Les lymphocytes T sont une composante essentielle du système immunitaire de l'organisme. Ils peuvent reconnaître et répondre à un antigène étranger en vertu de leur récepteur d'antigène. En effet, les cellules T qui n'ont pas encore rencontrées des antigènes, sont appelées "naïves". Lors d'un premier contact antigénique, l'expansion clonale des lymphocytes T spécifiques a un antigène augmente fortement leur fréquence, et déséquilibre transitoirement de façon plus ou moins intense le compartiment lymphocytaire T périphérique. Cet équilibre doit être rétabli pour ne pas menacer à terme le bon fonctionnement du système immunitaire. Outre le risque de réponse explosive lors d'une réexposition à l'antigène, l'accumulation de clones T de taille disproportionnée gênerait considérablement le recrutement de lymphocytes T spécifiques de nouveaux antigènes. Ainsi, après élimination de l'antigène ou son confinement dans l'organisme, différents mécanismes interviennent. Il faut en effet d'une part assurer le maintien d'un compartiment de cellules T naïves de taille suffisante pour faire face à de nouvelles stimulations antigéniques. D'autre part, la constitution d'un panel de cellules T mémoires est nécessaire pour permettre une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace lors de réexpositions antigéniques. Donc les mécanismes d'homéostasie des cellules T sont essentielles pour maintenir le nombre de cellules T à un niveau à peu près constant en contrôlant la division cellulaire et la mortalité des cellules. [...] / T lymphocytes are a fundamental component of the immune system that can recognise and respond to foreign antigens by virtue of their clonally expressed T cell antigen receptor (TCR). T cells that have yet to encounter the antigen they recognise are termed 'naive' as they have not been activated to respond. Homeostatic mechanisms maintain the number of T cells at an approximately constant level by controling cell division and death. In normal replete hosts, cell turnover within the naive compartment is very low and naive cells are maintained in a resting state.However, disruption of the homeostatic balance can arise from a wide variety of causes (viral infection (e.g. HIV), or drugs used in peritransplant induction therapy or cancer chemotherapy) and can result in T cell deciency or T lymphopenia. Under conditions of T lymphopenia, naive T cells undergo cell division with a subtle change in the cell surface phenotype (CD44 expression), termed homeostatic proliferation or lymphopenia induced proliferation (LIP). In this thesis, our purpose is to understand the process of T cell homeostatic through mathematical approach. At first, we build a new model that describes the proliferation of T cells in vitro under lymphopenic conditions. Our nonlinear model is composed of ordinary differential equations and partial differential equations structured by age (maturity of cell) and CD44 expression. To better understand the homeostasis of T cells, we identify the parameters that define T cell division by using experimental data. Next, we consider an age-structured model system describing the T cell homeostatic in vivo, and we investigate its asymptotic behaviour. Finally, an optimal strategy is applied in the in vivo model to rebuild immunity under conditions of T lympopenia.

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Deux échelles d'observations sont traditionnellement utilisées pour étudier le métabolisme des microorganismes: d'une part, à l'échelle locale, la caractérisation individuelle des réactions ayant lieu dans la cellule et d'autre part, à l'échelle globale, l'étude de la physiologie de la cellule. Ces deux échelles ont bénéficié de progrès technologiques récents : l'analyse des génomes séquencés permet d'identifier une large fraction des enzymes catalysant les réactions ; la physiologie des microorganismes peut être étudiée à haut débit pour de nombreux environnements et perturbations génétiques. Cependant, l'exploitation conjointe de ces deux échelles demeure complexe car le comportement physiologique global de la cellule résulte de l'action coordonnée de nombreuses réactions. Les approches de modélisation mathématique ont toutefois récemment permis de relier ces deux échelles à l'aide de modèles globaux du métabolisme. <br />Dans cette thèse, nous explorerons l'utilisation de ces modèles pour compléter la connaissance des réactions à l'aide d'une catégorie particulière de données d'échelle globale : les essentialités de gènes déterminées en observant les phénotypes de croissance de mutants de délétion. Nous nous appuierons pour cela sur la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1 pour laquelle une collection complète de mutants de délétion a été récemment constituée au Genoscope. <br />Après avoir présenté les étapes clés et les développements que nous avons effectués pour reconstruire un modèle global du métabolisme d'A. baylyi, nous montrerons que la confrontation entre phénotypes observés et phénotypes prédits permet de mettre en évidence des incohérences entre les deux échelles d'observations. Nous montrerons ensuite qu'une interprétation formelle de ces incohérences permet de corriger le modèle et d'améliorer la connaissance du métabolisme. Nous illustrerons ce propos en présentant les corrections que nous avons réalisées à l'aide des phénotypes de mutants d'A. baylyi. Enfin, dans une dernière partie, nous proposerons une méthode permettant d'automatiser la correction des incohérences causées par des erreurs d'association entre gènes et réactions.

Ce travail à la fois expérimental et théorique est consacré à la modélisation mathématique de l'incinération des ordures ménagères (OM) dans un four à grille et à l'étude thermodynamique de la spéciation des métaux lourds (ML), initialement contenus dans les déchets, pendant la combustion. Des expériences de thermogravimétrie couplées à des analyses gazeuses par spectrométrie de masse et chromatographie en phase gazeuse ont été réalisées sur des échantillons d'OM reconstituées. Elles ont permis de déterminer les cinétiques de pyrolyse de ces échantillons et de quantifier les gaz émis au cours des réactions primaires de dévolatilisation. Des expériences de combustion en réacteur pilote à lit fixe, portant sur deux types de combustibles (copeaux de bois et OM reconstituées), ont été mises en œuvre. L'influence des conditions opératoires (débit, répartition et température de l'air primaire) et des caractéristiques de la charge (humidité, teneur en cendres, PCI) a été étudiée. Un modèle mathématique a ensuite été développé, qui simule aussi bien la combustion d'une charge solide dans ce réacteur à lit fixe que celle d'un lit d'OM circulant sur la grille d'un incinérateur. Ce modèle a été validé par comparaison des résultats calculés et des mesures expérimentales sur pilote. Il permet de localiser les différentes zones de transformation de la charge et d'évaluer l'influence des conditions opératoires sur l'efficacité de la combustion. La simulation numérique de l'écoulement réactif des gaz dans la chambre de post-combustion et la chaudière d'une UIOM a été réalisée à l'aide du code de mécanique des fluides numérique FLUENT. L'ensemble de ces simulations numériques nous a donné accès aux conditions locales de températures et de concentrations gazeuses en tout point de l'incinérateur (lit d'OM + chambre de post-combustion + chaudière) à partir desquelles nous avons pu étudier la spéciation des ML à l'équilibre thermodynamique.

Comprendre le remodelage osseux nécessite la maîtrise du transfert des informations mécaniques: quelles informations reçoit une cellule osseuse de la partie corticale lorsque l'os est sollicité ? Ce mémoire est l'élaboration d'une modélisation et d'outils mathématiques permettant d'estimer, à partir d'un chargement mécanique appliqué à un os humain, divers champs existant dans le collagène, l'hydroxyapatite et le fluide environnant.<br /><br />On utilise les théories mathématiques de l'homogénéisation et des écoulements en milieux poreux. La modélisation est mise en place, étape par étape: organisation spatiale des cristaux d'hydroxyapatite, prise en compte de minéralisations différentes, d'une nouvelle loi de comportement, d'un fluide contenant des ions à chacun des niveaux architecturaux et homogénéisation de structures composites complexes (lamelles, ostéon, os cortical). <br /><br />Sur le plan mathématique, on reprend la méthode des développements asymptotiques dans un cadre piézoélectrique (avec seuil), on établit toutes les relations nécessaires, une propriété de convergence et une estimation de propriétés locales. Le retour au microscopique est fait directement via une technique de localisation ou indirectement lorsque l'effet de seuil se produit. Les méthodes numériques ont été implantées dans deux logiciels. <br /><br />Sur le plan biomécanique, on établit que l'os cortical humain est un milieu orthotrope non piézo électrique pour lequel l'anisotropie est due à l'architecture nanoscopique, que les ostéons sont le siège de deux types d'écoulement, que les écoulements y différent selon l'architecture : on voit comment les cellules savent quelle architecture donner au tissu collagènique.

Ce mémoire d'Habilitation à Diriger des Recherches (HDR) retrace dix années de recherche en tant que maître de conférences, autour de modèles d'EDP appliqués à des écoulements de fluides. On y trouve aussi bien des aspects analyse mathématique, qu'analyse numérique, algorithmique ou encore calcul et mise en oeuvre informatique. Les principaux modèles d'EDP abordés sont les équations de Navier-Stokes ou Stokes surface libre (micro-fluidique, glaciologie), les équations de St-Venant ou asymptotique "shallow" (hydraulique fluviale, glaciologie). L'orientation de ces études vers les thématiques applicatives a conduit à élaborer des modèles numériques potentiellement applicables aux problèmes réels posés. Ainsi, les aspects calibration de modèles, optimisation, identification, analyse de sensibilité et assimilation de données (via le contrôle optimal) y sont largement représentés. En termes de réalisation de logiciels prototypes, sont présentés un code d'hydraulique fluviale (inondations) dédié à l'analyse de sensibilité, l'assimilation variationnelle de données et le couplage, un code surface libre d'impact de gouttelettes (2D axisymétrique ALE) et un code d'optimisation de forme appliqué à l'électro-capillarité. <br /> Le premier chapitre présente des analyses mathématiques et analyse de schémas éléments finis basées sur des troncatures. Un second chapitre décrit un cadre mathématique et algorithmique pour l'optimisation de forme, avec applications à un modèle Navier-Stokes - thermique radiative et à une gouttelette électrifiée (électro-capillarité). Un troisième chapitre traite de la modélisation numérique de la dynamique d'une gouttelette sur un substrat solide. La dynamique de la ligne triple y est décrite à l'aide du modèle de Shikhmurzaev. Dans un quatrième chapitre sont présentés plusieurs travaux autour d'écoulements fluviaux et zones d'inondations (St-Venant 1.5D-2D, schémas volumes finis). Les processus de calibrage de modèles, de couplage et d'assimilation variationnelle de données constituent une grand part des travaux. Des applications à des écoulements réels avec données non standards (trajectoires lagrangiennes, image satellite) démontrent la potentialité des méthodes développées. Le dernier chapitre traite des travaux récemment initiés et tout particulièrement ceux relatifs aux calottes polaires (Stokes non-Newtonien et équations asymptotiques). Parmi les difficultés mathématiques soulevées figurent la réduction de modèles (asymptotique, réduction d'ordre), le couplage, la sensibilité des modèles aux erreurs et aux paramètres, et enfin l'assimilation de données et le calibrage.

Dans cette recherche est abordé l'apprentissage de la fonction sinus par un processus de modélisation. La littérature nous montre, qu'à des fins de résolution, les élèves éprouvent des difficultés à traduire des situations concrètes en modèles mathématiques (Gravemeijer). De notre point de vue, la modélisation avec la manipulation combinée d'artefacts (au sens de Rabardel) physiques et technologiques peut supporter cet apprentissage. Puisque dans la pratique, la modélisation mathématique est surtout utilisée pour l'enseignement des relations fonctionnelles (O'Callaghan), et que l'apprentissage des fonctions sinus engendre énormément de difficultés (Kendal et Stacey), notre objectif est d'observer l'apprentissage des fonctions sinus à partir de la modélisation d'une situation donnée. Pourrions-nous arriver à cet objectif en utilisant des artefacts (physiques et technologiques)? Globalement, la recherche a suivi le modèle de l'ingénierie didactique. Lors de l'expérimentation nous avons précisément retenu la méthode d'enseignement ACODESA (Hitt), à cause du caractère social de construction des connaissances qu'elle permet. Cette expérimentation s'est déroulée en septembre 2010 sur sept séances de 60 minutes. Huit élèves de secondaire 5 ont participé volontairement à cette recherche. En début d'expérimentation, les élèves connaissaient les relations trigonométriques dans le triangle (secondaire 4), mais non la forme fonctionnelle du sinus. Dans un environnement d'apprentissage collaboratif, le travail sur la situation avec des artefacts physiques et technologiques a permis de récolter des données. Ces dernières ont été très riches en apprentissages pour moi en tant que chercheuse. En effet, l'analyse de ces données a permis de constater qu'en début d'apprentissage, à cause d'une rupture avec le contrat didactique habituel, les élèves éprouvent de la difficulté à commencer le processus de modélisation. Une fois le processus enclenché, les élèves construisent des modèles subséquents qui les amènent vers la représentation algébrique de la fonction sinus. Par contre, lors de la dernière étape de réflexion, allouée pour la déduction de l'expression algébrique, les élèves ne retournent pas vers la situation, ni même vers la table des valeurs, mais plutôt vers des savoirs acquis dans leur classe de mathématiques. Ils se sont trouvés en face de contradictions cognitives. Ce n'est qu'après un long moment de réflexion et de discussions, que les élèves ont dépassé ces contradictions et ont finalement proposé une expression algébrique qui fait intervenir le sinus. Cette approche a permis à des élèves d'une même classe d'atteindre un savoir à partir de manipulations d'artefacts et de discussions. Les échanges ont permis de combler les manques engendrés à la fois par la manipulation d'artefacts physiques et par la manipulation d'artefacts technologiques, dans une ambiance d'échanges et de collaboration. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fonction sinus, modélisation, technologies, instrumentation, représentations.

Dans cette thèse on étudie le couplage de modèles à dimensions spatiales hétérogènes, avec une application en hydraulique fluviale. On commence par donner un cadre mathématique général à cette problématique. Ensuite, on étudie un cas académique de couplage 1-D/2-D dans le cadre elliptique. On définit les opérateurs de restriction et d'extension nécessaires à l'analyse en se basant sur la dérivation du modèle 1-D à partir du modèle 2-D. Après cela, on met en oeuvre un algorithme de couplage de type Schwarz avec des conditions de type Robin. On montre alors la convergence de cet algorithme, plus particulièrement sa convergence optimale en utilisant l'opérateur absorbant exact 1-D. On termine cette partie en établissant une majoration de l'erreur entre la solution couplée et la solution globale de référence en fonction du rapport d'aspect du domaine d'étude et de la position de l'interface de couplage. Ces résultats sont illustrés numériquement. Dans la deuxième partie, on généralise cette analyse mathématique au cas du couplage des systèmes linéaires de Saint-Venant 2-D et de Navier-Stokes hydrostatiques 3-D. En faisant l'hypothèse d'une friction nulle au fond, on montre que la convergence de l'algorithme de couplage est équivalente à celle de l'algorithme usuel de décomposition de domaine du Système de Saint-Venant. On calcule une approximation des opérateurs absorbants exacts du système de Saint-Venant, ce qui nécessite de faire des hypothèses restrictives. Comme alternative, on propose un algorithme avec des conditions de type Robin, dont on montre la convergence. Enfin, on présente une première étude d'un cas test réel de couplage des systèmes de Saint-Venant 1-D et Navier-Stokes 3-D en utilisant les codes numériques Mascaret 1-D et Telemac 3-D développés par EDF R&D.

Le besoin actuel de comprendre les conséquences précises que l'administration d'une molécule va avoir sur un organisme et les organes qui le composent, est un enjeu majeur pour la recherche pharmaceutique et l'étude de la toxicité des xénobiotiques. Il n'est pas difficile de se rendre compte, quand les effets sont observables, qu'il existe un lien entre la dose administrée d'un xénobiotique et ses effets. La difficulté de les prédire, qu'ils soient bénéfiques ou délétères, réside principalement dans le fait qu'un nombre très important de mécanismes complexes sont mis en jeu, dès l'entrée de cette molécule dans l'organisme et jusqu'à son excrétion. Afin de comprendre et quantifier ce lien, et pour pouvoir faire des prédictions, il est nécessaire de connaître les principaux mécanismes biologiques impliqués et de proposer des modèles mathématiques les décrivant. Le travail présenté dans cette thèse montre que l'utilisation de la biologie systémique n'est pas facile et manque encore de maturité. Au-delà de la diversité des connaissances auxquelles elle fait appel, on se rend compte que la quantité de données et de paramètres à gérer est considérable. Pour un modèle ne prenant en compte qu'une seule voie de signalisation, comme celui présenté ici, plusieurs mois ont été nécessaires pour sa calibration. Cette durée est en grande partie imputable au temps de calculs nécessaire aux estimations des paramètres, et à celui nécessaire à la récolte et aux traitements des données très diverses (données PK, omiques, physiologiques, cellulaires, etc). Il est très important que le protocole de collecte des données soit défini en commun par l'ensemble des équipes les utilisant par la suite.

Nous présentons des modèles macroscopiques du comportement mécanique du parenchyme pulmonaire humain obtenus par homogénéisation double--échelle. Dans une première partie consacrée au couplage entre parenchyme et arbre bronchique, nous commençons par proposer un modèle de la déformation du parenchyme. Nous modélisons (i) le parenchyme par un matériau élastique linéaire, (ii) les alvéoles comme des cavités de taille epsilon réparties périodiquement dans le domaine macroscopique et (iii) l'arbre bronchique par un arbre dyadique résistif en supposant la loi de Poiseuille valide pour chaque voie aérienne. Nous obtenons en faisant tendre epsilon vers zéro, par homogénéisation, une description macroscopique du parenchyme comme un matériau viscoélastique, sous certaines conditions sur l'irrigation du domaine par l'arbre que nous étudions ensuite. L'arbre induit une dissipation non--locale en espace. Nous illustrons ces résultats par des résultats numériques. Dans une deuxième partie, nous étudions la propagation d'ondes sonores dans le parenchyme, sans prendre en compte l'arbre bronchique. Nous homogénéisons dans le domaine fréquentiel un premier modèle couplant l'élasticité linéarisée dans le parenchyme avec l'équation acoustique dans l'air. Nous déduisons une loi de comportement macroscopique élastique linéaire en dehors d'un ensemble de résonances. Ensuite, nous homogénéisons un deuxième modèle qui prend en compte le caractère viscoélastique et inhomogène du parenchyme au niveau microscopique. Le matériau macroscopique présente des effets de mémoire nouveaux par rapport aux composants microscopiques que nous étudions numériquement.