Toxoplasma gondii, Neospora caninum et Plasmodium falciparum sont des parasites protozoaires intracellulaires obligatoires, respectivement responsables de la toxoplasmose, de la néosporose et du paludisme. Les différents traitements mis en œuvre reposent sur une association médicamenteuse. Cependant, des échecs thérapeutiques et des résistances aux traitements ont été décrits. Notre travail a porté sur l’identification de molécules actives isolées par Chomatographie de Partage Centrifuge (CPC) à partir d’extraits d’écorces d’Anogeissus leiocarpus, un arbre d’Afrique de l’ouest connu pour son activité antipaludique, et de dix arbres de la région Champagne-Ardenne. Nous nous sommes penchés, dans un premier temps, sur l’activité antiparasitaire des fractions obtenues à partir d’extrait d’écorce d’A. leiocarpus. La trachélospérogénine E et l’extrait global sans tanin se sont révélés actifs, notamment en inhibant l’invasion des cellules hôtes par T. gondii. Cet extrait a également préservé la survie des souris atteintes de toxoplasmose chronique. Les mêmes composés naturels ont eu un effet contre N. caninum et P. falciparum. Dans une seconde partie, 30 extraits d’écorces de dix arbres de la région Champagne-Ardenne ont été testés sur T. gondii et N. caninum. Les composés responsables de l’activité antiparasitaire présents chez Alnus glutinosa semblent être la bétuline et ses dérivés. Dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à l’activité de 400 molécules de synthèse de la Pathogen Box. Huit d’entre elles ont eu un effet significatif contre T. gondii, dont trois avec une sélectivité importante. Des expérimentations sont toutefois à réaliser pour N. caninum. / Toxoplasma gondii, Neospora caninum and Plasmodium falciparum are mandatory intracellular protozoan parasites and are responsible for toxoplasmosis, neosporosis and malaria, respectively. The different treatments used are based on drug combination. However therapeutic failures and drug resistances have been described. Our work focused on the identification of active compounds isolated by Centrifugal Partition Chromatography (CPC) from crude barks extracts from Anogeissus leiocarpus, a West African tree known for its antimalarial activity, and ten trees from the Champagne-Ardenne region. First we studied the activity of the fractions obtained from the crude bark extract from A. leiocarpus. Trachelosperogenin E and the global extract without tannin showed a good activity by inhibiting host cell invasion by T. gondii. The latter was able to preserve mice survival toward chronic toxoplasmosis. These extracts were also active on N. caninum and P. falciparum. In a second part 30 crude barks extracts from ten trees located in the Champagne-Ardenne region were screened on T. gondii and N. caninum. Compounds responsible for the antiparasitic activity found in Alnus glutinosa were especially betulin and its derivatives. In the last part of this study we focused on the antiparasitic activity of 400 synthetic molecules from the Pathogen Box. Eight out of them were significantly efficient against T. gondii, among which three showed an important selectivity. Further experiments must be completed in the case of N. caninum.

La méthode de conception de médicaments à partir de molécules « fragments » (connue sous le nom de « Fragment-Based Drug Design ») a été proposée au milieu des années 90, et a depuis été reconnue comme une alternative tangible aux techniques plus classiques de recherche de médicaments telles que le criblage à haut débit par exemple. La méthode des fragments consiste à cribler un petit nombre (< 10000) de composés organiques de faible poids moléculaire (< 300 Da) afin de détecter ceux qui se lient à la cible (protéine ou acides nucléiques). Du fait de leur faible complexité, les fragments présentent une affinité faible pour la cible, et la détection s'effectue généralement grâce à une technique biophysique (en particulier, résonance magnétique nucléaire (RMN), cristallographie aux rayons X, résonance plasmonique de surface). Les fragments « hits » sont ensuite modifiés par addition de nouvelles fonctions chimiques, ou par liaison de deux fragments, afin d'élaborer, étape par étape, une molécule capable d'établir des interactions plus nombreuses avec la cible, et d'améliorer ainsi l'affinité. Comparée aux méthodes classiques de criblage haut débit, la méthode des fragments offre divers avantages, notamment une meilleure exploration de l'espace chimique, une meilleure efficacité de liaison des molécules « hits », et une plus grande facilité d'optimisation des hits en molécules plus affines. Dans le cadre de ce projet de thèse, plusieurs aspects de la méthode des fragments ont été abordés : dans une première partie, nous étudions un cas concret d'application de la méthode des fragments à la recherche d'un inhibiteur de la peroxiredoxine 5 humaine, en utilisant la RMN comme outil de criblage des fragments ainsi que comme outil d'étude des interactions protéine-fragment. La découverte d'un inhibiteur de cette enzyme représente une avancée importante, qui devrait permettre de mieux comprendre son fonctionnement. Les autres parties de ce projet de thèse abordent des aspects plus méthodologiques de la méthode des fragments : les fragments conservent-ils leur site de liaison, leur efficacité de liaison et leur mode d'interaction au cours de leur élaboration en inhibiteur ? Les fragments peuvent-ils être spécifiques d'une protéine ? D'un site de liaison particulier ? Ces questions, rarement traitées, sont pourtant essentielles à la compréhension du comportement des molécules fragments, et sont abordées d'une part en défragmentant plusieurs inhibiteurs de la protéine Bcl-xL et en étudiant par RMN le comportement de ces fragments vis-à-vis de la protéine en termes d'affinité et de site de liaison, d'autre part en réalisant le criblage par RMN d'une série de fragments sur cinq protéines différentes (peroxiredoxine 5 humaine, sérum albumine humaine et trois protéines homologues de la famille Bcl-2). De manière générale, ce projet de thèse vise à étudier des aspects peu abordés de la méthode des fragments et à proposer des pistes permettant de mieux comprendre le comportement des fragments vis-à-vis de leur cible, au cours du criblage initial comme lors de leur optimisation / Fragment-Based Drug Design (FBDD) has been proposed in 1996 and has since been recognized as a tangible alternative to the more classical drug discovery methods such as High-Throuput Screening. FBDD consists of screening a small number (< 10 000) of low-molecular weight (< 300 Da) compounds and detect those that bind to the target (protein or nucleic acids). Because of their low complexity, fragment molecules usually display low affinities for their target, hence detecting fragment-protein interactions is mostly achieved using a biophysical technique (mostly Nuclear Magnetic Resonance (NMR), X-ray crystallography or Surface Plasmon Resonance). “Hit” fragments are then modified by addition of chemical substituents, or linked together, so as to elaborate a more complex molecule, forming more interactions with the target and hence displaying an improved affinity. As compared to the more classical High Throughput Screening method, fragment screening provides several advantages, including a better exploration of chemical space, highly ligand-efficient hits and easier optimization of the hits into more affine molecules. In this PhD project, several aspects of FDBB have been addressed : first, FBDD approaches were applied to the research of an inhibitor of the human peroxiredoxin 5 protein, using NMR not only as a screening method but also for the characterization of the protein-fragment interactions. The discovery of an inhibitor against this enzyme would allow to better understand its function. Next, methodological aspects of the FBDD method were addressed : Do fragments conserve their binding site, binding efficiency and mode of interaction upon optimization? Can the fragments display specificity towards a given target? Towards a given binding site? These issues, rarely studied, are yet essential to the understanding of the behavior of fragment molecules, and will be addressed firstly by defragmentating several Bcl-xL inhibitors into fragments and studying their behavior towards the protein in terms of a_nity and binding mode, secondly by screening a set of fragments against five different proteins (human peroxiredoxin 5, human serum albumin and three homologous proteins of the Bcl-2 family of proteins). More generally, this PhD project aims at studying less characterized aspects of the fragment methodology and proposing answers to better understand the behavior of fragment molecules towards their targets, both in the initial screening step and then during their optimization

Ce travail visait à explorer les interactions supramoléculaires comme un outil dans les domaines de la chimie hôte-invité, les nanomatériaux et les nanotechnologies en général, afin de parvenir à des objectifs différents. D'abord, une interaction classique hôte-invité a été étudiée, au moyen d'une technique innovante telle que l'ITC, puis nous avons exploité les interactions supramoléculaires afin de maitriser la production de graphène exfolié en phase liquide, en mettant un accent particulier sur l'amélioration de la qualité et la quantité du matériau produit. Enfin, nous avons étendu l'utilisation de la chimie supramoléculaire à un dispositif réel par la fonctionnalisation des électrodes d'or avec des molécules photochromiques, ouvrant alors la voie à des dispositifs organiques multifonctionnels, pouvant être contrôlés par la lumière. / This work was aimed at exploring supramolecular interactions as a tool in the fields of host-guest chemistry, nanomaterials and in general nanotechnology, in order to achieve different goals. First, a classical host-guest interaction was studied by means of the ITC technique, then we exploited supramolecular interactions in order to harness the production of liquid-phase exfoliated graphene, with a particular focus on improving the quality and quantity of material produced. Finally, we extended the use of supramolecular chemistry to a real device by functionalization of gold electrodes with photochromic molecules, hence paving the way towards multifunctional organic devices and in prospective to graphene based light-controlled multifunctional devices.

La chiralité est une propriété essentielle des molécules naturelles, intervenant dans de nombreux mécanismes biologiques du vivant. Elle peut être caractérisée grâce à l’activité chiroptique des molécules chirales, à travers le dichroïsme circulaire, le pouvoir rotatoire, la dispersion rotatoire optique ou encore la luminescence polarisée circulairement. Les molécules biaryles et hélicéniques possèdent des propriétés chiroptiques intenses et sont des molécules de choix pour leurs applications dans de nombreux domaines, de la catalyse à l’optoélectronique.Les travaux réalisés au cours de cette thèse traitent de la synthèse de nouvelles molécules biaryles et hélicénoïdes et de l’étude de leurs propriétés spectroscopiques en interaction avec leur environnement. Dans un premier temps, nous avons effectué la synthèse de différentes familles de molécules à géométrie hélicoïdale possédant des systèmes aromatiques étendus. Afin de cibler des applications biologiques, nous avons également mis au point leur hydrosolubilisation par introduction de chaînes PEG. Dans un deuxième temps, nous nous sommes consacrés à l’étude de leurs propriétés spectroscopiques et en particulier chiroptiques en fonction de leur structure et de la dépendance de ces propriétés en présence de protons, de métaux ou d’acide désoxyribonucléique (ADN). Au cours de cette étude, une réaction photochimique inattendue a permis d’obtenir un produit photogénéré inédit présentant des interactions sélectives avec des ADN G-quadruplexes. Enfin, afin d’exploiter la modularité contrôlée des propriétés chiroptiques, nous avons travaillé sur un projet de conception de nouvelles molécules chirales pouvant détecter sélectivement les sucres en modifiant le squelette de ces molécules avec des acides boroniques. / Chirality is an essential property of natural molecules, involved in many living biological mechanisms. It can be characterized by the chiroptical activity of chiral molecules, through circular dichroism, rotatory power, optical rotatory dispersion or circularly polarized luminescence. Biaryl and helicenic molecules are known for their intense chiroptical properties and they can be used for their applications in many fields, going from catalysis to optoelectronics.The research carried out during this thesis deals with the synthesis of new biaryl and helicenoid molecules and the study of their spectroscopic properties in interaction with their environment. First, different families of helicoidal molecules with extended aromatic systems have been synthesized. In order to target biological applications, their hydrosolubilization was achieved by the addition of PEG chain. Then, we focused on their spectroscopic and especially chiroptical properties and their modulation according to their structures, their interaction with protons, metals or deoxyribonucleix acid (DNA). During these studies, we experienced an unexpected photochemical reaction, which lead to a new photogenerated product revealing selective interactions with DNA G-quadruplexes. Finally, in order to exploit the controlled modularity of chiroptical properties, new chiral molecules that selectively detecting sugars by with boronic acids have been designed.

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d’hyperactivation du système immunitaire intestinal. Les données cliniques et expérimentales montrent que l’étiologie de la MC serait une réponse immunitaire aberrante à des facteurs environnementaux et/ou infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. Les patients atteints de MC présentent une perméabilité intestinale anormalement élevée pouvant expliquer la stimulation du système immunitaire intestinal par les bactéries et antigènes du microbiote. La muqueuse iléale des patients atteints de MC est anormalement colonisée par des souches de Escherichia coli ayant la propriété d’adhérer et d’envahir les cellules épithéliales intestinales, de survivre et de se multiplier dans les macrophages en entraînant la sécrétion de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha). Un pathovar de E. coli associé à la MC et dénommé AIEC pour « Adherent-Invasive E. coli » a été défini. Les souches AIEC adhérent via l’adhésine FimH des pili de type 1 aux résidus mannose de la glycoprotéine CEACAM6, anormalement exprimée au niveau de l’épithélium iléal des patients atteints de MC. Au cours de la maladie, l’inflammation intestinale peut être contrôlée par les traitements médicamenteux ou la chirurgie sans pour autant obtenir de rémission complète et définitive.Le but du travail était d’analyser les conséquences de l’infection par des bactéries AIEC in vivo dans un modèle murin reproduisant l’interaction AIEC/CEACAM6 et de proposer des stratégies pour éliminer ces bactéries de l’intestin. Nous avons montré que les AIEC avaient la capacité d’altérer la fonction de barrière de l’épithélium intestinal chez des souris transgéniques CEABAC10 exprimant CEACAM6. Cette altération est associée à une forte induction de l’expression de la protéine de jonction Claudine-2, comme observée chez les patients atteints de MC. Nous avons ensuite démontré que la levure S. cerevisiae CNCM I-3856 et des produits de levures étaient capables de maintenir l’intégrité de la barrière intestinale des souris en prévenant la colonisation du tractus digestif par les bactéries AIEC. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles molécules antagonistes de l’adhésine FimH. Les thiazolylaminomannosides ont montré un puissant effet inhibiteur de l’adhésion des bactéries AIEC à des cellules épithéliales intestinales. Les heptyl-mannosides sont également de puissants inhibiteurs de l’adhésion des AIEC et leur présentation en multivalence sur des corps polymériques ou des cyclodextrines potentialisent l’effet anti-adhésif. De manière intéressante, certains heptyl-mannosides diminuent fortement la colonisation de l’intestin par les bactéries AIEC et préviennent la colite chez des souris CEABAC10. Toutefois, la multivalence n’apporte pas d’efficacité supplémentaire dans ce contexte. En conclusion, deux stratégies anti-adhésives ont été étudiées : les levures et les mannosides. Elles pourraient être proposées aux patients atteints de MC fortement colonisés par les AIEC afin d’éliminer ces bactéries du tractus digestif pour espérer diminuer l’inflammation. Les perspectives à ce travail seront la mise au point de techniques de détection simples et rapides des personnes colonisées ou susceptibles d’être colonisées par ces souches de E. coli pour cibler la population à traiter par les probiotiques levures et les molécules anti-adhésives. / Crohn’s disease (CD) is an inflammatory bowel disease (IBD) with a multifactorial etiology, resulting from an exacerbated inflammatory response to intestinal microbes and/or microbial components in genetically susceptible hosts. CD patients present an increased intestinal permeability which can favor the overstimulation of the intestinal immune system by bacteria or antigens from microbiota. Ileal mucosa from CD patients is abnormally colonized by Escherichia coli strains sharing the ability to adhere to and to invade intestinal epithelial cells, to survive and to replicate within macrophages, inducing high secretion of TNF-α (Tumor Necrosis Factor-). These strains associated with CD are grouped in a pathovar of E. coli named AIEC for « Adherent-Invasive E. coli ». AIEC bacteria adhere via the adhesin FimH localized at the tip of the type 1 pili, to mannose residues exposed on the glycoprotein CEACAM6 abnormally expressed at the ileal mucosa of CD patients. Currently, intestinal inflammation can be controlled with drugs or intestinal surgery but total remission cannot be yet achieved. The aim of the present work was to investigate consequences of AIEC infection in a murine model mimicking the AIEC/CEACAM6 interaction and to test different strategies to eradicate these bacteria from the gut. We showed that AIEC bacteria altered barrier function of the intestinal epithelium in transgenic CEABAC10 mice expressing human CEACAM6. The overexpression of the pore-forming tight junction protein claudin-2 was correlated with the increase intestinal permeability, as observed in CD patients. We demonstrated that the yeast strain S. cerevisiae CNCM I-3856, as well as some yeast products, were able to prevent increase of intestinal permeability in decreasing AIEC gut colonization. In a second part, we investigated another strategy targeting AIEC bacteria using antagonists to FimH adhesin. Thiazolylaminomannosides molecules exerted a strong inhibitory effect on the ability of AIEC bacteria to adhere to intestinal epithelial cells. Heptyl-mannosides (HM) also shared high inhibitory properties in vitro and their efficacy can be potentiated when HM are harbored in multiple copies on polymeric or cyclodextrin cores. Interestingly, some HM molecules strongly decreased AIEC gut colonization and the signs of colitis in vivo, in AIEC LF82-infected CEABAC10 mice. In that context, multivalency did not improve inhibitors efficacy.To conclude, two different strategies were studied: probiotic yeasts and anti-adhesive mannosides. These treatments should be proposed in CD patients highly colonized by AIEC bacteria in order to eliminate these bacteria from the gut and to decrease intestinal inflammation. Future works will focus on the development of quick and easy detection methods to determine people colonized or susceptible to be colonized by AIEC bacteria to treat this subpopulation of CD patients.

L'hydrogène moléculaire est la molécule la plus simple et la plus répandue dans l'Univers. Elle se présente sous deux formes, ortho- et para- H$_2$, correspondant aux différents alignements des spins de ses deux noyaux. Le rapport ortho/para de H$_2$ est un paramètre essentiel pour comprendre les processus collisionnels inélastiques et réactifs dans les milieux astrophysiques moléculaires. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la détermination de ce rapport dans les nuages sombres, régions où H$_2$ ne peut pas être observée directement. Dans ce but, nous avons utilisé la molécule de formaldéhyde (H$_2$CO) dont l'excitation rotationnelle dans ces sources est dominée par les collisions avec H$_2$. Une transition particulière a été choisie pour cette étude : la raie à 6 cm (4,8 GHz) de ortho-H$_2$CO observée en absorption devant le fond diffus cosmologique. Si des études précédentes ont montré que cette absorption (antimaser) peut être expliquée par des effets collisionnels, aucune n'a étudié jusqu'à présent l'impact des formes ortho- et para-H$_2$ sur l'absorption. Nous présentons, dans un premier temps, nos calculs haute-précision des taux d'excitation rotationnelle entre (ortho-,para-)H$_2$CO et (ortho-,para-)H$_2$. Nous montrons qu'il existe des différences significatives sur les taux de collisions selon le type de projectiles, et en particulier qu'il existe des différences entre ortho- et para-H$_2$. Nous présentons ensuite l'utilisation de ces taux dans un modèle de transfert radiatif afin de reproduire les observations que nous avons menées au Green Bank Telescope sur la transition a 6 cm de ortho-H$_2$CO en direction de 3 nuages sombres (B68, L134N et TMC-1). Nous montrons que les différences dans les taux de collisions calculés avec ortho- et para-H$_2$ ont un impact significatif sur les simulations, nous permettant ainsi d'apporter des contraintes sur la valeur du rapport ortho/para de H$_2$ dans ces milieux. Nous traitons en particulier l'exemple de B68, prototype de c\oe ur pre-stellaire.

L'étude d'une structure de protéine issue d'un gène de fonction inconnue est une manière d'appréhender les mécanismes biochimiques dans lesquels elle est impliquée. L'amélioration des méthodes de résolution des structures de macromolécules a contribué à l'augmentation quadratique du nombre de structures disponibles. La fonction d'une protéine se définit par ces interactions avec des partenaires spécifiques qui sont la base des mécanismes biologiques majeurs. La détection et la comparaison de surfaces d'interaction sont ainsi des étapes essentielles pour annoter fonctionnellement les protéines, et surtout dans le cadre de l'élaboration de nouveaux médicaments.<br />Le logiciel SuMo et son produit dérivé à vocation industrielle MED-SuMo représentent une des premières approches utilisant la position relative des groupements chimiques fonctionnels élémentaires disponibles à la surface des protéines, pour comparer les surfaces d'interaction. Mon travail de thèse a été basé sur trois points: (1) Optimisation du logiciel MED-SuMo et mise en évidence de son intérêt pour l'annotation fonctionnelle de protéines hypothétiques aux travers de deux applications (protéines TM1012 et YBL036C). (2) Développement et implémentation d'une nouvelle méthode de classification des surfaces d'interaction des protéines: MED-SMA. Deux applications ont été réalisées et pour chacune d'elle, MED-SMA rassemble dans les mêmes groupes des sites détectés pour fixer des types équivalents de molécules. (3) Participation au développement d'une nouvelle méthode de conception de molécules actives de novo combinant la détection MED-SuMo de similitudes locales des surfaces des protéines avec une approche fragmentale.

Le sujet de cette thèse concerne l'étude de l'alignement de molécules linéaires et asymétriques engendré par une impulsion laser intense. Dans le cas d'une impulsion courte par rapport à la rotation moléculaire, l'alignement créé est périodique après l'extinction du champ. Nous étudions théoriquement et expérimentalement les effets d'intensité, de température et de polarisation du champ électrique sur l'alignement produit. Pour des champs polarisés linéairement, l'interaction conduit à l'alignement de l'axe le plus polarisable de la molécule. Si le champ est polarisé elliptiquement, l'impulsion peut engendrer un alignement simultané des trois axes principaux d'inertie d'une molécule asymétrique. Cet alignement peut être caractérisé expérimentalement à l'aide de techniques pompe-sonde qui exploitent les propriétés optiques du milieu. Elles nécessitent l'utilisation d'une deuxième impulsion de faible intensité décalée temporellement. Trois techniques ont été exploitées au cours de cette thèse. La première technique mesure une dépolarisation due à la biréfringence du milieu lorsque les molécules sont alignées. La seconde s'appuie sur la défocalisation de l'impulsion sur un gradient d'indice créé suite à la variation spatiale de l'alignement vis-à-vis du profil spatial du champ. La dernière passe par la création d'un réseau d'indice à l'intersection de deux impulsions intenses, qui va provoquer la diffraction de l'impulsion sonde. Ces trois techniques ont été utilisées pour caractériser l'alignement de la molécule linéaire CO2 et nous montrons que l'alignement 3-D d'une molécule asymétrique comme l'éthylène peut être mesuré à l'aide de la technique de biréfringence.

La séparation des énantiomères de principes actifs pharmaceutiques suscite un vif intérêt en raison des propriétés pharmacologiques, toxicologiques ou biologiques différentes qui peuvent exister entre deux isomères optiques. Le développement de méthodes d'analyse spécifiques et sensibles est donc nécessaire afin de contrôler la présence de traces de l'énantiomère inactif dans des lots de fabrication de médicaments.<br /> L'utilisation d'un détecteur à dichroïsme circulaire en chromatographie en phase liquide a permis de déterminer simultanément les puretés optique et chimique de plusieurs principes actifs pharmaceutiques. La sensibilité de la détection dichroïque est toutefois influencée par différents facteurs (nature des chromophores de l'analyte, pH de la phase mobile, température de la cellule de détection, utilisation d'un filtre électronique). Malgré un manque de sensibilité, le détecteur à dichroïsme circulaire permet de déterminer rapidement la pureté énantiomérique de principes actifs en CPL, sans séparation préalable des énantiomères sur un support chiral.<br /> D'autre part, l'aptitude de l'électrophorèse capillaire à séparer des énantiomères de pesticides possédant des hétéroatomes comme centres d'asymétrie a été confirmée. Ainsi, la séparation des énantiomères d'un pesticide organophosphoré et de ses deux métabolites chiraux a été réalisée. Cette méthode a été pré-validée puis appliquée à des matrices environnementales.<br /> Enfin, la simplicité d'utilisation et la sensibilité de la détection conductimétrique sans contact à couplage capacitif sont des atouts indéniables lors de la détermination de la pureté énantiomérique d'amines dénuées de groupements chromophores en électrophorèse capillaire.

Les méthodes de la chimie quantique sont aujourd'hui des outils importants pour étudier la structure électronique des molécules et pour calculer les énergies totales associées. Les méthodes de la chimie quantique sont souvent utilisées pour interpréter toutes sortes d'expériences spectroscopiques. Ces méthodes servent également pour étudier les mécanismes chimiques des réactions chimiques. Un cas particulier est celui de la photochimie. Actuellement grâce à l'élaboration des méthodologies théoriques, l'analyse théorique de l'état fondamental et des états excités a évolué jusqu'au point qu'il fournit des solutions aidant à mieux comprendre ou même prédire les processus photochimiques. Parmi tous les méthodes de la chimie quantique, la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT, pour l'anglais density functional theory) a émergé comme une méthode de choix pour le calcul de l'état fondamental des grandes molécules. En particulier, grâce à son applicabilité et son exactitude, la DFT a pu servir dans l'étude de problèmes d'intérêt pratique. Pour les états excités, la DFT dépendante du temps (TDDFT, pour l'anglais time-dependent density functional theory) est actuellement une des approches les plus populaires. La TDDFT permet le calcul des propriétés de l'état excité des systèmes moléculaires telles que, par exemple, les énergies d'excitation, les forces oscillatrices et les géométries des états excités. Cependant les méthodes informatiques standards ont des inconvénients inhérents qui parfois limitent sérieusement leur utilité. C'est ça le sujet de cette thèse : évaluer l'implémentation, l'applicabilité et la validité de la TDDFT en utilisant différentes approximations et dans différentes situations.