En réponse à une stimulation sonore, la cellule ciliée interne libère du glutamate qui va activer des récepteurs distribués sur le bouton post-synaptique. Les courants post-synaptiques vont ensuite dépolariser la terminaison périphérique des neurones auditifs primaires, et initier le déclenchement d'un potentiel d'action. Tandis que la connaissance des mécanismes pré-synaptiques a considérablement progressé ces 10 dernières années, les mécanismes responsables de l'initiation des potentiels d'action sont encore méconnus. Dans cette étude, nous avons déterminé les conductances ioniques nécessaires au déclenchement des potentiels d'action. Les paramètres biophysiques des conductances (Na et K) ont été identifiés (algorithme d'identification trace entière) à partir d'enregistrements de patch clamp acquis sur les corps cellulaires. Un modèle mathématique de nœud de Ranvier a ensuite été développé en faisant l'hypothèse que les canaux présents sur le corps cellulaire et sur un nœud de Ranvier étaient de même nature mais en densités différentes. Les paramètres de ce modèle ont été identifiés pour reproduire les potentiels d'action extracellulaire au moyen d'un algorithme de descente du gradient. Nous avons identifié i) un courant Na entrant rapide (GNa activation: V1/2=-33 mV, act< 0.5 ms; inactivation: V1/2=-61 mV, inact < 2 ms) et deux courants K sortants, un rectifiant retardé activé à haut seuil (GKH, activation: V1/2=-41 mV; act < 2.5 ms) et un activé à bas seuil (GKL, activation: V1/2=-56 mV; act < 5 ms). Le modèle de nœud de Ranvier génère des potentiels d'action extracellulaire similaires à ceux enregistrés in vivo. La différence de durée du potentiel d'action observée le long de l'axe tonotopique (i.e. 450 µs de durée pic à pic à 1 kHz contre 250 µs à 20 kHz) s'explique parfaitement par un gradient de densité en canaux ioniques le long de la cochlée (GNa~78 nS, GKL~9 nS, GKH~3 nS à 1 kHz contre GNa~90 nS, GKL~12 nS, GKH ~6 nS à 20 kHz). Cette étude a permis d'identifier les conductances ioniques et les densités de canaux responsables de l'initiation des potentiels d'action dans les neurones auditifs primaires. Elle suggère que la coopération entre le courant Na et des 2 courants K est probablement à l'origine de la haute fréquence de décharge de ces neurones. Le modèle de nœud de Ranvier permet en outre de tester de nouvelles stratégies de stimulation électrique dans le contexte de l'implant cochléaire.

Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle approche de modélisation des réponses cellulaire et tumorale durant la radiothérapie. Cette modélisation est fondée sur les chaînes de Markov. Elle se situe dans le cadre de la théorie de cible qui suppose qu'il existe dans la cellule des régions sensibles appelées cibles, qui doivent toutes être désactivées pour tuer la cellule. Un premier travail est consisté à proposer un modèle à temps discret en tenant compte non seulement des phases de réparations cellulaires entre les fractions de dose mais également de l'hétérogénéité des dommages cellulaires. Nous avons ensuite proposé un modèle stochastique de la durée de vie cellulaire. Cette modélisation fut également étendue à une population de cellules et a permis d'établir de nouvelles expressions des probabilités d'eﰓcacité et de complication thérapeutique. Nos derniers travaux portent sur le développement d'un modèle de type chaîne de Markov à temps continu qui pourrait être appliqué aux réponses des tumeurs traitées par la thérapie photodynamique.

Durant ces 20 dernières années, de nombreuses études réalisées chez l'homme ont mis en évidence l'utilité de la Variabilité de la Fréquence Cardiaque (VFC) comme outil d'investigation de l'activité du Système Nerveux Autonome (SNA). Des études longitudinales et transversales ont par ailleurs démontré des relations fortes entre SNA, entrainement et performance. La recherche d'indicateurs biologiques permettant au mieux de paramétrer la charge d'entraînement a conduit à l'étude de différents paramètres parmi lesquels la VFC. L'objectif de l'ensemble de ce travail de thèse a été, à la fois, l'étude de la prédiction de la performance en natation ainsi que la modélisation des effets de l'entraînement sur le SNA. L'étude I modélise les effets de l'entraînement sur l'activité parasympathique au travers du modèle de Banister, initialement conçu pour représenter les effets de l'entraînement sur la performance. Une relation significative de type logarithmique est démontrée, également, entre l'activité parasympathique et la performance. L'étude II démontre la pertinence de la VFC dans le pilotage et l'optimisation de la charge d'entraînement. Cette étude a utilisé les paramètres issus des modèles linéaire et non-linéaire des 10 nageurs pour analyser l'influence sur la performance et l'activité parasympathique de la charge d'entraînement. Cette étude rend compte de l'application pratique de la modélisation mathématique et des simulations informatiques dans la prédiction de la performance et l'optimisation de la charge d'entraînement en vue de maximiser à la fois les gains de performance et d'activité parasympathique. L'ensemble de ce travail démontre, au travers de la modélisation mathématique des réponses à l'entraînement de l'activité parasympathique et sa confrontation aux réponses de la performance, que la puissance spectrale en HF est un outil non invasif et facilement utilisable en routine pour optimiser l'entraînement. Au-delà de la démonstration d'une relation significative, c'est la mise en évidence d'une évolution en phase de ce paramètre physiologique et de la performance qui a été démontrée

Durant ce doctorat financé par l'observatoire B2V des mémoires, nous avons réalisé une modélisation mathématique du comportement dans trois tâches distinctes (avec des sujets humains, des sujets singes et des rongeurs), mais qui supposent toutes une coordination entre systèmes de mémoire. Dans la première expérience, nous avons reproduit le comportement de sujets humains (choix et temps de réaction) en combinant les modèles mathématiques d'une mémoire de travail et d'une mémoire inflexible. Nous avons associé pour un sujet son comportement au meilleur modèle possible en comparant des modèles génériques de coordination de ces deux mémoires issues de la littérature actuelle ainsi que notre propre proposition d'une interaction dynamique entre les mémoires. Au final, c'est notre proposition d'une interaction au lieu d'une séparation stricte qui s'est avérée la plus efficace dans la majorité des cas pour expliquer le comportement des sujets. Dans une deuxième expérience, les mêmes modèles de coordination ont été testés dans une tâche chez le singe. Considérée comme un test de transférabilité, cette expérience démontre principalement la nécessité de coordination de mémoires pour expliquer le comportement de certains singes. Dans une troisième expérience, nous avons modélisé le comportement d'un groupe de souris confronté à l'apprentissage d'une séquence d'action motrice dans un labyrinthe sans indices externes. En comparant avec deux autres stratégies d'apprentissages (intégration de chemin et planification dans un graphe), la combinaison d'une mémoire épisodique avec une mémoire inflexible s'est révélée être le meilleur modèle pour reproduire le comportement des souris. / During this PhD funded by the B2V Memories Observatory, we performed a mathematical modeling of behavior in three distinct tasks (with human subjects, monkeys and rodents), all involving coordination between memory systems. In the first experiment, we reproduced the behavior of human subjects (choice and reaction time) by combining the mathematical models of working memory and procedural memory. For each subject, we associated their behavior to the best possible model by comparing generic models of coordination of these two memories from the current literature as well as our own proposal of a dynamic interaction between memories. In the end, it was our proposal of an interaction instead of a strict separation which proved most effective in the majority of cases to explain the behavior of the subjects. In a second experiment, the same coordination models were tested in a monkey task. Considered as a transferability test, this experiment mainly demonstrates the need for coordination of memories to explain the behavior of certain monkeys. In a third experiment, we modeled the behavior of a group of mice confronted with the learning of a motor action sequence in a labyrinth without visual cues. Comparing with two other learning strategies (path integration and graph planning), the combination of an episodic memory with a procedural memory proved to be the best model to reproduce the behavior of mice.

Nous nous sommes intéressés à la problématique d’organisation des tournées de soins à domicile dans le cadre de structures de maintien à domicile comme par exemple les service d’Hospitalisation À Domicile ou les Services de Soins Infirmiers À Domicile. Les soins sont prodigués au domicile des patients par un ou deux soignants d’un type défini, comme médecin ou infirmier par exemple pendant une période de disponibilité du patient. Le patient est caractérisé par un niveau de dépendance et peut exprimer une préférence pour être soigné par un soignant plutôt qu’un autre. L’objectif est de construire les tournées des soignants en rendant visite à tous les patients tout en minimisant la longueur (ou durée) des tournées, en équilibrant les tournées suivant le niveau de dépendance des patients et en favorisant la préférence des patients. Après avoir réalisé un état de l’art des problèmes d’organisation de tournées de soins à domicile, nous proposons deux modélisations mathématiques de notre problème sous la forme d’un multiple Traveling Salesman Problem avec fenêtres de temps (m-TSPTW) auquel s’ajoute des contraintes spécifiques comme la synchronisation d’activités ou la prise en compte de types de ressource et des critères de performance propres au problème (équilibrage et préférence). Nous avons ensuite proposé des méthodes approchées basées sur des couplages métaheuristique - modèle de simulation testées sur des instances de la littérature d’un problème proche du nôtre et des instances adaptées à notre problème. Pour terminer, nous abordons trois perspectives de recherche :- la réorganisation des tournées suite à l’absence d’un soignant,- la prise en compte de temps de transport stochastique,- la localisation de structures de maintien à domicile et l’impact sur la construction des tournées. / We are interested in a routing problem within the context of home health care. The cares are provided by one or two caregivers with the required type at the patient’s home during the patients’ availability. A type is doctor or nurse for instance. Each patient is characterized by a dependency level and may give a preference for a caregiver. The goal is to construct the tour for each caregiver visiting all patients, minimizing the length of the tours, balancing the workload of the caregivers and maximizing the satisfaction of the patients. We present a state of the art of the home health care problem. Then we propose two mathematical models of our problem based on the multiple Traveling Salesman Problem with Time Windows (m-TSPTW) with specific constraints like the activities’s synchronization or ressources’ type. The performance criteria are specific of our problem : workload balancing and patients’ satisfaction. We then propose approached methods based on combination between Metaheuristics and simulation model. This méthods have been tested on dataset from the literature and dataset adapted to our problem. We conclude with three research perspectives :- the reorganization of the tours when a caregiver is not available,- the integration of stochastic transport time,- the location of home support structure and its impact on the routes’ construction.

L’objet de cette thèse est l’étude de certains problèmes liés à l’ingénierie des bioprocédés, en particulier l’analyse du comportement et de la culture optimale des microalgues et la connexion de plusieurs bioréacteurs. Trois problèmes sont proposés et analysés. Le première est basé sur une étude récente dans laquelle les auteurs modifient le modèle classique du Monod en incorporant l’incidence de la lumière sur la dynamique à travers le rôle de la croissance de la biomasse. L’idée est d’étudier un problème plus général de l’optimisation non linéaire qui considère maximisation de la biomasse moyenne de microalgues en fonction du temps, pour des intervalles de temps différents. La difficulté mathématique qui se pose est lié à la discontinuité des intervalles de temps qui rend la fonction à optimiser non différentiable. Ce manque de régularité comprend la formulation d’un problème d’optimisation non-lisse. Dans le deuxième problème, un modèle réduit du réservoir microalgues avec nitrification est analysé, en supposant que les microalgues peuvent se développer à partir de la consommation de nitrate et d’ammonium, de préférence par l’ammonium. La limitation de la lumière par l’auto-ombrage est également inclus dans le taux de croissance du microalgues comme inhibition non compétitive. En réduisant le système en utilisant la théorie des systèmes asymptotiquement autonomes, il peut être considéré comme une perturbation d’un système de deux espèces en compétition pour un substrat. Par conséquent, nous utilisons un résultat de systèmes perturbés non-évanescentes pour obtenir un théorème de stabilité pour la coexistence.Le dernier problème est lié aux systèmes compartimentés. Il est prouvé que pour une grande classe de systèmes entrées-sorties positifs de dimension finie, représentant transport et diffusion de soluté entre des compartiments mobiles et immobiles, il existe des représentations MINC (multiple interacting continua) et MRMT (multi-rate mass transfer) algébriquement équivalentes. En outre, des méthodes explicites sont donnés pour construire ces représentations équivalentes, où la contrôlabilité des systèmes joue un rôle important. / The purpose of this thesis is to study some problems that arise from bioprocess engineering, in particular the behaviour analysis and optimal cultivation of microalgae and the connection of multiple bioreactors. The thesis consists of three problems. The first is based on a recent study in which the authors extend the classical Monod model incorporating light incidence on the dynamics through the role of biomass growth. The idea is to study a more general problem of nonlinear optimization which considers maximization average biomass of microalgae versus time, for different time intervals. The mathematical difficulty that arises is related to that discontinuity of the time intervals which causes non differentiability in some domain points. This lack of regularity involves the formulation of a non-smooth optimization problem. In the second problem, a reduced mathematical model of a microalgal pond with nitrification is analyzed, assuming that microalgae can grow either by ammonium consumption or by nitrate consuming, with preference for ammonium. Light limitation by self-shading is also included in the growth rate of microalgae as a noncompetitive inhibition.It is feasible to reduce the system using the theory of asymptotically autonomous systems and the limiting system obtained can be considered as a perturbation of a system of two species competing for a substrate. So, we use a result of non-vanishing perturbated systems to obtain a strong stability theorem for equilibrium coexistence. The last problem is related to compartmental systems. It is proved that for a large class of finite dimensional input-output positive systems that represent networks of transport and diffusion of solute in mobile and immobile compartments, there exist MINC (multiple interacting continua) and MRMT (multirate mass transfer) algebraically equivalent representations. Moreover, we provide explicit methods to construct these representations, where controllability property is playing a crucial role.

L'évaluation économique de nouveaux vaccins exige de modéliser la transmission infectieuse au sein de la population, et donc des hypothèses sur la structure et la répartition des contacts. Les matrices de contact obtenues à partir d’enquête de population ont été déterminées pour 8 pays européens. Mais aucune donnée de ce type n'existe à ce jour pour la France. L’étude ComesF (Contact Matrix Estimation – France) vise à combler cette lacune.MéthodologieL'enquête s’est effectuée sur 3 périodes (Février-Mars, Avril, Mai-Avril) avec 278 participants communs à la première et dernière période. Les participants devaient rapporter tous leurs contacts au cours de 2 jours consécutifs dans un journal, avec l'âge, le sexe, l'endroit, la fréquence, le type et la durée du contact.En combinant des enquêtes sérologiques de 2009 et 2013 et les données de couverture vaccinales, nous avons modélisé la séroprévalence de la rougeole, des oreillons et de la rubéole; puis extrapolé la susceptibilité selon l’âge par département à l'année d'intérêt (2016) ; enfin le potentiel épidémique et l'incidence relative selon l’âge d'une future épidémie ont été estimés.Nous avons analysé l'influence de conditions météorologiques sur les variations temporelles des matrices de contact. La population de l'étude a été analysée selon le jour et la météorologie pour estimer le nombre moyen de contacts et le potentiel de transmission estimée avec le R0. Nous avons effectué une revue systématique de la littérature sur les différences selon le genre pour la grippe, la rougeole, les oreillons et la rubéole, puis exploré l'impact du genre sur les matrices de contact et la modélisation des maladies infectieuses.Résultats2033 participants ont rapporté 38881 contacts (médiane pondérée [premier quartile-troisième quartile] : 8 [5–14] par jour) et 54378 contacts avec les contacts professionnels supplémentaires (9 [5–17]). Contrairement à l'âge, le genre, la taille du foyer, les vacances scolaires, le week-end et l'activité professionnelle, la période de l'année influait peu le nombre de contacts ou les schémas de contact. Les schémas de contact étaient influencés par l'âge indépendamment du lieu de contact, et par le genre, les femmes ayant 8 % plus de contacts que les hommes. La plupart des contacts avaient lieu à la maison et à l'école, mais l'ajout des contacts professionnels modifiait la structure des schémas de contact. Les vacances scolaires et les week-ends réduisaient le nombre de contacts, et le R0 de 33 % et de 28 %, respectivement. Le risque pour les Oreillons et la Rubéole concerne surtout le Sud Est et le Centre de la France, alors que le risque pour la rougeole est plus dispersé. Le risque varie avec le genre pour la Rougeole et la Rubéole. Outre les bébés < 1 an, l’épidémie toucherait surtout les adolescents et les jeunes adultes.Les conditions météorologiques influençaient les schémas de contact différemment entre les jours de semaine ou les weekends. La correction pour analyse répétée limitait le nombre de résultats significatif, mais la tendance pour un effet de la météorologie variant entre les jours de semaine et le week-end restait.Les différences de genre dans le schéma de contact pourraient expliquer en partie les différences de genre dans l'épidémiologie des maladies infectieuses. L'utilisation de données spécifiques par genre avait un impact significatif sur le résultat de la modélisation du risque d’une épidémie.Les matrices de contact françaises partageaient de nombreux points communs avec les autres matrices européennes, notamment avec un impact substantiel des fermetures d’école en cas d’épidémie sur la progression de l’épidémie. Le risque d'une nouvelle épidémie de rougeole persiste, mais prédomine pour les oreillons. L'effet des conditions climatiques sur les schémas de contact était modeste, voire négligeable. L’utilisation des données spécifiques par genre est à considérer en modélisation. / The economic evaluation of new vaccines requires the modeling of infectious disease transmission within a population, which in turn requires some assumption of specific mixing patterns. Matrixes generated from social contact studies were determined for 8 European countries. To date, no such data exist for France. The ComesF study (Contact Matrix Estimation – France) aimed to fill this gap.MethodologyThe survey was carried out over 3 different periods (Feb-Mar, Apr, Apr-May) with 278 participants common to the first and the last periods. Participants had to list all their contacts for 2 consecutive days in a diary, with the age, sex, location, frequency, type and duration of the contact, from which we estimated French contact matrixes.Combining cross-sectional serological surveys from 2009 and 2013 and vaccine coverage information, we have determined an optimal model for the serology of measles, mumps and rubella for the year of the data collection; age-dependent susceptibility by department was then derived to the year of interest (2016), and effective reproduction number and age-dependent relative incidence of a potential outbreak were estimated using the French contact matrixes.We analysed the influence of meteorological conditions on the temporal variations in mixing patterns. The population of the study was split according to the day and the weather at the time when the diary was filled in. The mean number of contacts and the potential for transmission summarized with R0 were calculated for type and location of contact under different weather conditions.We conducted a systematic review on gender differences in infection focusing on influenza, measles, mumps and rubella. Finally, we provided an exploration of the impact of gender on mixing patterns, and eventually the potential implication for modelling.ResultsThe 2033 participants reported 38 881 contacts (weighted median [first quartile-third quartile]: 8[5–14] per day), and 54 378 contacts with supplementary professional contacts (9[5–17]). Contrary to age, gender, household size, holidays, weekend and occupation, the period of the year had little influence on the number of contacts or the mixing patterns. Contact patterns were highly assortative with age, irrespective of the location of the contact, and gender, with women having 8% more contacts than men. Although most contacts occurred at home and school, the inclusion of professional contacts modified the structure of the mixing patterns. Holidays and weekends reduced the number of contacts dramatically, and as proxies for school closure, reduced R0 by 33% and 28%, respectively.The risk for Mumps and Rubella mainly concerned southeastern and south central France, while the risk for measles was more scattered over the country. Risk differed with gender for Measles and Rubella. Besides infants under 1, the highest share of participation would concern teenagers and young adults.The weather had a differential effect on social mixing according to the type of day, notably weekdays and weekend. But correction for repeated analysis made some results no more significant, although the trend for a differential effect between weekdays and weekend remained.Gender differences in social mixing might explain some gender differences in infectious disease epidemiology. Using gender-specific susceptibility and gender-specific contact matrixes had a significant impact on the result of the modeling. Despite the differences, French contact matrixes shared many aspects with those of other European countries. Notably, school closures were likely to have a substantial impact on the spread of close contact infections in France. While the risk of a new Measles outbreak persists, it predominates for Mumps. The effect of weather on social mixing was mild, if not negligible. Gender differences in modelling should be emphasized.

L’oreille interne est l’organe responsable pour la perception auditive et le maintien de l’équilibre. L’OMS estime que 360 millions personnes dans le monde (plus que 5 % de la population) souffrent d’une perte auditive handicapante, soit 40 dB dans l’oreille qui entend le mieux. Une des principales stratégies de traitement est l’administration systémique de stéroïdes, ex : la dexaméthasone. Ces stéroïdes sont utilisés pour prévenir les inflammations ou œdèmes pouvant endommager les très sensibles cellules ciliées de l’oreille interne.La libération contrôlée de principes actifs (PA) est un vrai challenge car l’oreille interne est protégée par la barrière hémato-cochléaire qui ressemble à la barrière hémato-encéphalique et protège l’oreille de substances toxiques. Par conséquent, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir des concentrations thérapeutiques dans l’oreille interne. Ainsi, une libération locale et contrôlée semble une approche prometteuse pour limiter la survenue d’effets secondaires.D’un point de vue clinique, un deuxième obstacle doit être surmonté: la taille minuscule de la cochlée et sa difficulté anatomique d’accès. Les deux membranes semi-perméables (la fenêtre ronde et ovale) qui relient l’oreille moyenne avec l’oreille interne sont une voie possible –mais challenging -pour libérer le PA dans l’oreille interne. L’injection de solutions ou de gels chargés en PA dans l’oreille moyenne à travers la membrane tympanique semble être une méthode fiable et économique pour un traitement à court ou moyen terme. Malheureusement, ces formulations risquent d’être éliminées ou dégradées rapidement et par conséquent requièrent des applications répétées. Un autre désavantage est que l’anatomie varie énormément d’un patient à l’autre menant à des concentrations très diverses dans l’oreille interne.Pour un traitement à long terme une libération à partir d’implants cochléaires semble prometteuse : l’implant étant inséré directement dans l’oreille interne, il permet de libérer le PA de manière contrôlée pendant des mois ou des années. Néanmoins, cette intervention est très invasive et le bénéfice pour chaque patient doit être évalué en détail.L’objectif de cette étude est de développer un implant miniaturisé pour la libération contrôlée de dexaméthasone dans l’oreille interne.Dans un premier temps, de fins films de silicone chargés en PA ont été préparés et caractérisé in vitro. La libération à partir de ces films peut être ajustée en modifiant le type de silicone (ex : le type des chaînes latérales, degré de réticulation) ou en ajoutant différents quantités de PEG 400 ou 1000. Une solution analytique de la seconde loi de Fick a pu être utilisée pour décrire les cinétiques de la libération à partir des films et prédire théoriquement la libération du PA à partir de matrices de taille et de forme diverses.Ensuite, deux types d’implants ont été préparés en se basant sur les systèmes les plus prometteurs. Le premier est l’implant « Ear Cube » ayant une forme prédéfinie avec un cube lié à un cylindre. Ce cylindre est en contact avec la périlymphe de l’oreille interne. Le second est un implant se formant in situ qui s’adapte parfaitement à l’anatomie de l’oreille moyenne en réticulant directement dans l’oreille moyenne. Cet implant est en contact avec l’oreille interne par un orifice. Les deux types d’implants ont été caractérisés in vitro.In vivo, la libération de dexaméthasone à partir d’implant se formant in situ a été évaluée avec des gerbilles. Le PA peut être détecté déjà 20 min après l’implantation et ce jusqu’à au moins 30 jours.Ainsi, les deux implants semblent prometteurs pour contrôler à long terme la libération de dexaméthasone directement dans l’oreille interne. A l’avenir, des études pour évaluer les effets des implants « Ear Cube » seront menées. De plus, ces systèmes pourraient être adaptés pour délivrer d’autres PA, ex : la gentamicine, pour traiter d’autres maladies. / The ear is the organ responsible for the perception of sound and the sense of balance. The WHO estimated that worldwide 360 million people (over 5 % of the population) are suffering from disabling hearing loss, meaning a loss of 40 dB in the better hearing ear in adults. One of the major strategies to treat hearing loss is to administer steroids, e.g. dexamethasone, systemically. Steroids are used to prevent inflammation and oedema damaging the highly sensitive inner ear hair cells.Unfortunately, drug delivery to the inner ear is very challenging due to the blood-cochlea barrier which is similar to the blood-brain barrier and protects the inner ear from drugs or toxic substances from the blood stream. High doses are often required to reach therapeutic drug concentrations in the inner ear. Thus, local drug delivery seems to be a more promising approach to limit adverse effects due to high systemic blood levels.Nevertheless, a second major hurdle has to be overcome in clinical practice: the small dimensions of the cochlea and its difficult anatomical access. The two semipermeable membranes connecting the middle with the inner ear (the round and oval window) are one possible - but challenging - route to deliver drugs locally to the inner ear. Drug loaded solutions or gels administered with an intra-tympanic injection into the middle ear seem to be a relatively safe and economical therapy for a short or mid-term treatment. Unfortunately, they might be washed away or degraded rapidly and, though, often require repeated applications. Additionally, the anatomy of the ear varies from patient to patient leading to different drug concentrations in the inner ear.For long term treatment, intra-cochlear implants seem to be promising: Since the device is inserted directly into the inner ear, the drug concentration is better controlled and – depending on the formulation – the drug can be released over prolonged periods of time. Nevertheless, this approach is rather invasive so that the benefit for the patient has to be discussed in detail.The purpose of this study was to develop a miniaturized implant being able to deliver dexamethasone directly to the inner ear.To facilitate the development of silicone-based implants loaded with dexamethasone, thin drug loaded films have been prepared and thoroughly characterized in vitro as a model system. Drug release can easily be adjusted by varying the type of silicone used (e.g. type of side chain, degree of crosslinking), or by adding various amounts of PEG 400 or 1000. An analytical solution of Fick’s second law could be used to describe the drug release kinetics from the films and to theoretically predict drug release from dosage forms of arbitrary size and shape.Subsequently, two types of implants have been prepared using the most promising silicone systems. The first system, the Ear Cube implant with a predefined shape consists of a cube on top of a cylinder which stays in contact with the perilymph of the inner ear. The second system, the in situ forming implant adapts perfectly to middle ear anatomy because it cures directly in vivo. It also stays in contact with the inner ear fluids via a hole. Both systems have been characterized in vitro.In vivo, the dexamethasone loaded in situ forming silicone-based implants have been evaluated in mongolian gerbils. Interestingly, dexamethasone was detected within the explanted gerbil cochleae already 20 min after implant formation until at least 30 days.Thus, both implants seem to be a good tool to administer dexamethasone locally to the inner ear in a prolonged and time controlled manner. Further studies should be performed to characterize the Ear Cube implants in vivo. Additionally, both systems could be tested with different types of drug, e.g. gentamicin, to treat also other diseases with this new promising inner ear implants.

Depuis l'invention de la radiographie au début du vingtième siècle et des premiers radars lors la seconde guerre mondiale, le besoin de connaître notre environnement par différentes techniques d'imagerie n'a cessé de croître. Ce besoin a pris de multiples formes, allant de l'exploration d'une structure interne avec la prolifération des techniques d'imagerie non invasives à l'imagerie par satellite qui accompagna la conquête de l'espace. Nombre de systèmes d'imagerie ont donc été proposés pour arriver à créer les images les plus représentatives des milieux étudiés. Parmi eux la tomodensitométrie, ou scanner médical, a connu un succès remarquable depuis son invention. La raison de ce succès vient du fait que son principe de fonctionnement est fondé sur la transformée de Radon dont l'inversion permet de restituer une image fidèle de l'intérieur du milieu étudié.La transformée de Radon (TR) est une transformée géométrique intégrale, qui intègre une densité physique d'intérêt, le long d'une droite du plan. Il est donc naturel de penser qu'une généralisation de la TR, qui consiste à remplacer la droite, support d'intégration, par une courbe ou par une surface, peut amener à une nouvelle imagerie. Dans cette thèse, nous étudions deux types de transformées de Radon généralisées qui sont définies sur des lignes brisées en V du plan (appelées TRV) et des sphères centrées sur un plan fixe (appelées TRS) ainsi que leurs imageries correspondantes.Les transformées de Radon généralisées sur des lignes brisées (TRV) nous permettent de proposer trois nouvelles modalités tomographiques. La première, comme la tomodensitométrie, exploite le phénomène d'atténuation du rayonnement X lors de sa propagation dans un milieu mais utilise aussi le phénomène de réflexion du rayonnement sur une surface impénétrable. La deuxième exploite le phénomène de diffusion Compton du rayonnement émis par un objet. La troisième combine deux modalités d'imageries par transmission et par émission sous la forme d'une imagerie bimodale à partir du rayonnement ionisant diffusé. Cette étude permet non seulement de faire émerger de nouvelles imageries pouvant concurrencer celles existantes mais aussi d'établir de nouveaux algorithmes pour la correction de l'atténuation (un des facteurs physiques dégradant sérieusement la qualité d'image tomographique actuellement).La transformée de Radon sur des sphères centrées sur un plan fixe (TRS) est une généralisation connue de la transformée de Radon en trois dimensions. Elle a été proposée comme modèle mathématique de l'imagerie radar à synthèse d'ouverture (RSO). On montre par la construction d'algorithmes appropriés que l'inversion de cette TRS donne une solution efficace à la reconstruction d'images de l'environnement directement en 3D.La faisabilité théorique de ces nouvelles imageries modélisées par ces deux classes de transformées de Radon généralisées et la performance des algorithmes de reconstruction d'images basés sur les formules d'inversion de ces transformées ouvrent plusieurs perspectives : extension en 3D de l'imagerie bimodale par rayonnement ionisant diffusé, ou possibilité de détection de cibles mobiles en imagerie RSO par introduction d'autres généralisations de la TR. De plus, les méthodes développés dans cette thèse sont susceptibles d'application dans d'autres imageries : imagerie sismique modélisée par la transformée de Radon définie sur des paraboles, imagerie radar Doppler par la TR sur des hyperboles ou encore imagerie thermo-opto-acoustique modélisée par la TR sur des cercles centrés sur un cercle fixe. / Since the invention of radiography at the beginning of the 20th century and of the radar during the 2nd world war, the need of information on our environment is ever increasing. This goes from the exploration of internal structures using non-invasive numerous imaging techniques to satellite imaging which rapidly expands with space exploration. A huge number of imaging systems have been conceived to provide faithful images of the objects of interest. Computed Tomography (or the medical scanner) has experienced a tremendous success since it was invented. The reason for this success lies in the fact that its mathematical foundation is the Radon transform (RT), which has an inverse formula allowing the faithful reconstruction of the interior of an object.The Radon transform is a geometric integral transform which integrates a physical density of interest along a straight line in the plane. It is natural to expect that, when the line is replaced by a curve or a surface as an integration support, new imaging processes may emerge. In this thesis, we study two generalized Radon transforms which are defined on broken lines in the form of a letter V (called V-line RT or VRT) and on spheres centered on a fixed plane (called spherical RT or SRT), as well as their resulting imaging processes.The Radon transforms on V-lines (VRT) form the mathematical foundation of three tomographic modalities. The first modality exploits not only the attenuation of X-rays in traversed matter (as in Computed Tomography) but also the phenomenon of reflection on an impenetrable surface. The second modality makes use of Compton scattering for emission imaging. The third modality combines transmission and emission imaging modalities into a bimodal imaging system from scattered ionizing radiation. This study puts forward new imaging systems which compete with the existing ones and develops new algorithms for attenuation corrections (in emission imaging the attenuation is one of factors degrading seriously tomographic image quality up to now).The Radon transform on spheres centered on a fixed plane (SRT) is a generalization of the classical Radon transform in three dimensions. It has been proposed as a mathematical model for Synthetic Aperture Radar (SAR) imaging. We show through the setting up of appropriate algorithms that the inversion of the SRT yields an efficient solution to the landscape reconstruction problem, directly in three dimensions.The theoretical feasibility of these new imaging systems based on generalized Radon transforms and the good performance of inversion algorithms based on inversion formulas open the way to several perspectives: 3D extension of bimodal imaging by scattered radiation or SAR target motion detection through the introduction of other generalized Radon transforms. Moreover the algorithmic methods developed here may serve in other imaging activities such as: seismics with the parabolic Radon transform, Doppler radar with the hyperbolic Radon transform, thermo-opto-acoustic imaging with the Radon transform on circles centered on a fixed circle.

Les réactions gaz-solide sont à la base de nombreux procédés industriels de transformation de la matière d'importance économique majeure, dont elles conditionnent les performances. Je tente de montrer dans ce mémoire l'apport de la modélisation mathématique pour aider à comprendre les phénomènes et à optimiser les installations. Après une présentation détaillée des processus physiques mis en jeu lors d'une réaction gaz-solide à l'échelle d'une seule particule de solide et des modèles cinétiques susceptibles d'en rendre compte, une deuxième partie est consacrée à la modélisation des réacteurs multiparticulaires. Différentes démarches, notamment pour le couplage des modèles particulaires et des modèles de réacteurs, sont illustrées au travers d'une série d'exemples : pyrolyse du charbon en four tournant, production de tétrafluorure d'uranium en four à lit coulant, incinération des ordures ménagères, thermogravimétrie, fabrication du combustible nucléaire, four électrique d'aciérie.