Les questions de l’organisation de la surveillance des patients ayant reçu un traitement pour un cancer sont toujours ouvertes. Les pratiques courantes sont principalement fondées sur des recommandations d’experts. Peu de preuves scientifiques sont posées pour les valider. Cette thèse propose une méthodologie pour organiser une surveillance post-thérapeutique des patients traités du cancer. Cette surveillance sera individualisée en tenant compte des caractéristiques du patient. Elle sera aussi flexible en s’adaptant aux caractéristiques propres de la maladie, de sa sévérité et des différents types de récidives attendues. Une première partie permet de déterminer la durée optimale de suivi du patient. Les fonctions d’incidences cumulées des différents types de récidives sont modélisées par une approche directe de modélisation de risques compétitifs. La deuxième propose une méthodologie pour fixer les dates de visite de façon optimale. Cette méthode passe par la modélisation des dates d’apparition des événements par une approche multi-états en utilisant une hypothèse de Markov homogène. Enfin, un algorithme est proposé pour évaluer un programme de surveillance post-thérapeutique. Cet algorithme permet de simuler de façon numérique les transitions dynamiques par une technique de simulation des événements discrets. L’ensemble des modèles se basent sur l’histoire naturelle de la maladie. / There still are open questions about the organization of the surveillance of patients who received treatment for cancer. Current practices are mainly based on expert recommendations. Little scientific evidence are found to confirm them. This thesis proposes a methodology to organize the post-therapeutic follow-up of patients treated for cancer. This follow-up will be individualized according to the patient’s characteristics. It will also be flexible and adapt to the characteristics of the disease, its severity and the expected types of recurrences. The first part considers the determination of the patient’s follow-up period. The cumulative incidence functions of the different recurrence types are modeled by a direct competing risks modeling approach. The second part proposes a methodology to determine the optimal visit dates. This approach involves modeling the dates of recurrence by a multi-state approach using a homogeneous Markov assumption. Finally, an algorithm is proposed to evaluate a post-therapeutic surveillance program. This algorithm simulates dynamic states transitions by a discrete events simulation approach. All models are based on the natural history of the disease.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyse. Méthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l’aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès. / In survival analysis, a competing risk is an event that hinders the observation of the event of interest (usually death). If the probability of a competing risk depends on the probability of the event of interest, then it can not be treated as censoring. Patients with ESRD can be treated with hemodialysis, peritoneal dialysis and renal transplantation. These treatments are complementary and patients can move from one treatment modality to another. The dependence between changes in treatment modality and the probability of death has not been studied and these changes are censored in survival analysis.Objectives: To analyze the dependence between the probability of death in dialysis and kidney transplant, and the probability of death on peritoneal dialysis and transfer to hemodialysis. We demonstrate the negative consequences if this dependence is not taken into account in the survival analysis. Methods: (1) We compared estimates of event probability obtained by the Kaplan-Meier method and Kalbfleisch and Prentice on 383 consecutive indicent patients treated by peritoneal dialysis in Lille. (2) We analyzed data on 7318 incident patients undergoing hemodialysis in France from the national registry REIN. We used a multistate model to analyze the influence of inclusion on the transplant waiting list on the probability of death on dialysis. (3) In a cohort of 2790 patients aged over 65 and treated with peritoneal dialysis from the registry of the French Language Peritoneal Dialysis (RDPLF), we analyzed the factors against transfer-indication in HD taking into account death as competing risk using the Fine and Gray model. This analysis was complemented by a survey conducted among 55 nephrologists practicing Peritoneal dialysis in France.Results: (1) The Kaplan-Meier method systematically overestimated the probability of death due to violation of the assumption of independence between death and competing risks. This method does not appear valid in the analyzes of survival on dialysis. The method of Kalbfleisch and Prentice was valid but the interpretation of cumulative impacts must take into account all the competing risks. (2) Kidney transplantation is a competing risk depending on the probability of dying patients. Patients on the transplant waiting list had a risk of death significantly lower than other patients, after adjustment for age and comorbidity. (3) The transfer is a risk in hemodialysis competitor who seems to depend on the probability of dying patients. Indeed, age and comorbidities were both risk factors and death factors against transfer-indications for hemodialysis. Moreover, most nephrologists who responded to our survey reported that limited life expectancy could be an indication to the transfer-cons.Conclusion: In cohort studies of patients with ESRD, the survival analyzes should take into account changes in treatment because they are competing risks dependent on the probability of death. Our work has shown that multi-state models are statistical tools that enable flexible to adequately represent the interdependence between the different modalities of treatment for peritoneal dialysis, hemodialysis, kidney transplantation and death.

Depuis que leur particularité a été mise en évidence, lesmatériaux non-linéaires mésoscopiques tels que le béton,les roches, les composites, les tissus biologiques, etc.suscitent un intérêt de plus en plus croissant. L’étude ducomportement dynamique de ces matériaux à l’aide de lathéorie classique de Landau s’est révélée incapabled’expliquer les différentes observations expérimentaleseffectuées sur cette “nouvelle classe“ de matériaux. Eneffet, ces derniers présentent des singularités(microfissures, contacts, joins de grains, dislocations, etc.)distribuées de manière hétérogène à l’échellemésoscopique. Par conséquent, différents mécanismesphysiques associés au comportement desdites singularitéspeuvent être à l’origine des non-linéarités observées.Ce travail de thèse s’intéresse à la réponse macroscopiquede différents matériaux mésoscopiques et ce dans le butd’extraire des indicateurs non-linéaires y dont ladépendance en fonction de l’amplitude d’excitation x estune loi de puissance y = axb indépendamment de laméthode expérimentale adoptée. En général, l’exposant bconnu pour être lié au mécanisme physique responsablede la non-linéarité varie de 1 à 3. Dans un premier temps,le lien existant entre les propriétés de la microstructure dechacun des matériaux étudiés et la valeur de l’exposant bnous a permis de définir différentes classes de matériaux.Par ailleurs, ce travail de thèse est également destiné àétudier la relation entre la valeur mesurée de l’exposent bet les mécanismes physiques microscopiques générés parla perturbation acoustique. A cet effet, le formalisme dePreisach-Mayergoyz a été généralisé pour définir desmodèles multi-états. Cela s’est effectué en discrétisant lesdifférentes équations continues qui décrivent différentsmécanismes physiques microscopiques tels que l’adhésionou le clapping entre les deux surfaces d’une microfissure,les forces capillaires dues à la présence de fluides ou lemouvement des dislocations au sein d’un polycristal. Danschaque modèle, on définit un ensemble statistiqued’éléments microscopiques où chaque élément estcaractérisé par ses constantes élastiques décrivant sonétat mécanique et ses paramètres de transition inter-états.La prise en compte de tous les éléments microscopiquespermet de décrire le comportement global mésoscopique.Moyennant cette démarche, il nous a ainsi été possible deremonter aux résultats expérimentaux par simplerésolution de l’équation de propagation dans un milieucomposé de plusieurs éléments mésoscopiques.L’un des résultats importants de cette thèse est que lavaleur de l’exposant b peut être théoriquement préditeconnaissant le nombre de paramètres de transition dans lemodèle, les contraintes géométriques ainsi que leurdistribution statistique. De plus, l’application de cetteétude dans le cas du béton de génie civil graduellementmicrofissuré a permis de montrer que la prise en compted’un seul mécanisme de non-linéarité n’était passuffisante pour expliquer les observations expérimentales.En effet, l’étude théorique a montré que l’évolution de lamicrofissuration entraine celle des mécanismesnon-linéaires mis en jeu où la combinaison“hystérésis-clapping“, par exemple, a permis d’expliquerl’évolution du comportement non-linéaire du béton degénie civil à l’échelle microscopique. / Nonlinear mesoscopic elastic (NME) materials present ananomalous nonlinear elastic behavior, which could not beexplained by classical theories. New physical mechanismsshould be individuated to explain NMEs response.Dislocations in damaged metals, fluids in rocks andadhesion (in composites) could be plausible. In this thesisI have searched for differences in the macroscopic elasticresponse of materials which could be ascribed to differentphysical processes. I have found that the nonlinearindicators follow a power law behavior as a function of theexcitation energy, with exponent ranging from 1 to 3 (thisis not completely new). This allowed to classify materialsinto well-defined classes, each characterized by a value ofthe exponent and specific microstructural properties. Tolink the measured power law exponent to plausiblephysical mechanisms, I have extended thePreisach-Mayergoyz formalism for hysteresis to multi-statemodels. Specific multi-state discrete models have beenderived from continuous microscopic physical processes,such as adhesion-clapping, adhesion-capillary forces,dislocations motion and hysteresis. In each model, themicroscopic behavior is described by a multistate equationof state, with parameters which are statisticallydistributed. Averaging over many microscopic elements theso-called mesoscopic equation of state is derived and, fromwave propagation simulations in a sample composed bymany mesoscopic elements, the experimental results couldbe reproduced. In the work of the thesis, I have shownthat model predictions of the exponent b ( the exponent bhas not been introduced before) are linked in a ‘a priori’predictable way to the number of states and the propertiesof the statistical distribution adopted. We have classifiedmodels into classes defined by a different exponent b andcomparing with experimental results we have suggestedplausible mechanisms for the nonlinearity generation.

Dans de nombreux domaines, décrire l'évolution des phénomènes dans le temps est d'un intérêt capital, en particulier pour aborder les problématiques de la prédiction et de la recherche de facteurs causaux. En épidémiologie, on dispose de données de cohorte qui renseignent sur un groupe de patients suivis dans le temps. Les modèles multi-états de type Markovien proposent un outil intéressant qui permet d'étudier l'évolution d'un patient à travers les différents stades d'une maladie. Dans ce manuscrit, nous rappelons tout d'abord la méthodologie relative au modèle de Markov homogène. Ce modèle est le moins complexe, il suppose que les intensités de transition entre les états sont constantes dans le temps. Dans un second temps, nous étudions un modèle semi-Markovien homogène qui suppose que les intensités de transition dépendent du temps écoulé dans un état de santé. La théorie des processus de comptage est ensuite présentée afin d'introduire des méthodes d'estimations non-paramétriques dans le cadre d'un modèle de Markov non-homogène. Dans ce modèle, les intensités de transition dépendent du temps depuis l'inclusion dans l'étude. Les méthodes d'estimation supposent que le mécanisme de censure n'apporte aucune information sur l'évolution de la maladie. Cette hypothèse étant rarement vérifiée en pratique, nous proposons une méthode d'estimation permettant de prendre en compte une censure informative. Nous présentons également une méthode de programmation visant à faciliter la mise en œuvre des estimateurs basés sur les processus de comptage. Toutes ces méthodes sont appliquées afin d'étudier une base de données de patients asthmatiques. L'objectif est d'aider les cliniciens à mieux comprendre l'évolution de la maladie. Les résultats permettent de mettre en évidence l'impact négatif du surpoids sur l'évolution de l'asthme.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyseMéthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l'aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès.

Un des points cruciaux en pharmacoépidémiologie concerne le suivi longitudinal de l’exposition médicamenteuse dans les bases de données médico-administratives. Le parcours médicamenteux dans la « vraie » vie étant rarement linéaire, les trajectoires d’exposition médicamenteuses sont particulièrement complexes (notamment pour les médicaments psychoactifs) et difficilement mesurable par les méthodologies habituelles. Dans un premier temps nous avons ainsi étudié les trajectoires d’exposition à la méthadone notamment entre ses 2 formes galéniques à partir du SNIIRAM en région PACA-Corse. Cependant, la complexité des trajectoires d’exposition à la méthadone rendait leur description difficile. Pour modéliser précisément ces processus complexes un modèle multi-états a été construit. Dans ces travaux, nous avons pu identifier dans les bases de données des périodes ou l’exposition médicamenteuse ne peut être observée et pouvant engendrer un biais de classification des patients entre exposés et non exposés. Dans un second temps, nous avons donc étudié l’impact de ces périodes induites par les séjours hospitaliers a été évalué sur l’estimation du niveau d’exposition aux antipsychotiques de patients atteints de démence. En faisant l’hypothèse des « extrêmes » nous avons mis en évidence la variabilité importante induite par ces périodes. Enfin nous les avons modélisées et étudié leur impact sur la relation entre exposition aux benzodiazépines et mortalité toutes causes à 1 an à partir de l’EGB. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de développer des méthodologies permettant une analyse plus précise de la dynamique d’exposition médicamenteuse. / In pharmacoepidemiology, one of the main concerns is analysis of drug exposure time in claim databases. In real-life settings, trajectories of patients ‘exposure are complex especially with psychoactive drugs and difficult to measure with traditional methodologies. In a first stage, we have highlighted the methadone exposure paths including between its two dosages formulations. This work underlined the multiplicity of exposure trajectories to methadone and the difficulty of making an accurate description. Consequently, we developed a multi-state model on a large claims database (SNIIR-AM) in order to investigate variations of methadone exposure with time. In this work, we identified the presence of periods or drug exposure cannot be observed in these databases. These periods lead to an unobservable or immeasurable exposure time bias in which patients are misclassified as unexposed. In a second stage, we assessed their impact on the prevalence of long-term antipsychotic use in community-dwelling patients with dementia considering hospitalization periods during which drugs administered are not available within almost all health insurance databases. Under extreme bias hypothesis the prevalence of long-term antipsychotic users almost doubled. Finally, we sought to model unobservable periods due to hospitalization and to apply several methods for addressing this bias and assess their impact on risk estimates. This approach was applied to the study of the association between benzodiazepines and mortality and was performed on the EGB database. In this thesis work we have developed methodologies for a more accurate analysis of the dynamics of drug exposure.

L'incidence de l'infection par le VIH, définie comme le nombre de sujets nouvellement infectés par le VIH au cours du temps, est le seul indicateur permettant réellement d'appréhender la dynamique de l'épidémie du VIH/SIDA. Sa connaissance permet de prévoir les conséquences démographiques de l'épidémie et les besoins futurs de prise en charge, mais également d'évaluer l'efficacité des programmes de prévention. Jusqu'à très récemment, l'idée de base pour estimer l'incidence de l'infection par le VIH a été d'utiliser la méthode de rétro-calcul à partir des données de l'incidence du SIDA et de la connaissance de la distribution de la durée d'incubation du SIDA. L'avènement, à partir de 1996, de nouvelles combinaisons thérapeutiques très efficaces contre le VIH a contribué à modifier la durée d'incubation du SIDA et, par conséquent, à augmenter la difficulté d'utilisation de la méthode de rétro-calcul sous sa forme classique. Plus récemment, l'idée d'intégrer des informations sur les dates de diagnostic VIH a permis d'améliorer la précision des estimations. La plupart des pays occidentaux ont mis en place depuis quelques années un système de surveillance de l'infection à VIH. En France, la notification obligatoire des nouveaux diagnostics d'infection VIH, couplée à la surveillance virologique permettant de distinguer les contaminations récentes des plus anciennes a été mise en place en mars 2003. L'objectif de ce travail de thèse est de développer de nouvelles méthodes d'estimation de l'incidence de l'infection par le VIH capables de combiner les données de surveillance des diagnostics VIH et SIDA et d'utiliser les marqueurs sérologiques recueillis dans la surveillance virologique dans le but de mieux saisir l'évolution de l'épidémie dans les périodes les plus récentes. / The knowledge of the dynamics of the HIV/AIDS epidemic is crucial for planning current and future health care needs. The HIV incidence, i.e. the number of new HIV infections over time, determines the trajectory and the extent of the epidemic but is difficult to measure. The backcalculation method has been widely developed and used to estimate the past pattern of HIV infections and to project future incidence of AIDS from information on the incubation period distribution and AIDS incidence data. In recent years the incubation period from HIV infection to AIDS has changed dramatically due to increased use of antiretroviral therapy, which lengthens the time from HIV infection to the development of AIDS. Therefore, it has become more difficult to use AIDS diagnosis as the basis for back-calculation. More recently, the idea of integrating information on the dates of HIV diagnosis has improved the precision of estimates. In recent years, most western countries have set up a system for monitoring HIV infection. In France, the mandatory reporting of newly diagnosed HIV infection, coupled with virological surveillance to distinguish recent infections from older, was introduced in March 2003. The goal of this PhD thesis is to develop new methods for estimating the HIV incidence able to combine data from monitoring HIV and AIDS diagnoses and use of serologic markers collected in the virological surveillance in order to better understand the evolution of the epidemic in the most recent periods.

La surveillance des infections acquises en réanimation (IAR) représente un outil majeur dans la stratégie de lutte contre les infections nosocomiales. Nous avons enrichi la base de données de surveillance REA-RAISIN avec des données médico-administratives du PMSI afin de disposer d’informations sur l’hospitalisation complète et d’analyser des facteurs de risques supplémentaires. L’étude descriptive détaillée des 11 années de notre cohorte a permis de montrer des variations temporelles et les groupes les plus à risque. L’estimation de l’impact de ces IAR sur la mortalité et la durée de séjour nécessite des techniques statistiques multiples afin de prendre en compte les biais dont la durée d’apparition de l’IAR et le risque compétitif. Cet impact dépend du type d’IAR. La mortalité est très impactée par les bactériémies, peu par les pneumopathies et pas par les infections urinaires. L’augmentation de la durée de séjour est la plus importante pour les pneumopathies, suivie des infections urinaires et est modérée pour les bactériémies. L’étude du portage de S. aureus méticillino-résistant est parue insuffisante pour détecter des épidémies. / Monitoring the infection acquired in intensive care units (ICU-AI) is a strategic tool for the control of hospital-associated infections. We enhanced the national surveillance database REA-RAISIN with the local diagnosis-related group database. This allows us to have data on the whole hospitalization and assess additional risk factors. The assessment of the impact of these ICU-AI on mortality and length of stay needs appropriate and multiple statistical analysis to take in account various potential bias, including time-dependent bias and competitive risk. This impact is a function of the kind of IAR. Mortality is most affected by bacteremia, more lightly by pneumonia and stay equivalent for patients with or without urinary tract infections. On the other hand, excess of length of stay was the most important for patients with pneumonia and urinary tract infections but moderate for those with bacteremia.Finally, studying the carriage of methicillin-resistant S. aureus appeared insufficient to detect outbreaks and does not measure the risk associated with SASM carriage.

A travers l'exemple du lièvre d'Europe (Lepus europaeus), l'objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes régissant les variations d'abondance observées dans les populations animales. Dans ce cadre la dispersion est pressentie comme l'une des principales sources de variation. Après avoir rappelé les principales notions théoriques nécessaires à l'appréhension de ce travail et décrit brièvement l'intérêt du modèle d'étude, nous abordons la problématique sous deux angles différents mais néanmoins complémentaires. Le 1èr est dédié à l'identification des facteurs promouvant les départs et favorisant l'installation des dispersants. L'âge, le sexe et la densité de congénères apparaissent comme les principales variables influentes. Le 2nd angle a pour objectif d'identifier les variables pouvant moduler le succès de la dispersion. Bien qu'induisant des départs supplémentaires, la chasse apparait comme facteur déterminant dans l'échec de la dispersion en augmentant les risques de mortalité pendant le transit. Aussi, la densité dans le site de départ est proposée comme variable diminuant la qualité phénotypique des dispersants. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance des conditions environnementales rencontrées au moment du départ, pendant le transit et à l'installation dans la réussite de la dispersion. L'action combinée de la chasse et de la densité sur la dispersion est proposée comme mécanisme probable à l'origine des fluctuations d'abondance observées sur le court terme chez le lièvre d'Europe / Through the example of the European hare (Lepus europaeus), the aim of this work is to contribute to a better understanding of the mechanisms underlying the fluctuation of abundances in animal populations. In this context, dispersal may be seen as the main source of variation. After reminding the theoretical concepts needed to understand this work and briefly describing the interest of the model, we address the topic in two different but complementary approaches. The 1st one is dedicated to the identification of the factors that promote departures and favor settlement of dispersers. Age, sex and density appear to be the main explanatory variables. The 2nd approach is designed to identify the factors that modulate the success of dispersal. Although inducing supplementary emigrants, hunting appears as an important factor decreasing the success of dispersal by increasing the mortality risk during transience. In addition, density in the original site is proposed as one potential factor decreasing the phenotypic quality of dispersers. Overall, these results emphasize the importance of the environmental conditions encountered at the time of departure, during transience and settlement in the dispersal success. The combined action of hunting and density on dispersal is proposed as one potential cause for the short term fluctuations of abundances in the European hare

Composants de systèmes de sûreté nucléaire sont en général très fiable, ce qui conduit à une difficulté de modéliser leurs comportements de dégradation et d'échec en raison de la quantité limitée de données disponibles. Par ailleurs, la complexité de cette tâche de modélisation est augmentée par le fait que ces systèmes sont souvent l'objet de multiples processus concurrents de dégradation et que ceux-ci peut être dépendants dans certaines circonstances, et influencé par un certain nombre de facteurs externes (par exemple la température, le stress, les chocs mécaniques, etc.).Dans ce cadre de problème compliqué, ce travail de thèse vise à développer un cadre holistique de modèles et de méthodes de calcul pour l'analyse basée sur la fiabilité et la maintenance d'optimisation des systèmes de sûreté nucléaire en tenant compte des connaissances disponibles sur les systèmes, les comportements de dégradation et de défaillance, de leurs dépendances, les facteurs influençant externes et les incertitudes associées.Les contributions scientifiques originales dans la thèse sont:(1) Pour les composants simples, nous intégrons des chocs aléatoires dans les modèles de physique multi-états pour l'analyse de la fiabilité des composants qui envisagent dépendances générales entre la dégradation et de deux types de chocs aléatoires.(2) Pour les systèmes multi-composants (avec un nombre limité de composants):(a) un cadre de modélisation de processus de Markov déterministes par morceaux est développé pour traiter la dépendance de dégradation dans un système dont les processus de dégradation sont modélisées par des modèles basés sur la physique et des modèles multi-états; (b) l'incertitude épistémique à cause de la connaissance incomplète ou imprécise est considéré et une méthode volumes finis est prolongée pour évaluer la fiabilité (floue) du système; (c) les mesures d'importance de l'écart moyen absolu sont étendues pour les composants avec multiples processus concurrents dépendants de dégradation et soumis à l'entretien; (d) la politique optimale de maintenance compte tenu de l'incertitude épistémique et la dépendance de dégradation est dérivé en combinant schéma volumes finis, évolution différentielle et non-dominée de tri évolution différentielle; (e) le cadre de la modélisation de (a) est étendu en incluant les impacts des chocs aléatoires sur les processus dépendants de dégradation.(3) Pour les systèmes multi-composants (avec un grand nombre de composants), une méthode d'évaluation de la fiabilité est proposé considérant la dépendance dégradation en combinant des diagrammes de décision binaires et simulation de Monte Carlo pour réduire le coût de calcul. / Components of nuclear safety systems are in general highly reliable, which leads to a difficulty in modeling their degradation and failure behaviors due to the limited amount of data available. Besides, the complexity of such modeling task is increased by the fact that these systems are often subject to multiple competing degradation processes and that these can be dependent under certain circumstances, and influenced by a number of external factors (e.g. temperature, stress, mechanical shocks, etc.). In this complicated problem setting, this PhD work aims to develop a holistic framework of models and computational methods for the reliability-based analysis and maintenance optimization of nuclear safety systems taking into account the available knowledge on the systems, degradation and failure behaviors, their dependencies, the external influencing factors and the associated uncertainties.The original scientific contributions of the work are: (1) For single components, we integrate random shocks into multi-state physics models for component reliability analysis, considering general dependencies between the degradation and two types of random shocks. (2) For multi-component systems (with a limited number of components):(a) a piecewise-deterministic Markov process modeling framework is developed to treat degradation dependency in a system whose degradation processes are modeled by physics-based models and multi-state models; (b) epistemic uncertainty due to incomplete or imprecise knowledge is considered and a finite-volume scheme is extended to assess the (fuzzy) system reliability; (c) the mean absolute deviation importance measures are extended for components with multiple dependent competing degradation processes and subject to maintenance; (d) the optimal maintenance policy considering epistemic uncertainty and degradation dependency is derived by combining finite-volume scheme, differential evolution and non-dominated sorting differential evolution; (e) the modeling framework of (a) is extended by including the impacts of random shocks on the dependent degradation processes.(3) For multi-component systems (with a large number of components), a reliability assessment method is proposed considering degradation dependency, by combining binary decision diagrams and Monte Carlo simulation to reduce computational costs.