La vaccination est l’une des interventions humaines ayant le plus contribué à la diminution de la mortalité reliée aux maladies infectieuses. Les succès enregistrés par les vaccins traditionnels, composés de pathogènes atténués ou inactivés, ont été obtenus principalement grâce à la stimulation d’anticorps neutralisants. Or, ce corrélat de protection immunologique ne convient plus aux nouveaux pathogènes émergeants tels que le virus de l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine, qui requiert également la stimulation d’une réponse de type cellulaire forte. Une solution intéressante à ce problème est l'ajout d'un adjuvant au vaccin, une méthode reconnue pour augmenter l'ampleur et la diversité de la réponse immunitaire contre le vaccin. Cependant, peu d’adjuvants sont reconnus pour leur capacité à générer des réponses cellulaires et aucun n’est disponible en vaccination humaine en Amérique du nord. A cet effet, les pseudo-particules virales (PPVs) du virus de la mosaïque de la papaye (PapMV) ont précédemment démontré un certain potentiel adjuvant au niveau de la réponse cellulaire. L’objectif de ma thèse de doctorat a donc été d’étudier le potentiel adjuvant des PPVs du PapMV sur des vaccins commerciaux, ainsi que sur des cibles protéiques complètes. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet adjuvant des PPVs de PapMV sur le vaccin inactivé utilisé pour lutter contre le virus influenza. Ensuite, nous avons évalué l’effet de cet adjuvant, ainsi que d’une version de haute avidité, sur la nucléoprotéine (NP) du virus influenza, une cible intéressante dans le développement d’un vaccin universel contre cet important pathogène. Finalement, nous avons évalué la possibilité de développer un vaccin candidat contre le virus de l’hépatite C (VHC) basé uniquement en tout ou en partie sur la protéine de coque du VHC, protéine la plus conservée du virus, en combinaison avec notre adjuvant. Globalement, l’adjuvant s’est avéré efficace à augmenter l’immunogénicité de l’ensemble des cibles vaccinales utilisées et a même contribué à augmenter l’effet protecteur généré par le vaccin inactivé et la protéine NP contre le virus de l’influenza. Son utilité pour le développement d’un vaccin protecteur contre l’hépatite C, comprenant uniquement la protéine de coque, reste à déterminer. / Vaccination is one of the human interventions that having the most contributed to the decrease of mortality attributed to infectious diseases. The successes recorded by the traditional vaccines, composed of attenuated or inactivated pathogens, were principally obtained by the induction of neutralizing antibodies. Now, this correlate of immunologic protection is no longer suitable for new emergent pathogens such as the hepatitis C virus or the human immunodeficiency virus that equally require the stimulation of a strong T-cell response. An interesting solution to this problem is the addition of adjuvants to vaccines, a method known to increase the breadth and diversity of the immune response against the vaccine. However, few adjuvants are known for their ability to generate cellular responses and no adjuvant of this type is available for human vaccination in North America. To this end, the virus-like particles (VLP) of Papaya mosaic virus (PapMV) have previously demonstrated potential adjuvant effect towards the cellular responses. The objective of my Ph.D. thesis was to study the adjuvant potential of the PapMV VLPs on commercial vaccines and on complete protein targets. First, we evaluated the effect of PapMV VLPs adjuvant on the inactivated vaccine used to fight the influenza virus. Secondly, we evaluated the adjuvant effect of this adjuvant, and the high avidity version, on the nucleoprotein (NP) of influenza virus, a promising target to develop a universal vaccine against this important pathogen. Finally, we evaluated the possibility of developing a candidate vaccine against the hepatitis C virus (HCV) based in whole or in part on the core protein of HCV, the most conserved protein of the virus, in combination with our adjuvant. Overall, the adjuvant was effective of increasing the immunogenicity of all vaccine targets used and even helped to increase the protective effect generated by the inactivated influenza vaccine and the NP protein. Its usefulness for the development of a protective vaccine against hepatitis C based solely on the core protein, remains to be determined.

Le Virus de la Mosaïque de la Papaye est un virus végétal filamenteux flexible. Son unique protéine structurale, la protéine de capside, est composée de 215 acides aminés. Le but de ce présent projet de recherche est de déterminer l'importance de l'extrémité N-terminale de la CP dans l'assemblage du PapMV. Des études antérieures à ce projet ont démontré que la délétion des cinq premiers acides aminés de la CP (CP6-215) n'affectait pas la capacité de la CP à se multimériser, alors qu'une délétion des vingt-six premiers acides aminés (CP27.215) conduisait à une incapacité de la CP à se multimériser. L'élaboration de mutants de délétion à l'extrémité N-terminale ainsi que leur expression dans la bactérie E. coli a permis de mettre en évidence l'importance de la phénylalanine retrouvée à la position 13 de la CP. Des mutations ponctuelles pour cet acide aminé ont permis de révéler le rôle que jouait l'hydrophobicité à l'extrémité N-terminale dans la multimérisation de la protéine de capside.

Le virus de la mosaïque de la papaye (PapMV) est un virus filamenteux flexible dont son unique protéine structurale est la protéine de capside (CP), composée de 215 acides aminés. La structure tertiaire de cette protéine, tout comme celle de ses homologues, n'est pas connue. Le but de ce projet est de caractériser la structure et la dynamique de la PapMV CP par RMN multidimensionnelle. Afin d'y arriver, une forme de protéine utilisable pour la RMN, d'un poids moléculaire évitant d'outrepasser les 30 kDa, a d'abord été identifiée : la PapMV CP27-215. Un protocole d'expression à haut rendement a été développé et nous avons marqué cette protéine avec le 15N et le 13C, ce qui impliquent une expression en milieu minimum. La RMN est aussi une méthode qui exige une très grande pureté de la protéine. Par conséquent, une approche de purification efficace a été développée. En plus d'une protéine pure et marquée, la RMN exige que celle-ci soit soluble, concentrée et stable. Ces exigences ont été répondues afin de répondre à l'objectif premier de ce projet.

Le rétinoblastome est une tumeur rare qui touche la rétine du jeune enfant. L’inactivation bi-allélique du gène RB1 est à l’origine du développement tumoral. RB1 est le premier gène suppresseur de tumeur qui ait été identifié et la prédisposition au rétinoblastome constitue un véritable paradigme de la prédisposition aux cancers. Dans les formes non prédisposées génétiquement, les deux mutations apparaissent dans une cellule rétinienne unique ; le rétinoblastome est alors unilatéral. Dans les formes à prédisposition génétique, la première mutation est constitutionnelle et la deuxième est somatique. La mutation constitutionnelle est une néo-mutation pré- ou post- zygotique dans les formes sporadiques, alors qu’elle est héritée dans les formes familiales. Dans les formes avec prédisposition génétique, le diagnostic est plus précoce que dans les formes sans prédisposition et la bilatérisation du rétinoblastome est généralement la règle. Néanmoins, de rares familles présentent une pénétrance réduite et une variabilité phénotypique se traduisant par la coexistence de patients atteints de rétinoblastome bilatéral ou unilatéral, d’apparentés porteurs sains et d’apparentés présentant des rétinomes. Les mécanismes responsables de la variabilité phénotypique intrafamiliale sont inconnus et l’existence de facteurs génétiques modulant le phénotype tumoral est probable.L’origine de la variabilité de l’expression phénotypique du rétinoblastome peut être la résultante (i) de l’existence de mutations en mosaïque, (ii) de mutations de RB1 et (iii) de facteurs modificateurs génétiques indépendants du locus de RB1. Trois axes distincts et originaux basés sur ces origines possibles de variabilité phénotypique ont été développés pour caractériser les relations génotype/phénotype dans le rétinoblastome. Premièrement, les conséquences d’une mosaïque somatique ont été illustrées grâce à l’étude d’une famille ayant bénéficié de cinq diagnostics prénatals. Dans ces familles, certains fœtus porteurs de l’allèle à risque identifié par une approche indirecte basée sur l’étude de microsatellites au locus de RB1, n’étaient pas porteurs de la mutation du parent atteint, lui-même atteint d’un rétinoblastome bilatéral. Ainsi, nous avons démontré la présence d’une mosaïque somatique et gonadique chez ce parent lourdement atteint. La conséquence de l’existence de patients présentant une mosaïque dans le cadre du conseil génétique a été discutée. La suite de nos travaux a pris en compte ces résultats afin de limiter les biais que pourrait induire la présence de mutations en mosaïque dans des études de corrélation génotype/phénotype dans le rétinoblastome. Deuxièmement, l’association de grandes délétions emportant RB1 avec des retards psychomoteurs chez des patients atteints de rétinoblastome a été étudiée. Une approche de CGH hautement résolutive, ciblée sur le locus de RB1, a été mise en place afin de caractériser le rôle des gènes contigus de RB1 dans ce syndrome. Ainsi, cette approche a permis de définir une zone à risque de retard psychomoteur que nous proposons comme seuil d’alerte pour le généticien. Cette zone définit un gène, PCDH8 d’expression cérébrale exclusive, comme un excellent candidat au retard psychomoteur. Enfin, troisièmement, une approche « gène candidat » reposant sur l’étude du SNP309 du promoteur de MDM2, a été mise en œuvre. / Retinoblastoma is the most common intraocular childhood cancer and occurs when both alleles of the RB1 gene are inactivated in the retina. In patients without genetic predisposition, the two mutations occurred in a single unique retinal cell. In subjects with a genetic predisposition to retinoblastoma, the first RB1 mutation is found in the germline and the second appears as a somatic mutation. Germline carriers usually develop bilateral or multifocal tumors and the diagnosis is earlier. However, some rare families exhibit low penetrance and variable expressivity of the disease because bilaterally affected, unilaterally affected, and unaffected mutation carriers are known to coexist. The existence of genetic modifiers in retinoblastoma therefore appears highly probable and must be considered. The lack of penetrance and the variable expressivity could be the sum of three independent causes. The presence of a mosaic can affect the phenotype, the nature of the mutation can drive low penetrance and particular phenotype like psychomotor delay in case of large genomic deletions and genetic modifier factors could modulate the phenotype. These three major keys have been studied in order to highlight the relations between the phenotype and the genotype. Firstly, the consequences of mosaicism have been illustrated by a prenatal diagnosis concerning a couple with a bilateral retinoblastoma-affected male patient who requested five successive prenatal diagnoses and in whom RB1 mutation mosaicism had important implications. Implications of mosaicism in genetic counseling have been discussed and taken into consideration in order to limit bias in the two following genotype/phenotype studies. Secondly, the association between whole germline monoallelic deletions of the RB1 gene and psychomotor delay was studied by a high-resolution CGH array focusing on RB1 and its flanking region. Comparative analysis detected a four megabase critical interval including a candidate gene, protocadherin 8 (PCDH8). PCDH8 is thought to function in signaling pathways and cell adhesion in a central nervous system-specific manner, making loss of PCDH8 one of the probable causes of psychomotor delay in RB1-deleted patients. Thirdly, a candidate gene approach based on partners that are necessary for the development of the tumor attempted to find possible genetic modifiers. MDM2, which increases p53 and pRB catabolism, was therefore a prominent candidate. The minor allele of MDM2 that includes a 309T>G transversion (SNP rs2279744) in the MDM2 promoter is known to enhance MDM2 expression. In family-based association analyses performed in 70 retinoblastoma families, the MDM2 309G allele was found to be statistically significantly associated with incidence of bilateral or unilateral retinoblastoma among members of retinoblastoma families under a recessive model (Z = 3.305, two-sided exact P = .001). The strong association of this genotype with retinoblastoma development designates MDM2 as the first modifier gene to be identified among retinoblastoma patients

La présente étude vise à rassembler et étudier les représentations de la vie quotidienne sur les mosaïques grecques de l’époque impériale. Les scènes qui intéressent sont les images qui présentent des activités humaines, les travaux agricoles, la pêche et la chasse, les spectacles, les rites religieux, les portraits des personnages historiques, des objets, les scènes de la vie quotidienne des autres peuples, des Pygmées et des scènes nilotiques. Les scènes proviennent du territoire de la Grèce moderne qui pendant l’époque impériale était divisé en plusieurs provinces de l’Empire. Les bornes chronologiques s’étendent du 1er s. ap. J-C. jusqu’à la fin du 3e s. – début du 4e s. ap. J.-C. L’étude est divisée en trois parties. La première partie est consacrée à l’iconographie. Les 130 scènes sont classées par sujet et puis interprétées. Ensuite on analyse leur rapport à la réalité, les raisons d’être choisies. En plus on cherche les modèles iconographiques de l’art grec classique et romain et les influences exercées par les autres régions. Dans la deuxième partie on examine la place des scènes dans l’espace, le contexte architectural des scènes, le rapport entre les scènes et les bâtiments, l’association des sujets différents sur un même pavement. L’objet de la troisième partie est l’image de la société comme elle est présentée par les scènes de la vie quotidienne. Ainsi, on étudie la répartition chronologique et géographique des scènes et ce que montrent les préférences régionales pour la société et l’économie de chaque ville. Enfin, on examine le statut social des commanditaires, leur rôle au choix des sujets et les messages qu’ils veulent donner par ceux-ci. / The present study intends to collect and examine the representations of everyday life on the Greek mosaics of the imperial period. Thus, it focuses on scenes of human activities, rural labors, hunting, fishing, spectacles, religious rites, the portraits of historical personalities, objects of the everyday life of Pygmies and landscapes of the Nile. The scenes originate from modern Greece which during the imperial times was divided in six provinces. The chronological limits are set from the 1st c. A.D. and the end of the 3rd – beginnings of the 4th c. A.D. The study is comprised of tree parts. The first part is dedicated to the iconography. The 130 scenes are classified according to their subject and are interpreted and analyzed in accordance with their relation to reality, their position on the pavement and in the building, their function and the reasons for being chosen. Additionally, their Greek and Roman iconographical models as well as the regional influences are identified. The second part examines the architectural context of the scenes, the relation between the scenes and the buildings and the association of different subjects on the same pavement. The third part focuses on how the society’s image is represented in everyday life scenes. So we examine the chronological and geographical distribution of the scenes and what the regional preferences reveal for the society and the economy of every town. Finally, we study the social status of the patrons, their role in choosing the subjects and the messages implied by these images and their accompanying inscriptions.

Le travail que nous avons réalisé consiste en l’étude des représentations animales sur les mosaïques de pavement et les mosaïques funéraires d'Afrique du Nord à l'époque tardo-antique. Plus précisément, elle couvre un territoire qui s’étend du nord-ouest de l’actuelle Libye au nord-ouest de l’actuelle Algérie. Cette étude se compose de trois parties : la première est consacrée à l'inventaire des monuments et des mosaïques, la deuxième à l'interprétation de cette iconographie et la troisième aux illustrations. La première partie propose donc le recensement de tous les monuments qui ont contenu une ou plusieurs mosaïques à décor animal. Ces monuments sont dans la majorité des cas des églises ou leur annexe, notamment les baptistères ; à cette catégorie nous ajoutons les églises-cimetières dont le sol fut orné de mosaïques funéraires. La deuxième partie, celle de l’interprétation, est divisée en trois chapitres : le premier élabore une typologie du fonds animal et des mosaïques, le deuxième s’intéresse au symbolisme et à l’utilisation des animaux, le troisième fait l’étude du décor et de l’emplacement de la mosaïque dans l’édifice. La troisième partie contient, sous forme de planches, toutes les illustrations des mosaïques que nous avons pu recueillir, ainsi que les plans des édifices étudiés. L’ensemble s’ouvre par une introduction générale qui contextualise le cadre historique et géographique, en mettant l’accent sur l'historiographie du sujet, et se termine par une conclusion générale dans laquelle les idées fortes sont récapitulées et une ouverture du sujet est suggérée. / This work consists in the study of animal representations on pavement and funerary mosaics made in North Africa during the Late Antiquity. More precisely, the geographical area is located between the North-West of modern Libya and the North-West of modern Algeria. This work is divided into three parts: the first one is dedicated to the inventory of monuments and mosaics, the second one to the interpretation of the material and the last one to the plates. The first part is the catalogue of all the monuments where one or several mosaics with an animal depiction have been found. These buildings mostly are churches or church annexes, especially baptisteries; we must add the category of cemetery-churches with funerary pavements on the floor. The second part is divided into three chapters: the first one develops a typology of the animals and of the mosaics, the second one is dedicated to the symbolism and the use of animals, and the third one studies the decoration and the place of each mosaic in the building. The last part presents plates with all the illustrations of mosaics we could find and the plans of the buildings. The introduction aims at contextualizing the historical and geographical background, particularly by describing the historiography of the topic. In the conclusion we sum up the main ideas and give some new perspectives of study for the future.

La présente thèse comporte une partie expérimentale comprenant l’analyse in situ et en laboratoire des tesselles de faïence et de verre des mosaïques de Délos et une recherche bibliographique concernant d’une part l’emploi des matériaux vitreux dans les mosaïques hellénistiques dans la Méditerranée et de l’autre les études analytiques portant sur la faïence et le verre de l’époque considérée.Cette recherche a permis d’enrichir les connaissances sur les mosaïques déliennes avec l’apport de la caractérisation physico-chimique des tesselles vitreuses et d’alimenter la réflexion sur l’approvisionnement en verre et en faïence de la part des mosaïstes. En outre, pour le verre, le croisement des données analytiques obtenues à partir des tesselles déliennes au cours de cette recherche et celles relatives aux verres colorés présentes dans la bibliographie a permis de formuler des hypothèses concernant le modèle de production du verre coloré à l’époque hellénistique. L’analyse d’un grand nombre des tesselles a permis de mettre en évidence une particularité des verres bleus et turquoise, pour lesquels nous avons formulé l’hypothèse qu’une source d’antimoine riche en plomb avait été employée pour leur opacification.Enfin, l’application in situ des méthodes non-invasives à l’aide d’appareils portables a permis d’évaluer les avantages et les limites d’une telle approche pour l’étude des tesselles vitreuses. Pour surmonter certains problèmes dans le calcul de la composition chimique des tesselles altérées proposé par le logiciel intégré dans l’instrument de Fluorescence X utilisé, nous avons développé une procédure de calcul alternative prévoyant l’emploi du logiciel PyMca. / This theses has comprised an experimental part involving the application of archaeometric analyses on glass and faience tesserae of the Hellenistic mosaics from Delos both in situ and in laboratory. Moreover it has involved a bibliographic research concerning on the one hand the use of vitreous materials in the Hellenistic mosaics in the Mediterranean and on the other hand the archaeometric studies on glass and faience of the considered period. This research allowed to enrich the knowledge about the mosaics from Delos through the physico-chemical characterisation of their vitreous tesserae and to contribute to the question concerning the supply of glass and faience by the mosaicists. In addition, as regards glass, the combination and comparison of the compositional data obtained on the tesserae from Delos during this study and those concerning coloured glass found in the bibliography has permitted to formulate some hypotheses concerning the production organisation/system of coloured glass during the Hellenistic period. The analyses of a large number of glass tesserae highlighted a peculiarity of blue and turquoise tesserae which allowed us to hypothesise that a lead-rich antimony ore was used for their opacification.Finally, the application of non-invasive analytical methods using portable instruments permitted to evaluate the limits and advantages of this type of approach in the study of vitreous tesserae. To overcome some problems in the calculation of weathered tesserae composition provided by the software of the XRF instrument used, an alternative calculation procedure involving the use of PyMca software has been developed.

S’appuyant sur la petite structure créée à Pau, en 1862, les Mauméjean, père et fils, réussirent à développer une véritable firme internationale - basée en France (Paris, Hendaye) et en Espagne (Madrid, Barcelone, Saint-Sébastien) - qui, durant près d’un siècle, travailla à l’ornementation d’un nombre considérable d’édifices civils et religieux disséminés dans plus de vingt-cinq pays. Récompensé lors de l’Exposition des Arts Décoratifs et Industriels Modernes de 1925, leur travail fut pourtant, dès les années 1950, décrié, dévalorisé : pour répondre aux critères de la « noble expression artistique » un maître verrier devait nécessairement produire peu, dans une petite structure, avec de petits moyens. L’incroyable quantité de verrières sorties des ateliers Mauméjean contribua à forger le mythe d’une production sérielle, dépourvue de toute valeur esthétique. Malgré de récents apports, les recherches menées dans le domaine du vitrail semblent profondément marquées par cette traditionnelle opposition entre fabrication à grande échelle et artisanat. S’appuyant sur un large catalogue d’œuvres conservées en France, en Espagne ou aux États-Unis, ainsi que sur l’analyse d’un très riche fonds d’atelier, cette étude se propose d’interroger ces modèles de production, tout en réévaluant l’apport artistique d’une manufacture qui, offrant un remarquable exemple de réussite, participa activement au renouveau des arts industriels franco espagnols. / The Mauméjean family, father and sons, managed to develop a real international firm, from the small business they created in Pau, in 1862. For almost a century, this international firm, based in France (Paris and Hendaye) and Spain (Madrid, Barcelona and Saint-Sébastien), worked on the ornamentation of a significant number of both civil and religious edifices, scattered over more than twenty-five countries. Though their work was rewarded during the 1925 Exhibition of Decorative and Modern Industrial Arts, it was also disparaged and depreciated, as early as the 1950’s. Indeed, to meet the criteria of the “noble artistic expression”, a master glazier had to produce small quantities, in a small structure, and with little resources. The incredible quantity of windows realised by the Maumejeans’ workshop contributed to the creation of the myth of a mass production, devoid of aesthetic value. In spite of new contributions, researches made in the field of stained-glass windows seem to be marked by this traditional opposition between mass production and craft production. Relying on a large catalogue of works kept in France, Spain, or even in the USA, as relying on the analysis of a very extensive workshop collection, this study offers to question these models of production, reappraising the new artistic dimension brought by a manufacture which, giving a remarkable example of success, actively took part in the revival of the Franco-Spanish industrial arts.

Les feuilles hébergent une grande diversité de micro-organismes. Parmi les facteurs responsables de la structuration des communautés microbiennes foliaires, l’effet du processus de dispersion reste peu étudié. Les structures paysagères telles que les lisières ou l’hétérogénéité du paysage influencent la migration et la dispersion de nombreuses espèces de macro-organismes, mais l’effet de tels facteurs sur la composition des communautés microbiennes foliaires n’a jamais été testé.Nous faisons l’hypothèse que les parcelles forestières sont une source de champignons foliaires pour les vignes adjacentes. Nous avons comparé les communautés fongique foliaires et aériennes de la vigne et des forêts adjacentes au cours d’une saison de végétation, testé l’effet d’une lisière forestière sur ces communautés et évalué l’effet de la composition du paysage sur ces communautés. Les communautés fongiques ont été caractérisées par métabarcoding.Les communautés fongiques foliaires viticoles et forestières divergent au cours de la saison. Ni la distance à la lisière, ni la proportion de forêt dans le paysage n’affectent les communautés foliaires de la vigne, mais les communautés aériennes diffèrent en fonction de la distance à la lisière forestière. Ces résultats suggèrent que la dispersion ne joue qu’un rôle mineur dans la structure des communautés fongiques foliaires. De nombreuses pressions de sélection telles que les pratiques agricoles semblent en revanche avoir un effet fort sur ces communautés. Des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier la contribution relative de ces pressions de sélection, ainsi que le potentiel service de régulation fourni aux cultures par la forêt. / Plant leaves host a large diversity of microorganisms. Among the factors shaping foliar microbial community structure, the effect of the dispersal process remain understudied. Landscape elements, such as edges or landscape heterogenity, influence migration and dispersal of many macro-organism species. However, the effect of such factors on foliar microbial communities has never been studied. We hypothesized that forests are a source of foliar fungi for adjacent vineyards. We compared foliar and airborne fungal communities in vineyard and adjacent forests along a vegetative season, we examined the effect of a forest edge on these communities in a vineyard, and weassessed the effect of landscape composition on these communities. Fungal communities were characterized with a metabarcoding method. Foliar fungal communities in vineyards and forests diverge over the course of the vegetative season. Neither the distance to the edge nor the proportion of forest in the landscape affect foliar fungal communities in vineyards, while airborne communities change with the distance to the forest edge. These results suggest that dispersal is not dominant in shaping foliar fungal communities. Instead, many selective pressures such as agricultural practices seem to shape strongly these communities. Further investigations are required in order to estimate the relative contribution of those processes, and the potential ecosystem service provided by the forest to crops.

Introduction : Les dyschromies cutanées en mosaïque ont fait suspecter de longue date l’implication d’un mosaïcisme génétique sous-jacent. Ces évènements post-zygotiques sont cependant difficilement détectables par les techniques conventionnelles. Ainsi, les bases génétiques des dyschromies en mosaïque étaient restées mal connues. Matériel et méthodes : la cohorte M.U.S.T.A.R.D rassemble des échantillons d’ADN de biopsies cutanées de patients porteurs d’un mosaïcisme pigmentaire. Après une analyse phénotypique spécialisée, ces échantillons sont étudiés en séquençage à forte profondeur, d’exome (ES) en trio, ou ciblé. Les données sont analysées à l’aide d’un pipeline dédié, permettant la détection de variations ponctuelles en mosaïque (mSNV) mais également de diverses anomalies chromosomiques en mosaïque. Résultats : De 2013 à 2019, 101 patients ont été inclus. Un ES a été réalisé pour 56 patients, identifiant un mSNV chez 12 patients, dans 7 gènes dont 4 nouveaux (RHOA, DOCK1, GNA13, TFE3), et une anomalie chromosomique chez 17 patients. Une étude ciblée de ces gènes chez 40 autres patients était positive pour 17, soit un rendement diagnostique global à 55% (46/84). Conclusion : Ce travail illustre l’importance d’une approche bioinformatique polyvalente, combinée à une expertise clinique, pour la détermination des causes génétiques des dyschromies cutanées en mosaïque. Il a également mis en évidence le rôle de la voie de signalisation dépendant des Rho GTPases, faisant progresser notre compréhension de la physiopathologie des dyschromies en mosaïque, une étape nécessaire à l’amélioration de la prise en charge de ces patients porteurs de maladies rares et complexes. / Introduction: Mosaic cutaneous dyschromia is strongly evocative of an underlying genetic mosaicism. These post-zygotic events are challenging for conventional diagnostic tools. Thus, genetic basis of mosaic cutaneous dyschromia still remained poorly understood. Materials and Methods: The M.U.S.T.A.R.D. cohort gathers DNA from skin biopsies of patients with mosaic cutaneous dyschromia. After a specialised phenotype analysis, they are referred to either trio exome sequencing (ES) at 200X, or targeted ultra-deep sequencing (60,000X) of candidate genes. Data are analysed with a tailored pipeline, allowing detection of both low-rate nucleotidic variations or chromosomal events. Results: From 2013 to 2019, 101 patients were included. ES was performed for 56, with identification of mosaic SNV in 12 patients in 7 new genes, including 4 new genes (RHOA, DOCK1, GNA13, TFE3), and mosaic chromosomal anomalies in 17 patients. A targeted sequencing of these genes was performed for 40 more patients, with a confirmed mosaic SNV in 17, and a global diagnostic yield of 55% (46/84). Conclusion: This work highlights the importance of a versatile bioinformatic approach combined to a clinical expertise, to decipher the chromosomal and molecular aetiologies of developmental anomalies with mosaic cutaneous dyschromia. It also pinpoints the role of the Rho GTPase pathway, which will help enhancing our understanding of mosaic cutaneous dyschromia, and may ultimately result in better patients’ care.