de devenir un chuteur récurrent. Qu’il s’agisse d’activité de dépistage des facteurs de risque de chutes ou de la population ciblée, cette thèse s’inscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thème hautement d’actualité en santé publique. Nous encourageons les chercheurs intéressés par l’identification des facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées à recourir à la méthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des événements récurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs nécessaires pour déterminer le choix du meilleur test de dépistage pour un facteur de risque donné chez cette clientèle. / Falls in the elderly represent a major problem. It is therefore not surprising that the identification of factors that may increase the risk of falls has received much attention. Frailer seniors who need support to live in the community remained nonetheless poorly documented, although more recently, the Québec authorities have given high priority to interventions that target this population. Risk factors for falls are usually identified by observational prospective studies. Their optimal identification is however complicated by the fact that exposure may vary during the follow-up, and that an individual may experience more than one event. Twenty years ago, some researchers attempted to sensitize their peers in this respect, but their efforts were vain. Researchers continue today to neglect these considerations and to use improper statistical techniques, focusing on the proportion of fallers or the time to first fall. In doing so, we discard a significant amount of relevant information. In this thesis, we review the existing methods and propose a Cox hazards extension. We apply it in the study of potential fall-risk factors associated with 959 community-dwelling seniors using home-care services. Finally, we compare the results of the proposed Wei, Lin, & Weissfeld (WLW) method with those of several other techniques, notably the conventional logistic regression, the pooled logistic regression, the negative binomial regression and the Andersen & Gill regression. At baseline and every six months thereafter, participants were visited at home in order to ascertain information about potential risk factors. Falls were monitored by use of a calendar and monthly phone calls. Baseline exposure variables and updated time-varying exposures include socio-demographic characteristics, BMI, nutritional risk, gait and balance, alcohol consumption, home hazards, and medications. Almost all (99.6%) of participants showed at least one high risk factor. Exposure to multiple risks was frequent, with an average of 2.7 different high-risk factors per participant. The risk factors significantly associated to the risk of falling include male sex, age, history of falling, Berg balance score, BMI, use of benzodiazepines, number of home hazards and residential facility for seniors. Results demonstrate that the usual methods of analyzing risk factors for falling (any sort of fall as well as those leading to medical consultations) are inappropriate, as they produce considerable biases relative to the WLW model using time-dependent covariates. Bias for the considered effect measures comes from the manner in which the observed data (both measured exposures and health outcomes) was measured and defined as well as the way in which the statistical analysis took into account this information. An additional part of the thesis was undertaken to identify risk profiles of subjects regarding the recurrence of falling, defined as participants who reported at least two falls within six months of initial assessment at entry in the study. A classification and regression tree analysis classified the population into five groups differing in risk of recurrent falling, based on history of falls in the three months prior to the initial interview, Berg balance score, type of housing, and usual alcohol consumption in the six months preceding study entry. The relative risks varied from 0.7 to 5.1. A subsequent survival analysis showed that the length of time before becoming a recurrent faller varies among risk profiles. This thesis discusses highly topical subjects about a target population and a fall-risk screening activity which are priorities in the public health sector in Québec. We encourage researchers interested in the identification of risk of falls among the elderly to use the statistical method of Wei, Lin and Weissfeld because it takes into account updated time-varying exposures and multiple events. More research will be necessary to determine the best screening test for a given risk-factor in this setting and population.

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Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins / Background: Case-control studies are very often used by epidemiologists to assess the impact of specific exposure(s) on a particular disease. These exposures may be represented by several time-dependent covariates and new methods are needed to accurately estimate their effects. Indeed, conventional logistic regression, which is the standard method to analyze case-control data, does not directly account for changes in covariate values over time. By contrast, survival analytic methods such as the Cox proportional hazards model can directly incorporate time-dependent covariates representing the individual entire exposure histories. However, it requires some careful manipulation of risk sets because of the over-sampling of cases, compared to controls, in case-control studies. As shown in a preliminary simulation study, the optimal definition of risk sets for the analysis of case-control data remains unclear and has to be investigated in the case of time-dependent variables. Objective: The overall objective is to propose and to investigate new versions of the Cox model for assessing the impact of time-dependent exposures in case-control studies, and to apply them to a real case-control dataset on lung cancer and smoking. Methods: I identified some potential new risk sets definitions (the weighted Cox model and the simple weighted Cox model), in which different weights were given to cases and controls, in order to reflect the proportions of cases and non cases in the source population. The properties of the estimates of the exposure effects that result from these new risk sets definitions were investigated through a simulation study. Various aspects of exposure were generated (intensity, duration, cumulative exposure value). The simulated case-control data were then analysed using different versions of Cox’s models corresponding to existing and new definitions of risk sets, as well as with standard logistic regression, for comparison purpose. The different regression models were then applied to real case-control data on lung cancer. The estimates of the effects of different smoking variables, obtained with the different methods, were compared to each other, as well as to simulation results. Results: The simulation results show that the estimates from the new proposed weighted Cox models, especially those from the weighted Cox model, are much less biased than the estimates from the existing Cox models that simply include or exclude future cases. In addition, the weighted Cox model was slightly, but systematically, less biased than logistic regression. The real life application shows some greater discrepancies between the estimates of the proposed Cox models and logistic regression, for some smoking time-dependent covariates. Conclusions: The results suggest that the new proposed weighted Cox models could be an interesting alternative to logistic regression for estimating the effects of time-dependent exposures in case-control studies.