GRAÇA, José Ronaldo Vasconcelos da. O citrato de sildenafil (Viagra) inibe a motilidade gastrintestinal em ratos acordados e anestesiados e a contratilidade in vitro de tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo. 2005. 99 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-11-01T15:41:59Z No. of bitstreams: 1 2005_tese_jrvgraça.pdf: 465862 bytes, checksum: e5978dafa3436ee7141781083ca8f08c (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-11-06T13:54:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_tese_jrvgraça.pdf: 465862 bytes, checksum: e5978dafa3436ee7141781083ca8f08c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-06T13:54:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_tese_jrvgraça.pdf: 465862 bytes, checksum: e5978dafa3436ee7141781083ca8f08c (MD5) Previous issue date: 2005 / We evaluated the effect of sildenafil citrate (Viagra®) a vasodilator largely used for the treatment of male erectile dysfunction, on the gastrointestinal motility in rats. Experiments were performed on 175 male, Wistar rats, weighing 200-350g. Four groups of study were done: the sildenafil effects on the: i) Gastric emptying (GE) and gastrointestinal (GI) transit and ii) Intestinal transit (IT) of liquid in awake rats; iii) Gastric compliance in anesthetized rats and iv) Contractility of rat duodenal isolated strips. i) In 64 rats fasted for 24h with previous vascular access (right jugular vein and left carotid artery), we studied the effect of an i.v. injection (0.2mL) of sildenafil (4mg/Kg) or vehicle (0.01N HCl) on GE and GI transit of a liquid meal, as well as on arterial pressure (AP) in a separated group of rats. Animals were gavage-fed with 1.5mL of a test meal (0.5mg/mL of phenol red in 5% glucose). After 10, 20 or 30min, animals were sacrificed and submitted to a laparotomy to obstruct the pylorus, cardia and terminal ileus. The gut was removed and then divided into: stomach and consecutive three small intestine segments (40% proximal; 30% medial and 30% terminal). After processing these segments, the dye retention was determined at 560nm. The percentage of dye retention in each segment permitted to evaluate GE and GI transit. Arterial pressure was continuously monitored by a digital acquisition system during 20min before and 30min after sildenafil injection. We observed a significant increase of gastric retention in sildenafil treated rats at 10, 20, or 30min after the test meal (44,2±2,0 vs 53,2±2,1; 25,4±1,3 vs 37,3±1,6; 20,9±2,5 vs 32,5±2,9%, respectively), as well as a significant GI transit delay. Despite of sildenafil inducing hypotension, AP returned to basal levels 10min afterwards. Acid gastic secretion blocking pre-treatment with omeprazol did not modify the sildenafil effect on gastric retention, GI transit or AP. ii) In another group we evaluated the sildenafil (4mg/Kg) or diluente (0.01N HCl, 0.2mL) effects on the IT in awake rats, fasted for 24h. Animals were studied 3d after the insertion of a silastic cannula (0.6cm ID) into the duodenal bulb. We evaluated the progression of a radioactive liquid test meal fed (10MBq of 99mTc – 1mL of saline 0,9%) administered through the inserted cannula into the small intestine. After 20, 30 or 40min, animals were sacrificed by anesthetic overdose. After laparotomy, we removed and divided the gut in: stomach, five congruent and consecutive segments of the small intestine and the large intestine. Radioactivity counting was obtained in a gamma-chamber collimator. Sildenafil promoted an IT delay (p<0.05), indicated by shifting the center of mass to the proximal portions of the TGI (2.8±0.2 vs 3.3±0.1; 3.0±0.2 vs 3.7±0.1 and 3.4±0.1 vs 4.2±0.2) in relation to control group. iii) Gastric compliance study was performed on 39 anesthetized rats after 24h of fasting. Gastric volume (GV) variations were measured by plethysmography while AP was continuously monitored. We have also observed that GV increased (p<0.05) after sildenafil treatment (3mg/Kg - e.v) (3.08±0.18; 3.10±0.17 and 3.09±0.17mL vs 2.91±0.19mL) at 10, 20 and 30min after drug administation, respectively. Basal AP (105.8±2.28mmHg) dropped by the sildenafil injection (59.8±3.2; 64.8±3.7 and 59.3±4.6mmHg-p<0.05) while vehicule (0.01N HCl) did not change either GV or AP. After splanchnotomy or pre-treatments (e.v.) with methylene blue (3mg/Kg-guanilate cyclase blocker), L-NNA (3mg/Kg - NO synthase blocker) or propranolol (2mg/Kg - ß-blocker) prevented GV increase due to sildenafil; while post-treatment with sodium nitroprusside (1mg/Kg - NO donor) raised it. iv) The in vitro contractility studies were performed on isolated duodenal strips obtained from rats (n=28) killed by cervical dislocation. Duodenal strips were suspended longitudinally in a glass chamber (10mL), filled with Tyrode solution (37oC and pH 7.4). After 1h of stabilization under 1g of initial tension, the spontaneous or induced contractility were continuously recorded by a digital acquisition system. Increasing and cummulative doses of sildenafil (0.1 to 300µmol/L) relaxed (9.6µmol/L of EC50) the duodenal strips. This effect was more intense than those displayed by zaprinast or papaverine (PDEs blockers) (91.6 and 78.5µmol/L of EC50, in this order). Sildenafil showed significant antispasmodic and myorelaxant effects on the duodenal contractions induced by acetylcholine or carbamylcholine (IC50 26.7 and 16.2µmol/L, respectively). Pre-treatment with methylene blue, ODQ (guanilato cyclase blocker) or L-NAME (NO synthase blocker) also prevented these sildenafil effects, but D-NAME (an inactive substrate for NO synthase) did not. Myorelaxant sildenafil effect was reverted by L-arginine (substrate for NO synthase) and contrarily it was largely increased by sodium nitroprusside. Forskolin adenylate cyclase activation pre-treatment also increased the myorelaxant effect of sildenafil. In summary, we have observed that sildenafil slowed down the gastrointestinal motility, delaying GE, GI and intestinal transits of a liquid meal in awake rats; Gastric compliance was also increased in anesthetized rats treated with sildenafil. Sildenafil also exhibited both antispasmodic and myorelaxant effects on isolated strips of duodenum of ex vivo rats. Besides central or peripheral sympathetic nervous system activation, sildenafil possibly acts at the gastrointestinal myocite level by activating the NO/GMPc system. / Estudamos o efeito do citrato de sildenafil (Viagra®), vasodilatador largamente utilizado na terapêutica da disfunção erétil, sobre o comportamento motor do trato gastrintestinal (TGI) de ratos Wistar. Para tanto, utilizamos 175 animais machos, pesando entre 200 a 350g, distribuídos nos quatro seguintes grupos de estudo: efeitos do citrato de sildenafil sobre o i) esvaziamento gástrico (EG) e os trânsitos gastrintestinal (GI) e ii) intestinal de líquido em ratos acordados; iii) a complacência gástrica de ratos anestesiados e iv) a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo. i) Avaliamos, em 64 ratos acordados sob jejum e livre acesso à água por 24h, o efeito da injeção (0,2mL; e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou veículo (HCl 0,01N) sobre o EG e o trânsito GI de líquido, bem como sobre a pressão arterial (PA). Mediante gavagem, 1,5mL da refeição-teste (vermelho de fenol - 0,5mg/mL em glicose a 5%) foi injetada no estômago. Depois de 10, 20 ou 30min, sacrificamos os animais e, após laparotomia, obstruímos o piloro, o cárdia e o íleo terminal. Removemos e dividimos o TGI em: estômago e segmentos consecutivos do intestino delgado (40% iniciais; 30% mediais e 30% terminais). Após o processamento destas porções viscerais, determinamos as absorbâncias das amostras a 560nm. A retenção fracional de vermelho fenol em cada segmento permitiu o cálculo do EG e trânsito GI. Em um grupo separado de animais, a PA foi monitorada continuamente por meio de um sistema digital de aquisição de dados durante 20min antes e 30min após o tratamento com sildenafil ou diluente. Comparado ao grupo controle, houve aumento significativo da retenção gástrica (44,2±2,0 vs 53,2±2,1; 25,4±1,3 vs 37,3±1,6; 20,9±2,5 vs 32,5±2,9%) nos animais tratados com sildenafil e sacrificados aos 10, 20, ou 30min, respectivamente, bem como retarde significativo no trânsito GI. Embora o sildenafil tenha provocado hipotensão, a PA retoma níveis basais logo após 10min. O pré-tratamento com omeprazol (bloqueador da secreção ácida estomacal) não modificou o efeito do sildenafil sobre os valores de retenção gástrica e intestinal nem nos níveis de PA. ii) Noutros animais (n=44), sob jejum de 24h e dotados previamente (3d) de uma cânula crônica no bulbo duodenal, estudamos o efeito do sildenafil sobre a progressão ao longo do intestino delgado de uma refeição teste (10MBq de Tecnécio ligado a fitato e diluído em 1mL de salina 0,9%). Decorridos 20, 30 ou 40min da injeção (0,2mL e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou diluente (HCL 0,01N), sacrificamos os animais e, após laparotomia e remoção do TGI, dividimo-o em: estômago, cinco segmentos congruentes e consecutivos de intestino delgado e o intestino grosso. A contagem da radiatividade foi determinada num colimador de gama-câmara. O sildenafil promoveu retarde (p<0,05) do TI, indicado pelos retardes dos centros geométricos da refeição de 2,8± 0,2 vs 3,3± 0,1; 3,0± 0,2 vs 3,7± 0,1 e 3,4± 0,1 vs 4,2± 0,2 em relação ao grupo controle, aos 20, 30 ou 40min. iii) Os estudos de complacência gástrica foram conduzidos em 39 ratos anestesiados, sob jejum de 24h. As variações do volume gástrico (VG), foram medidas por pletismografia, enquanto a PA foi monitorada continuamente por um sistema digital de aquisição de dados. Em relação aos valores basais (2,91±0,19mL) o sildenafil (3mg/Kg – e.v.) aumentou (p<0,05) o VG após 10, 20 e 30min (3,08±0,18; 3,10±0,17 e 3,09±0,17mL). A PA basal (105,8±2,28mmHg) caiu significativamente com o sildenafil (59,8±3,2; 64,8±3,7 e 59,3±4,6mmHg) enquanto o diluente (HCl 0,01N) não modificou seja o VG ou a PA. O pré-tratamento mediante esplancnotomia ou injeção e.v. com azul de metileno (3mg/Kg-bloqueador da guanilato ciclase), L-NNA (3mg/Kg-bloqueador da NO sintetase) ou propranolol (2mg/Kg-ß-bloqueador) preveniram o aumento do VG pelo sildenafil; já o pós-tratamento com nitroprussiato de sódio (1mg/Kg - e.v.) o ampliou significativamente. iv) Avaliamos ainda o efeito do sildenafil sobre a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo (n=28), sacrificados por deslocamento cervical. Tiras dissecadas do duodeno foram suspensas longitudinalmente em cuba de vidro (10mL), plena de solução de Tyrode (37oC e pH 7,4), e submetidas a uma tensão inicial de 1g. Após 1h de estabilização, a contratilidade espontânea ou induzida das tiras foi registrada continuamente por um sistema digital de aquisição de dados. O sildenafil em doses crescentes e cumulativas (0,1 a 300µmol/L) relaxou (EC50 de 9,6µmol/L) o duodeno, mais até que o zaprinaste ou a papaverina (bloqueadores de FDEs) (EC50 91,6 e 78,5µmol/L, nesta ordem). Observamos ademais que o sildenafil inibiu as contrações induzidas por acetilcolina ou carbacol (IC50 26,7 e 16,2µmol/L, respectivamente). Já o pré-tratamento com azul de metileno, ODQ (bloqueador da guanilato ciclase) ou L-NAME (bloquedor da NO sintetase), mas não o D-NAME (isômero inativo da NO sintetase) preveniram o efeito do sildenafil. O efeito mio-relaxante do sildenafil foi ampliado pela L-arginina (substrato do NO sintetase) ou nitroprussiato de sódio (doador de NO). O pré-tratamento com forskolina (estimulador da adenilato ciclase) também aumentou o efeito mio-relaxante do sildenafil. Em resumo, observamos que o sildenafil diminui a motilidade gastrintestinal, retardando o EG, os trânsitos GI e intestinal de líquido em ratos acordados; aumenta a complacência gástrica em ratos anestesiados além de apresentar efeitos antiespasmódico e mio-relaxante sobre tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo; por estimulação do sistema nervoso simpático e tendo como provável mecanismo de ação ao nível do miócito gastrintestinal a via do NO/GMP cíclico.

NEVES, José Ricardo Cunha. O 1.8 cineol inibe a motilidade gastrointestinal em ratos acordados e anestesiados. 2006. 95 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-28T13:17:02Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_jrcneves.pdf: 292154 bytes, checksum: ffa9a9465e4ccbc0a0f3ad54f5c30d80 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-28T13:17:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_jrcneves.pdf: 292154 bytes, checksum: ffa9a9465e4ccbc0a0f3ad54f5c30d80 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-28T13:17:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_jrcneves.pdf: 292154 bytes, checksum: ffa9a9465e4ccbc0a0f3ad54f5c30d80 (MD5) Previous issue date: 2006 / It was studied the effect of EOCN and 1,8 cineol, components of the Croton nepetaefolius - plant of North-East of Brasil, used in the popular medicine for riots of the gastrointestinal sistem - on the motor behavior of the gut of Wistar rats. We used 121 male animals, weighing 200-350g, distributed in the two following groups of study: effect of the OECN and the 1,8 cineol on: i) the gastric empyting (GE), the gastrointestinal (GI) transit of liquid and the arterial pressure (AP) in awake rats and ii) the gastric compliance, the AP, the central venous pressure (CVP) and the cardiac frequency (FC) of anaesthetized rats. It was evaluated, in 106 awake rats under starvation for 24h with free access to water, the effect of injection (0,2mL; i.v.) of OECN (3 µg/Kg) or 1,8 cineol (1, 3, 10 and 30 µg/Kg) or vehicle (saline 0.9%) on GE and GI transit of liquid, as well as on AP. A test meal (1,5mL of phenol red - 0,5mg/mL in glucose 5%) was injected in the stomach by gavagem. After 10min,it was sacrificed the animals and obstruct the pyloro, cardia and terminal íleo. It was removed and divide the gut in: stomach and consecutive segments of small intestine (40% proximal; medial 30% and 30% distal). After homogenization of these visceral portions, it was determined the absorbance of the samples at 560nm. The fracional dye retention in each segment allowed the calculation of the GE and GI transit. In a separate group of animals, the AP was monitored continuously by digital system of acquisition data during 20min before and 30min after the treatment with 1.8 cineol or diluente. Treatment with 1,8 cineol (3 µg/Kg) was evaluated also in animals after sacrifice 20 or 30min after gavagem. Compared with control, the gastric retention increase (p<0,05) of 43,9±34% for 54,9±4,7; 61,3±3,3; 56,2±1,7 and 55.8±2.1% in the treated (1.8 cineol 1, 3, 10 and 30 µg/Kg, respectively) animals, sacrificed 10 min after gavage.It was also observed significant reduction on the GI transit in this group. The 1,8 cineol (1, 3, 10 and 30 µg/Kg) induced reduction (p<0,05) of the AP (of 124±5,2 for 119±5,2; 100,2±4,3; 99,8±0,5 and 88,6±2,7mmHg, respectivelly). This effect was, however, fugaz, for dose 1 and 3 µg/Kg, however the doses of 10 and 30 µg/Kg, the animals had not presented recovery of the AP. Treatment with EOCN also increases gastric retention (53,1±2,4 versus 43,9±3,4, p<0,05) while reduces GI transit. The surgical pre-treatment by sub-diafragmatic vagotomy, but not it splancnotomy, inhibited the 1,8 cineol effect on the GE and GI transit of liquid. ii) The effect of 1.8 cineol (1 or 3 µg/Kg) on gastric compliance had been lead in 15 anaesthetized rats, under jejun of 24h. The variations of the gastric volume (GV), had been measured by plethysmography, while the AP, FC and CVP had been monitored continuously by a digital system of data acquisition. We observe reduction of the GV (p<0.05), which was significant on 30, 40, 50 and 60min after treatment (2,0±0,1; 1,9±0,1; 1,8±0,1 and 1,7±0,1mL, versus 2,1±0,2mL) 1 or 3µg/Kg of 1.8 cineole. The AP presented significant fall after the administration of 1.8 cineol, remaining thus during 60min of monitorization (87,9±7,7; 87,6±7,1; 87,9±6,4; 87,8±5,7; 86,0±5,5 and 87,7±6,0mmHg, respectively versus 94,4±6,2; mmHg), as well as the FC (366,3±13,4; 361,7±11,5; 357,3±10,4; 353,0±10,4; 348,3±11,1 and 350,4±13,7bpm, respectively versus 395,2±11,1bpm). The CVP did not suffer significant variations after treatment. In summary, it was observed the OECN and the 1,8 cineol treatments diminish the gut motility, delaying the GE and GI transit of liquid in awake rats; it reduces the gastric complaciance in anaesthetized rats besides presenting effect hipotensor and bradicardic; probably for direct action on the gastrointestinal and vascular smooth muscel and moduling the parassimpatic nervous system / Estudar o efeito do OECN e do 1.8 cineol, componentes do Cróton nepetaefolius, planta do Nordeste usada na medicina popular para distúrbios do trato gastrintestinal (TGI), sobre o comportamento motor do TGI de ratos Wistar. Para tanto,foram utilizados 121 animais machos, pesando entre 200 a 350g, distribuídos nos dois seguintes grupos de estudo: i) esvaziamento gástrico (EG), trânsito gastrintestinal (GI) de líquido e pressão arterial (PA) em ratos acordados, ii) complacência gástrica, PA, pressão venosa central (PVC) e freqüência cardíaca (FC) de ratos anestesiados. Foram avaliados, em 106 ratos acordados sob jejum e livre acesso à água por 24h, o efeito da injeção (0,2mL; e.v.) de OECN (3 µ g/Kg) e do 1.8 cineol (1, 3, 10 e 30 µg/Kg) ou veículo (salina 0,9%) sobre o EG e o trânsito GI de líquido, bem como sobre a PA. Mediante gavagem, 1,5mL da refeição-teste (vermelho de fenol - 0,5mg/mL em glicose a 5%) foi injetada no estômago. Depois de 10min,foram sacrificados os animais e, após laparotomia, obstruímos o piloro, o cárdia e o íleo terminal. Removeu-se e dividiu-se o TGI em: estômago e segmentos consecutivos do intestino delgado (40% iniciais; 30% mediais e 30% terminais). A retenção fracional de vermelho fenol em cada segmento, medida por espectrofotometria à 560nm, permitiu o cálculo do EG e trânsito GI. Em um grupo separado de animais, a PA foi monitorada continuamente por meio de um sistema digital de aquisição de dados durante 20min antes e 30min após o tratamento com 1.8 cineol ou diluente. Comparado ao grupo controle, observou-se aumento da retenção gástrica (p<0,05) de 43,9±34% (grupo controle salina) para 54,9±4,7; 61,3±3,3; 56,2±1,7 e 55,8±2,1% nos animais tratados com 1.8 cineol nas doses de 1, 3, 10 e 30 µ g/Kg, respectivamente sacrificados 10 min após a gavagem. Observou-se também diminuição significativa do trânsito gastrintestinal neste grupo de animais. O 1.8 cineol induziu diminuição (p<0,05) da PA em relação ao período basal (de 124±5,2 para 119±5,2; 100,2±4,3; 99,8±0,5 e 88,6±2,7mmHg) nas doses de 1, 3, 10 e 30 µg/Kg. Este efeito foi fugaz para a dose de 1 e 3 µg/Kg em relação ao período basal. Entretanto, nas doses de 10 e 30 µg/Kg , os animais não apresentaram recuperação da PA. O tratamento com OECN aumentou significativamente a retenção gástrica (53,1±2,4 vs 43,9±3,4) enquanto diminui o trânsito gastrintestinal quando comparamos aos animais que receberam tratamento com salina. O pré-tratamento cirúrgico por vagotomia subdiafragmática, mas não a esplancnotomia, inibiu os efeitos do 1.8 cineol sobre os EG e trânsito gastrintestinal de líquidos. Os estudos de complacência gástrica foram conduzidos em 15 ratos anestesiados, sob jejum de 24h. As variações do volume gástrico (VG), foram medidas por pletismografia, enquanto a PA, FC e PVC foram monitoradas continuamente por um sistema digital de aquisição de dados. Observou-se diminuição do VG, o qual foi significativo aos 30, 40, 50 e 60min após o tratamento com 1.8 cineol (3µg/Kg) quando comparado ao perído basal (2,0±0,1; 1,9±0,1; 1,8±0,1 e 1,7±0,1mL, vs 2,1±0,2mL – p<0,05). A PA apresentou queda significativa após a administração de 1.8 cineol (3µg/Kg), mantendo-se assim durante os 60min de monitoração (87,9±7,7; 87,6±7,1; 87,9±6,4; 87,8±5,7; 86,0±5,5 e 87,7±6,0mmHg, respectivamente vs 94,4±6,2; mmHg), bem como a FC (366,3±13,4; 361,7±11,5; 357,3±10,4; 353,0±10,4; 348,3±11,1 e 350,4±13,7bpm respectivamente vs 395,2±11,1bpm). Já a PVC não sofreu variações significativas durante o tratamento. Em conclusão o OECN e o 1.8 cineol diminuem a motilidade gastrintestinal, retardando o EG e o trânsito GI de líquido em ratos acordados; diminui a complacência gástrica em ratos anestesiados além de apresentar efeitos hipotensor e bradicárdico; provavelmente por ação direta sobre a musculatura lisa gastrintestinal e vascular e modulação do sistema nervoso parassimpático

SOARES, Pedro Marcos Gomes. Mucosite intestinal experimental induzida por 5-fluorouracil : papel de IL-1ß, IL-4 e PAF e avaliação das alterações da motilidade digestiva. 2008. 142 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-06T12:15:24Z No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:25:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-06T12:25:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) Previous issue date: 2008 / Avaliar os mediadores inflamatórios e as alterações motoras gastrintestinais no curso da mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. Métodos: Para avaliar as citocinas utilizamos camundongos balb-c ou c57/black (25-30g), tratados com IL-1Ra (100mg/Kg, i.p., diariamente) ou deficientes para IL-4 (IL-4 -/-) ou para IL-18 (IL-18 -/-). A fim de estudar a participação de PAF e 5-LO, utilizamos o BN52021 (20mg/Kg, s.c., diariamente) ou camundongos deficientes para o receptor de PAF (PAF -/-) ou para 5-LO (5-LO -/-). Para avaliar a participação de NO, animais receberam aminoguanidina (50mg/Kg, i.p., diariamente), a fim de estudar o papel da morte celular: utilizaram-se animais deficientes para FAS (FAS -/-). Todos os camundongos receberam 5-FU (450mg/Kg, i.p., dose única) ou salina. Após 3 dias, os animais foram sacrificados e amostras do duodeno, do jejuno e do íleo foram obtidas para avaliação morfométrica, da atividade de MPO e para dosagem de citocinas. Para estudar as alterações motoras gastrintestinais, ratos Wistar (250-350g) receberam 5-FU (150mg/Kg, i.p., dose única). Após 1, 3, 5, 15 ou 30 dias, foram sacrificados e o duodeno, o jejuno e o íleo foram obtidos para avaliação morfométrica, para medida da atividade de MPO e para dosagem de GSH. Outro grupo de ratos recebeu salina glicosada + tecnécio (v.o). Após 3 ou 15 dias, o estômago e segmentos do intestino (P1-P5) foram obtidos para avaliar esvaziamento gástrico (cintilografia). A resposta mecânica foi obtida utilizando-se um transdutor de força isométrico acoplado a um sistema de aquisição de dados. Carbacol (10-10-10-4M) foi aplicado sobre músculo liso do estômago ou do duodeno de ratos tratados ou não com 5-FU. Resultados: Em Camundongos balb-c e c57/black, 5-FU induziu diminuição na razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo, importante infiltrado neutrofílico e um aumento nas concentrações de TNF- α , IL-1 β , IL-6, KC. O tratamento com IL-1Ra (100mg/kg) reverteu à diminuição da razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo, à infiltração de neutrófilos e o aumento de TNF-α IL-1β, KC induzida por 5-FU. IL-4 -/- tiveram uma menor redução da razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo em comparação aos animais selvagens tratados com 5-FU, bem como apresentaram menor infiltrado neutrofílico e diminuição de TNF-α, IL-1β, IL-6 e KC no duodeno. PAF -/- não tiveram alterações da razão vilo/cripta no duodeno, aumento na concentração de IL-1β e KC com o tratamento com 5-FU. O tratamento com BN 52021 (20mg/kg) reverteu à diminuição da razão vilo/cripta no duodeno de animais c57/black tratados. O tratamento com aminoguanidina (50mg/kg), bem como IL-18 -/-, 5-LO -/- e FAS -/- não apresentaram diferenças significativas quando comparados com os camundongos selvagens em relação a mucosite por 5-FU. Em relação aos ratos, 5-FU (150mg/kg) induziu importante perda de peso, diminuição da razão vilo/cripta, infiltrado neutrofílico e redução dos níveis de GSH no duodeno, jejuno e íleo no 3° dia. No 15° dia após o tratamento com 5-FU as alterações encontradas foram restabelecidas. Encontrou-se significativo retarde no esvaziamento gástrico e no trânsito gastrintestinal em ratos tratados com 5-FU no 3° e 15° dias. Por fim, houve uma hipercontratilidade no músculo liso do fundo gástrico e duodenal de ratos no 3° e 15° dia pós tratamento com 5-FU. Conclusão: 5-Fluorouracil induz mucosite intestinal em camundongos com a participação de IL-1β, IL-4, PAF, também, induz mucosite intestinal em ratos associada a dismotilidade gastrintestinal que persiste com a resolução da inflamação.

SILVA, Camila Meirelles de Souza. Efeito das mudanças posturais passivas sobre a motilidade gastrintestinal em ratos acordados. 2014. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-05-26T13:31:02Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_cmssilva.pdf: 2327175 bytes, checksum: 5a48210f0e2a5525ee6f00c39a21c5e2 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-05-26T13:46:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_cmssilva.pdf: 2327175 bytes, checksum: 5a48210f0e2a5525ee6f00c39a21c5e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-26T13:46:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_cmssilva.pdf: 2327175 bytes, checksum: 5a48210f0e2a5525ee6f00c39a21c5e2 (MD5) Previous issue date: 2014 / Cardiovascular disorders such as heart failure and acute coronary syndrome cause gastrointestinal disorders with frequency, suggesting the intervention of cardiovascular physiology in the gastrointestinal tract (GIT). Acute variations in blood volume change motor behavior of GIT, however, interventions used to investigate this phenomenon involve invasive procedures. Thus, postural changes resulting from passive tilt testing emerge as a noninvasive tool to promote spontaneous redistribution of blood volume and the analysis of the physiological role of this phenomenon. For such rats were anesthetized, endowing them with catheters and performing gastrostomy for obtaining hemodynamic monitoring and analysis of gastrointestinal motility. On the eighth day after surgery, the rats was submitted for 75 min to continuous monitoring of Mean Arterial Pressure (MAP, mmHg), Heart Rate (HR, b.p.m.), Central Venous Pressure (CVP, mmHg) and Cardiac Output (CO, mL / min). After the initial 30 minutes monitoring (baseline period), the rats were fed the test meal (phenol red 0.75 mg / ml and 5% glucose) via gastric tube. Then underwent sudden postural change: Group tilt up (+75 °) or tilt down group (-75 °), or kept in a horizontal position (control group). After 10, 20 or 30 min, animals were euthanized for evaluation of the fractional recovery of the dye in the stomach. Then we evaluated the intestinal transit by infusion of test meal via gastric tube directly into the small intestine 10 min postprandial. Manometry were performed via the evaluation of gastric contractions by a balloon inserted into the stomach to determine the frequency and amplitude of gastric contractions and motility index. The tilt up (+ 75 °) increased (P <0.05) the MAP, HR and the CO. CVP showed a biphasic response (P<0.05). In the context of gastrointestinal motor behavior, the tilt-up accelerated (P<0.05) the gastric emptying of liquid and shifted baseline manometry, suggesting an increase in gastric tone. Have a sudden tilt down (-75°) increased (P<0.05) the PVC and CO, as well as the HR and MAP. GIT in the tilt down increased (P<0.05) gastric retention, while reducing the amplitude of gastric contractions. Both tilt up and tilt down not modify the intestinal transit liquid. Thus, passive position changes, either by sudden tilt up (+75°) or tilt down (-75°), and increases to cause hemodynamic changes the motor behavior of the gut in awake rats. / Distúrbios cardiovasculares como a insuficiência cardíaca e síndrome coronariana aguda ocasionam com frequência desordens gastrintestinais, sugerindo a interveniência do sistema cardiovascular no trato gastrintestinal (TGI). Variações agudas da volemia alteram o comportamento motor do TGI, contudo, as intervenções utilizadas para investigar tal fenômeno, envolvem manobras invasivas. Assim, o objetivo deste trabalho consiste na avaliação das variações posturais passivas advindas do teste de inclinação como ferramenta não-invasiva para promover a redistribuição espontânea da volemia e analisar os ajustes fisiológicos advindos desta modificação hemodinâmica. Para tal, ratos foram anestesiados, dotando-os de cateteres e realização de gastrostomia para obtenção da monitoração hemodinâmica e análise da motilidade gastrintestinal. No oitavo dia após as cirurgias, os ratos foram submetidos por 75 min à monitoração contínua da Pressão Arterial Média (PAM, mmHg), Frequência Cardíaca (FC, b.p.m.), Pressão Venosa Central (PVC, mmHg) e Débito Cardíaco (DC, mL/min). Após os 30 min iniciais de monitoração (período basal), os ratos foram alimentados com a refeição teste (vermelho de fenol 0,75 mg/ml e glicose 5%), via sonda gástrica. Em seguida, foram submetidos à súbita mudança postural: Grupo aclive (tilt up +75°) ou Grupo declive (tilt down -75o), ou mantidos sob posição horizontal (Grupo controle). Decorridos 10, 20 ou 30 min, os animais foram eutanasiados para avaliação da recuperação fracional do corante no estômago. Em seguida foi avaliado o trânsito intestinal por infusão de refeição teste via sonda gástrica diretamente no intestino delgado 10 min pós prandial. Via manometria foi realizada a avaliação das contrações gástricas por meio de um balão inserido no estômago, para determinação da frequência e amplitude das contrações gástricas, e o índice de motilidade. O aclive (tilt up +75°) aumentou (P<0,05) a PAM, FC e o DC. A PVC apresentou uma resposta bifásica (P<0,05). No contexto do comportamento motor gastrintestinal, o aclive por sua vez acelerou (P<0,05) o esvaziamento gástrico de líquido e deslocou a linha de base da manometria, sugerindo o aumento no tônus gástrico. Já o súbito declive (tilt down -75°), aumentou (P<0,05) a PVC e o DC, bem como a FC e PAM. No TGI, o declive aumentou a (P<0,05) a retenção gástrica, enquanto reduziu a amplitude das contrações gástricas. Tanto o aclive quanto o declive não modificaram o trânsito intestinal de líquido. Desta forma, mudanças posturais passivas, seja mediante o súbito aclive (tilt up +75°) ou declive (tilt down -75°), além de ocasionar reajustes hemodinâmicos modificam o comportamento motor do TGI em ratos acordados.

FREIRE, Caio César Furtado. Efeitos da hipovolemia aguda leve no esvaziamento gástrico e na distribuição intra-gástrica de líquidos em humanos sadios. 2008. 119 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-07T13:53:53Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_ccffreire.pdf: 517149 bytes, checksum: f64a203e901d10c4b114e3fb78e3dc37 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-08T11:26:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_ccffreire.pdf: 517149 bytes, checksum: f64a203e901d10c4b114e3fb78e3dc37 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-08T11:26:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_ccffreire.pdf: 517149 bytes, checksum: f64a203e901d10c4b114e3fb78e3dc37 (MD5) Previous issue date: 2008 / Preliminary researches have shown that acute mild hypovolemia reduces tonus and increases gastric compliance in healthy humans. (Macedo et. al, Neurogastroenterol Mot, 2005). Aims: Then we purposed to investigate if, despite a mild hypovolemia, blood donation was able to delay gastric emptying and modify intragastric distribution of a liquid test meal in healthy volunteers. Methods: We studied 14 healthy men volunteers (median age 23 years and body mass index 24.1 kg/m2). After an overnight fast (8-10h), volunteers underwent randomized and paired studies on separate moments (7 to 21 days). After beginning of mean blood pressure and heart rate monitoration, they were submitted to venous punction followed (experimental condition) to a standard blood letting (up to 450-mL) or not (control condition). Next, they ingested 500-mL of the test meal (5% glucose solution labelled with 37MBq of Tecnecium - 99mTc). Serial images of the gastric area in anterior and posterior projections were taken by a gamma camera throughout 60 minutes. After definition of regions of interest for proximal, distal, and total stomach, the activity time curves were derived from geometric means of anterior and posterior counts. Statistical analysis was performed by paired “t” test. Results: There is no significant difference of hemodynamic parameters between experimental and control conditions. In comparison with the respective control values, hypovolemia increased significantly the total stomach retention since 20 min (69.8 ± 2.9 vs 62.3 ± 2.3%) until 60 min (35.1 ± 2.1% vs 28.2 ± 2.9%) after intake meal (P<0,05). The t1/2 values obtained after bleeding (39.1±3.5min) were greater than those in control (30.8±2.6min) (P<0,05). In comparison with the respective control values, hypovolemia increased significantly the proximal stomach retention since 25 min (38.6±2.4 vs 31.2±2.2 %), until 60 min (18.6±1.2 vs 12.3±1.9%) after intake meal (P<0.05). There is no significant difference in distal stomach retention between both conditions. Conclusions: Besides mild hypovolemia, blood donation delays total gastric emptying and increases proximal gastric retention of a liquid meal in healthy volunteers. / Estudos preliminares mostraram que a hipovolemia aguda leve reduz o tônus e aumenta a complacência gástrica em humanos sadios. (Macedo et. al, Neurogastroenterol Mot, 2005). Objetivos: Assim, propomos investigar se, apesar de causar uma hipovolemia leve, a doação sanguínea seria capaz de retardar o EG e modificar a distribuição intra-gástrica de uma refeição teste líquida em voluntários sadios. Métodos: Estudamos 14 voluntários homens sadios (medianas de idade = 23 anos e de índice massa corporal = 24,1 kg/m2). Após 8 a 10 horas de jejum, mediante sorteio os indivíduos foram submetidos a estudos pareados em diferentes momentos (intervalo de 7 a 21 dias). Após inicio da aferição da pressão arterial e freqüência cardíaca, os indivíduos foram submetidos à punção venosa, seguida (condição experimental) de sangria padrão (aproximadamente 450-ml de sangue) ou não (condição controle). A seguir, houve a ingestão da refeição teste (500-ml de solução de glicose a 5% marcado com 37MBq de Tecnécio-fitato - 99mTc). Imagens seriadas da área gástrica em projeções anterior e posterior foram obtidas por uma gama-câmara durante 60 minutos. Após a definição das regiões de interesse do estômago proximal, distal e total, as curvas de atividade por tempo foram derivadas de médias geométricas de contagens das regiões anteriores e posteriores. A análise estatística foi realizada pelo teste “t” pareado Resultados: Os resultados de parâmetros hemodinâmicos não mostraram diferença estatística entre a condição controle e sangrado. Em comparação com os respectivos valores de controle, a hipovolemia aumentou significativamente a retenção refeição teste no estômago desde 20 minutos (69.8 ± 2.9 vs 62.3 ± 2.3%) até 60 minutos (35.1 ± 2.1% vs 28.2 ± 2.9%) depois da refeição (P<0,05). Na condição sangrado, o valor de t1/2 (39,1 ± 3,5 minutos) foi significativamente maior (P < 0,05) em relação à condição controle (30,8 ± 2,6 minutos) (P<0,05). Em comparação com os respectivos valores de controle, a hipovolemia aumentou a retenção da refeição teste no estômago proximal desde 25 minutos (38,6 ± 2,4% vs 31,2 ± 2,2%; P<0,05) até 60 minutos (18,6 ± 1,2% vs 12,3 ± 1,9%); após a ingestão da refeição (P<0,05). Não houve diferença significativa de contagem no segmento distal entre as condições. Conclusão: Apesar de hipovolemia leve, doação de sangue retarda o esvaziamento gástrico total e aumenta retenção gástrica proximal de refeição líquida em voluntários saudáveis.

MACEDO, Geraldo Munguba. A hipovolemia por doação de sangue aumenta a complacência gástrica e eleva o limiar de saciedade em humanos sadios. 2010. 67 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:06:38Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_gmmacedo.pdf: 614774 bytes, checksum: 2c1fa32d0990c863e2e9d39711cb2b01 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:07:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_gmmacedo.pdf: 614774 bytes, checksum: 2c1fa32d0990c863e2e9d39711cb2b01 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-20T12:07:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_gmmacedo.pdf: 614774 bytes, checksum: 2c1fa32d0990c863e2e9d39711cb2b01 (MD5) Previous issue date: 2010 / Introduction: We have shown that blood shedding reduces tonus and increases gastric compliance in animals. Since satiety to a drinking test is affected by gastric tonus and compliance, we investigated the effect of blood donation (BD) and saline infusion in gastric tonus, compliance and sensitivity in healthy volunteers. Method: After approval of local ethics committee, 23 healthy male volunteers were studied. After an overnight fast (8-10h), followed by a light meal, and a 2h interval, one of the following procedures was performed. Tonus and compliance study. A PVC bag (1.6L) attached to a catheter was placed into the proximal stomach. Gastric volume (GV, ml) was continuously measured by an electronic barostat (Synectics®), with the intrabag pressure fixed at 12mmHg. After 30-min basal recording, the subjects (n=18) were randomly submitted to either BD (450 ml) or venous puncture site manipulation only, and GV was recorded for further 30-min. Small IP increments (until mild pain report) were also performed; before the basal period and at the end of the study. In 5 volunteers, saline infusion (1.3L) was performed 15-min after BD. Satiety. Volunteers were studied in two different occasions, 1 to 2 weeks apart. They were submitted to a blood donation or venous puncture only, before a modified satiety drinking test with a caloric meal was performed. Results: BD caused a rapid increase in GV (values above basal levels: 154 ± 62 ml at 5 minutes after shedding start and 152 ± 66 ml at the end of study, p<0.05). Volume x pressure slope increased (53.7 ± 4.2 vs. 45.1 ± 4.2ml.mmHg-1 basal, P=0.01) after BD. Saline infusion brought GV back to basal levels (0±1 ml basal vs -14 ± 6 ml at 30 min). BD increased the maximum volume ingested by the volunteers (790±56,7 vs. 1327±127ml, p<0.05). The time to reach the maximum score was also increased. (52.8±4 vs. 95.8±8min, p<0.05). The time to elicit the first (beginning to feel full) and third (full) sensations was also increased after BD (19.2±1.3 vs. 41.6 ±4.2min e 37.8±3.5 vs. 67.5 ±6.6min, respectively, p<0.05). BD did not change blood pressure and cardiac rate. Conclusions: BD decreases gastric tonus and increases gastric compliance. Saline infusion reverted such phenomena. Furthermore BD increases the time and volume sensitivity threshold in a satiety drinking test. This might explain dyspeptic complains in individuals under acute volemic imbalance. / Objetivos: A hipovolemia aguda reduz o tônus e aumenta a complacência gástrica em animais. A complacência do estômago proximal é o principal determinante da saciedade no teste de saciedade (drinking test). No entanto, não há relatos de eventuais alterações de complacência, tônus, saciedade e de plenitude gástricas frente a uma redução aguda do volume sangüíneo em humanos. Método: Após aprovação pelo Comitê de Ética, e seguido de jejum noturno de 8 horas, estudou-se 23 voluntários sadios. Tônus e complacência: Após obtenção de um acesso venoso, uma sonda-balão (12F, saco de PVC de 1600ml) foi afixada no estômago proximal dos voluntários (n=17). O volume gástrico foi medido continuamente por um sistema computadorizado de barostato (Synectics®), com a pressão intragástrica fixada em 12mmHg. Após um período basal de 30min os voluntários foram submetidos aleatoriamente a sangria (doação padrão de sangue, 450 ml) ou apenas a punção venosa. Foram realizados também pequenos aumentos da pressão intra-balão até o relato de leve desconforto, antes do período basal e ao final do estudo. Em sete voluntários foi realizada infusão de salina 15min após a sangria. Saciedade e plenitude: Avaliou-se seis voluntários sadios (homens, 28,5±3,5 anos) em duas ocasiões (intervalo de 1 a 2 semanas). Após jejum noturno de 8h, os voluntários ingeriram refeição padronizada. Decorridas 2h, foram submetidos à punção venosa seguida (condição experimental) ou não (controle) por doação padrão de sangue. Logo após, avaliou-se a saciedade e a plenitude gástricas pelo drinking test modificado mediante a ingestão de refeição líquida, achocolatada sem lactose, num ritmo fixo de 15 ml/min. A cada 5min da refeição teste, avaliou-se a plenitude utilizando escala de 0 a 5 (0-não sinto nada, 5-não agüento mais) e a saciedade com escala de descritores. Resultados: A sangria causou um aumento no volume gástrico (incremento sobre o período basal: 154 ± 62ml aos 5min e 152 ± 66ml aos 30min, p < 0,05). A inclinação da curva volume vs pressão aumentou após doação de sangue (53,7 ± 4,2 vs 45,1 ± 4,2ml.mmHg-1 basal, p = 0,01). A infusão de salina trouxe os valores de volta ao nível basal (0 ml basal vs -14 ± 6 ml aos 30min, p > 0,05). A doação padrão de sangue aumentou o volume máximo ingerido em relação à condição controle (790±56,7 vs 1327±127ml, p<0,05). O tempo para chegar ao valor 5 (plenitude máxima) foi maior após doação de sangue (52,8±4 vs 95,8±8min, p<0,05). O tempo para a primeira sensação (“começando a encher”) e o tempo para a terceira sensação (“cheio”) foram maiores após a doação de sangue (19,2±1,3 vs 41,6 ±4,2min e 37,8±3,5 vs 67,5 ± 6,6min, respectivamente, p<0,05). A doação de sangue não alterou significativamente a pressão arterial e a freqüência cardíaca. Conclusão: A doação de sangue diminuiu o tônus e aumentou a complacência gástrica. A infusão de salina reverteu esse fenômeno. A redução da volemia aumentou o limiar para a percepção da plenitude gástrica. Isto pode corresponder a um novo fator determinante de sintomas relacionados à plenitude gástrica.

CRISTINO FILHO, Gerardo. Efeito da hipertensão intracraniana sobre a complacência gástrica de ratos anestesiados : cauterização do fenômeno e dos mecanismos neurais. 2004. 148 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-17T16:32:41Z No. of bitstreams: 1 2004_tese_gcristinofilho.pdf: 1531055 bytes, checksum: 2e841345892a86682b24f2602fa990f0 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-17T16:33:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_tese_gcristinofilho.pdf: 1531055 bytes, checksum: 2e841345892a86682b24f2602fa990f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-17T16:33:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_tese_gcristinofilho.pdf: 1531055 bytes, checksum: 2e841345892a86682b24f2602fa990f0 (MD5) Previous issue date: 2004 / In humans, intracranial hypertension (ICH) disturbs cardiovascular function and also modifies gastrointestinal physiology as clinically manifested by nausea and vomiting symptoms. Since gastric compliance drives the gastric emptying of liquid which is inhibited by ICH, it was studied the ICH effect on gastric compliance behavior in anesthetized rats and the neuropathways possibly serving this phenomenon. Anesthetized male Wistar rats (N=65, 280-320g) received a carotid cannula to monitor arterial pressure (AP) and heart rate (HR). Under stereotactic guidance a cannula was positioned into each lateral ventricule: one for cerebrospinal fluid simile infusion and the other to record intracranial pressure (ICP in mmHg). All animals received a catheter balloon that was positioned in the proximal stomach and connected to a U shaped barostat filled with standard ionic solution set 4cm above the animals xyphoid appendix. Gastric volume changes transmitted to this communicant vessel system were sensed and recorded by a plethysmometer for 80min After a basal period of 20min the animals were randomly allocated to either experimental protocols: control or ICH. In controls the animals remained untouched while in ICH the ICP was increased from basal to 10, 20, 40, or 60 mmHg, for 30min. In crescent ICP, the pressure was increased in the same animal, at every 20min, from basal to 20, 40 and then 60 mmHg. Separate groups of animals also underwent neurotomy or respective sham operation: subdiafragmatic vagotomy, splancnotomy plus bilateral ganglionectomy and after the basal period were submitted to 10 mmHg of ICP. Brains from other animals (control ICP 10 and ICP 60 mmHg) were removed for histological studies. Data (mean ± SEM) were compared to respective basal values after ANOVA and Bonferroni’s test. In controls, hemodynamic parameters and GV remained within stable levels. In ICP 10 mmHg, GV decreased (P<0.05) from basal levels (2.70±0.12ml) to 2.30±0.14ml at 30min to remain decreased afterwards, while at ICP 20, 40 and 60mmHg decreased early at 20min of ICH (2.36±0.18 vs 2.03±0.19, 2.69±0.27 vs 2.03±0.25 e 2.83±0.12 vs 1.95±0.11ml, respectively), remaining as such up to the end (P<0.05). In crescent ICP, GV decreased from basal levels (2.94±0.04ml) at ICP 40mmHg to 2.70±0.07ml as well as at ICP 60 mmHg to 2.67±0.06ml (P<0.05). In all groups were observed arterial hypertension and bradycardia, typical findings of Cushing’s reflex. In animals without vagal connection, GV despite beginning from lower basal values (1.82±0.18ml) decreased (P<0.05) at 30min to 1.69±0.18ml. After sympathectomy, GV remained stable (P>0.05) throughout the experiment (2.29±0.21ml vs 2.11±0.23ml). Moderate meningeal edema-coroid plexus- was observed moreover at brains from ICP 60mmHg subset. In conclusion, experimental ICH besides inducing Cushing’s reflex (arterial hypertension and bradycardia) also decreases gastric compliance in anesthetized rats in an ICP dependent manner. Vagotomy had no effect and this phenomenon is likely to be mediated by sympathetic neuropathways. / Em humanos, a hipertensão intracraniana (HIC) além de promover distúrbios hemodinâmicos, também provoca alterações na função gastrintestinal, apresentadas clinicamente com náuseas e vômitos. Como a HIC em ratos acordados inibe o esvaziamento gástrico de líquido e este é influenciado pela complacência gástrica (CG), estudou-se o efeito da HIC sobre a CG e os mecanismos neurais envolvidos no fenômeno. Ratos Wistar (N=65, 280-320g) anestesiados com uretana tiveram a artéria carótida canulada para registro hemodinâmico. Mediante estereotaxia, cânulas-guias foram implantadas bilateralmente nos ventrículos laterais, para registro simultâneo da PIC e compressão do sistema ventricular por infusão de líquido cefalorraquidiano-símile (LCR-símile). Um catéter com um balão na extremidade foi posicionado no estômago proximal e conectado a um sistema de vasos comunicantes com barostato. Variações do volume do balão gástrico (VG) transmitidas ao barostato foram detectadas por um sensor eletrônico de volume e registradas continuamente por 80min num pletismômetro. Após um período basal de 20min, os ratos foram aleatoriamente submetidos às seguintes condições: Controle (PIC espontânea), PIC 10mmHg, PIC 20mmHg, PIC 40mmHg, PIC 60mmHg e PIC Crescente. Após a compressão ventricular, os animais foram monitorados por mais 30min. Para o estudo dos mecanismos neurais, grupos de ratos, previamente submetidos a laparotomia seguida ou não (falsa cirurgia) de vagotomia subdiafragmática ou esplancnicectomia+gangliectomia celíaca bilaterais, foram estudados sob PIC de 10mmHg. Um grupo à parte de animais (n=9) PIC controle, PIC 10mmHg e PIC 60mmHg tiveram seus encéfalos retirados para avaliação histológica. Os dados foram expressos em média±EPM e analisados pela ANOVA seguido pelo teste de Bonferroni. No grupo controle, os parâmetros hemodinâmicos e de VG se mantiveram constantes. No grupo PIC 10mmHg, em relação ao período basal (2.70±0.12ml), o VG diminuiu para 2.30±0.14ml aos 30min de HIC, assim permanecendo por todo o experimento (P<0.05). Já nos grupos PIC 20mmHg, PIC 40mmHg e PIC 60mmHg, o VG diminuiu em relação ao período basal aos 20min de HIC (2.36±0.18 vs 2.03±0.19, 2.69±0.27 vs 2.03±0.25 e 2.83±0.12 vs 1.95±0.11ml, respectivamente), assim permanecendo até o final (P<0.05). No grupo PIC crescente, em relação ao período basal (2.94±0.04ml), o VG diminuiu para 2.70±0.07ml com PIC 40 mmHg e para 2.67±0.06ml com PIC 60mmHg (P<0.05). Em todos os grupos observou-se hipertensão arterial e bradicardia, efeitos típicos do reflexo de Cushing. Nos animais sem conexão vagal, o VG embora partindo de níveis basais menores (1.82±0.18ml) diminuiu (P<0.05) aos 30min para 1.69±0.18ml. Nos animais submetidos a esplacnicectomia, em relação ao período basal (2.29±0.21ml), o VG permaneceu inalterado (P>0.05) durante (2.11±0.23ml) e após a compressão ventricular. Nas lâminas analisadas identificou-se edema parenquimatoso e congestões meníngea, do plexo coróide e parenquimatosa de graus leve a moderado, principalmente nos animais submetidos a PIC de 60 mmHg. A HIC diminui a CG de ratos anestesiados, sendo o fenômeno PIC dependente e possivelmente mediado por via esplâncnica.

Orientadora : Profa. Dra. Marilis Dallarmi Miguel / Coorientador : Prof. Dr. Obdulio Gomes Miguel e Profa.Dra. Deise Prehs Montrucchio / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 09/06/2017 / Inclui referências : f. 118-133 / Resumo: O objetivo deste trabalho foi realizar isolamento de compostos e avaliação do potencial biológico e farmacológico da espécie Buddleja stachyoides Cham. & Schltdl. (Scrophulariaceae), conhecida popularmente como verbasco ou barbasco, encontrada, principalmente, na região sul do Brasil, é usada na medicina tradicional como anti-hemorroidal, antitussígena, analgésica, sudorífera, emoliente e antireumática. Foram isolados compostos das frações hexânica das raízes e acetato de etila das partes aéreas. O método analítico de quantificação do marcador verbascosídeo foi validado, utilizando-se o extrato bruto das partes aéreas. As atividades larvicida sobre Aedes aegypti e alelopática sobre a germinação e crescimento de Lactuca sativa L. e Allium cepa L. foram avaliadas com extratos brutos e frações das partes aéreas e raízes. O potencial antioxidante dos extratos brutos foi avaliado através dos ensaios de captura dos ânions superóxido e óxido nítrico. As atividades farmacológicas antinociceptiva, anti-inflamatória, gastroprotetora, motilidade gastrointestinal e a toxicidade subcrônica foram avaliadas com o extrato bruto das partes aéreas em camundongos Swiss. O composto isolado da fração hexânica das raízes foi identificado como ácido triacontanoico e a mistura de isômeros isolada da fração acetato de etila das partes aéreas foi identificado como martinosídeo (trans e cis). Os extratos brutos das partes aéreas e raízes foram capazes de capturar o ânion superóxido e mais eficazes na inibição do radical óxido nítrico do que o padrão ácido gálico. Algumas frações e extratos brutos apresentaram efeitos inibitórios e estimulantes na germinação e crescimento de Lactuca sativa L. e Allium cepa L. e toxicidade sobre as larvas de Aedes aegypti. O extrato bruto das partes aéreas, nas doses de 600 e 900 mg/kg, apresentou efeito anti-inflamatório em 3 e 4 horas no teste de edema de pata induzido por carragenina e diminuição da migração de leucócitos na cavidade peritonial no teste de peritonite induzida por carragenina. Nos testes antinociceptivos, formalina e ácido acético, o extrato bruto apresentou potencial analgésico nas doses de 600 e 900 mg/kg e demonstrou significativo efeito protetor sobre a úlcera gástrica induzida por etanol acidificado. Não teve ação sobre a motilidade gastrointestinal. O extrato na dose de 900 mg/kg apresentou baixa toxicidade no teste subcrônico avaliado em camundongos fêmeas. Estes efeitos podem estar relacionados aos compostos fenilpropanoides, que possuem propriedades antioxidantes e são capazes de inibir enzimas e mediadores inflamatórios. Devido ao potencial farmacológico e antioxidante observado para a espécie Buddleja stachyoides Cham. & Schltdl, torna-se interessante a realização de testes para comprovar sua segurança e eficácia, para futuro desenvolvimento de um fitoterápico. Palavras-chave: Aedes aegypti. Antioxidante. Anti-inflamatório. Antinociceptivo. Gastroprotetor. Motilidade gastrointestinal. / Abstract: The objective of this work was to isolate compounds and evaluate the biological and pharmacological potential of Buddleja stachyoides Cham. & Schlitdl. (Scrophulariaceae), popularly known as mullein or barbasco, found mainly in southern Brazil, is used in traditional medicine as anti-hemorrhoidal, antitussive, analgesic, sudorific, emollient and antirheumatic. Compounds of the hexane fractions of the roots and ethyl acetate of the aerial parts were isolated. The analytical method of quantification of the verbascoside marker was validated, using the crude extract of the aerial parts. The larvicidal activities against Aedes aegypti and allelopathic on the germination and growth of Lactuca sativa L. and Allium cepa L. were evaluated with crude extracts and fractions of the aerial parts and roots. The antioxidant potential of the crude extracts was evaluated through the superoxide anion and nitric oxide capture assays. The antinociceptive, anti-inflammatory, gastroprotective, gastrointestinal motile and subchronic toxicity activities were evaluated with the crude extract of the aerial parts in Swiss mice. The compound isolated from the hexane fraction of the roots was identified as triacontanoic acid and the mixture of isomers isolated from the ethyl acetate fraction of the aerial parts was identified as martynoside (trans and cis). The crude extracts of the aerial parts and roots were able to capture the superoxide anion and more effective in inhibiting the nitric oxide radical than the standard gallic acid. Some crude fractions and extracts had inhibitory and stimulating effects on the germination and growth of Lactuca sativa L. and Allium cepa L. and toxicity against Aedes aegypti larvae. The crude extract of the aerial parts, at doses of 600 and 900 mg/kg, showed anti-inflammatory effect in 3 and 4 hours in the paw edema test induced by carrageenan and decreased leukocyte migration in the peritoneal cavity in the induced peritonitis test by carrageenan. In the antinociceptive, formalin and acetic acid tests, crude extract showed analgesic potential at doses of 600 and 900 mg/kg and showed a significant protective effect on gastric ulcers induced by acidified ethanol. It had no action on gastrointestinal motility. The extract at the dose of 900 mg/kg showed low toxicity in the subchronic test evaluated in female mice. These effects may be related to phenylpropanoid compounds, which have antioxidant properties and are capable of inhibiting inflammatory enzymes and mediators. Due to the pharmacological and antioxidant potential observed for the species Buddleja stachyoides Cham. & Schltdl, it is interesting to carry out tests to prove its safety and efficacy, for the future development of a herbal medicine. Key-words: Aedes aegypti. Antioxidant. Anti-inflammatory. Antinociceptive. Gastroprotective. Gastrointestinal motility.

LUCETTI, L. T. Ações de doadores de óxido nítrico ou de sulfeto de hidrogênio (H2S) e possíveis interações entre os dois sistemas nas funções gástricas. 2014. 101 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T12:08:56Z No. of bitstreams: 1 2014_tese_ltlucetti.pdf: 2009852 bytes, checksum: 58c21a214e7c73b9b253cb11c36c3b00 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T12:09:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_tese_ltlucetti.pdf: 2009852 bytes, checksum: 58c21a214e7c73b9b253cb11c36c3b00 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-20T12:09:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_tese_ltlucetti.pdf: 2009852 bytes, checksum: 58c21a214e7c73b9b253cb11c36c3b00 (MD5) Previous issue date: 2014-05-16 / Nitric oxide (NO) and hydrogen sulfide (H2S) are involved in various physiological and pathological functions, being produced in various tissues. However, the H2S-NO interaction is less well understood in the gastric functions, secretion, defense and motility. OBJECTIVES: To evaluate the effects of NO donors and H2S and possible interactions between their systems in gastric functions, secretion, motility and defense. METHODS: Saline, NPS (10mg/kg p.o.) and NaHS (150μmol/kg p.o.) were administered to groups of swiss mice and after 1 h were sacrificed for analysis of expression of CSE / CBS and eNOS in the respective groups . For gastric blood flow, Wistar rats were used, in the doses following: NPS (50mg/ml), PAG (50 mg / kg i.p.), NaHS (30 mol / ml) and L-Name (3mg/kg i.p.). For other analyzes, the swiss mice were divided in groups and doses: saline, PAG (50mg/kg p.o.) , NPS (10mg/kg p.o.) , PAG + NPS , L-Name (3mg/kg i.p.) , NaHS (150 µmol/kg p.o.) , LAW (27μmol/kg po) , L-Name + NaHS and L -Name + LAW. The PAG and L -Name inhibitors, were administered 30 min before NPS, NaHS and LAW donors. Secretion analyzes were performed after 4 h of pylorus ligation, mucus secretion by determination of soluble mucopolysaccharides, ethanol injury were determined as parameters determining the area of injury, microscopic analysis and assay of glutathione and malondialdehyde and the assessment of gastric emptying awake 20 min after test meal with phenol red in mice. To study the contractility of gastric fundus and pylorus NPS (0.3-100μM), PAG (1 mM), NaHS (10-1000μM) and L-Name (300μM) were added to the cub containing the tyrode solution and tissues. RESULTS: Treatment with NPS increases expression of CSE and treatment with NaHS increases eNOS expression in gastric tissue. NPS, NaHS and LAW do not alter gastric acid secretion but NPS and LAW increases mucus production and these effects are reversed by PAG and L-Name respectively. NPS and NaHS increase gastric blood flow being reversed by this PAG and L-Name respectively. NPS protects the gastric mucosa against ethanol injury and PAG reverses this effect. NaHS and LAW protect the gastric mucosa against ethanol injury and L-Name only reverses the effect of NaHS. NPS delay gastric emptying (GE) and PAG reverted this effect. NaHS accelerate gastric emptying and L-Name reverted this effect. NPS and NaHS cause relaxation of gastric fundus and pylorus and PAG and L-Name, reverted the effect on gastric pylorus but not in gastric fundus respectively. CONCLUSION: NO and H2S are involved in the regulation and protection of various gastric functions and can act in synergistic effects on mucus secretion, in the defense mechanism, and gastric motility. / Óxido nítrico (NO) e sulfeto de hidrogênio (H2S) estão envolvidos em várias funções fisiológicas e patológicas, sendo produzidos em vários tecidos. Entretanto, pouco se sabe da interação NO-H2S nas funções gástricas de secreção, defesa e de motilidade. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos dos doadores de NO e H2S e possíveis interações entre seus sistemas nas funções gástricas de secreção, defesa e motilidade. MÉTODOS: Salina, NPS (Nitroprussiato de sódio) (10mg/kg v.o.) e NaHS (Hidrossulfeto de sódio) (150µmol/kg v.o.) foram administrados em grupos de camundongos swiss e após 1 h foram sacrificados para a análise da expressão das enzimas CSE(cistationina gama-liase), CBS(cistationina beta-sintase) e NOSe (Óxido Nítrico sintase endotelial) nos respectivos grupos. Para o fluxo sanguíneo gástrico foram utilizados ratos wistar e as seguintes doses: NPS (50mg/ml) na cuba, PAG (50 mg/kg i.p.), NaHS (30 µmol/ml) na cuba e L-Name (3mg/kg i.p.). Para outras análises os camundongos swiss foram divididos nos seguintes grupos e doses: salina, PAG (50mg/kg v.o.), NPS (10mg/kg v.o.), PAG + NPS, L-Name (3mg/kg i.p.), NaHS (150 µmol/kg v.o.), LAW ( 27µmol/kg v.o.), L-Name +NaHS e L-Name + LAW. Os inibidores PAG e L-Name foram administrados 30 min antes dos doadores NPS, NaHS e LAW. A partir deste esquema de administração foram realizadas análises como secreção ácida gástrica após 4 h da ligadura do piloro, secreção de muco por determinação de mucopolissacarídeos solúveis, lesão por etanol onde foram determinados parâmetros como determinação da área de lesão, análise microscópica e dosagem de glutationa e malonildialdeído e o estudo do esvaziamento gástrico de camundongos acordados 20 min após refeição teste com vermelho de fenol. Para estudo da contratilidade de fundo gástrico e piloro NPS (0,3-100µM), PAG (1mM), NaHS (10-1000µM) e L-Name (300µM) foram adicionados na cuba contendo o órgão analisado sobre condições fisiológicas. RESULTADOS: Tratamento com NPS aumenta expressão de CSE e o tratamento com NaHS aumenta expressão de eNOS no tecido gástrico. NPS, NaHS e LAW não alteram secreção ácida gástrica porém NPS e LAW aumentam produção de muco e estes efeitos são revertidos por PAG e L-Name respectivamente. NPS e NaHS aumentam o fluxo sanguíneo gástrico sendo este revertido por PAG e L-Name respectivamente. NPS protege a mucosa gástrica contra lesão por etanol e PAG reverte este efeito. NaHS e LAW protegem a mucosa gástrica contra lesão por etanol e L-Name reverte somente o efeito do NaHS. NPS retarda o esvaziamento gástrico (EG) e PAG reverte este efeito. NaHS acelera o esvaziamento gástrico e L-Name reverte. NPS e NaHS causam relaxamento de piloro e fundo gástrico e PAG e L-Name revertem o efeito no piloro mas não no fundo gástrico respectivamente. CONCLUSÃO: NO e H2S estão envolvidos na regulação e manutenção de várias funções gástricas e podem atuar com efeitos sinérgicos na secreção de muco, no mecanismo de defesa e na motilidade gástrica.

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), apresenta significativa variedade de sintomas e sinais esofagianos ou extra-esofagianas. Entre suas complicações, embora pouco freqüentes, estão o esôfago de Barrett e o adenocarcinoma, sendo, portanto, fundamental reconhecer os fatores implicados na etiologia e agravamento da DRGE. Nos últimos anos, tem sido dada maior importância à influência da atividade física na DRGE. Investigações recentes, embora com resultados conflitantes, em sua maioria, apontam para a exacerbação do refluxo gastroesofágico (RGE) durante o exercício físico. OBJETIVOS: Avaliar a influência da atividade física na DRGE, por meio do teste ergométrico de esforço (TE), em pacientes portadores de doença erosiva, bem como a relevância do tônus do esfíncter inferior do esôfago (EIE) e do índice de massa corporal (IMC), comparando com um grupo de pacientes portadores da forma não erosiva da doença. MÉTODOS: Foram avaliados prospectivamente 29 pacientes portadores de DRGE erosiva e, como grupo controle, 10 pacientes com a doença não erosiva. Todos foram submetidos à avaliação clínica, realização de endoscopia digestiva alta, manometria e pHmetria esofágica. Também realizaram TE precedendo a retirada da sonda de pH-metria. As seguintes variáveis foram avaliadas: eficácia do TE, consumo máximo de oxigênio (VO2max), tempo de refluxo ácido (TRA) e sintomas de RGE durante o TE, influência do tônus do EIE e do IMC na ocorrência de RGE no TE. RESULTADOS: A VO2max demonstrou correlação significativa somente no grupo de pacientes com esofagite erosiva quando esta foi maior ou igual a 70% (p=0,032) durante a realização do TE. As demais variáveis analisadas não demonstraram influência significativa entre a ocorrência de RGE e atividade física (p>0,05). CONCLUSÕES: 1) Atividade física de alta intensidade pode predispor a ocorrência de episódios de refluxo gastroesofágico em portadores de DRGE erosiva; 2) Atividade física de baixa intensidade ou de curta duração não exercem influencia, independentemente do IMC; 3) O tônus do EIE não exerce influência na ocorrência de episódios de RGE durante realização de TE / Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) is a worldwide prevalent condition that exhibits a large variety of signs and symptoms of esophageal or extraesophageal nature and can be related to the adenocarcinoma of the esophagus. Therefore, its of crucial importance to recognize the etiologic and aggravating factors of GERD. In the last few years, greater importance has been given to the influence of physical exercises on GERD. Some recent investigations, though showing conflicting results, point to an exacerbation of gastroesophageal reflux during physical exercises. Objectives: To evaluate the influence that physical activities can have on GERD patients presenting with erosive and non erosive disease by means of an ergometric stress test and evaluate the influence of the lower esophageal sphincter tonus and body mass index (BMI) during this situation. METHODS: Twenty-nine GERD patients with erosive disease (group I) and 10 patients with non-erosive disease (group II) were prospectively evaluated. All the subjects were submitted to clinical evaluation, followed by upper digestive endoscopy, manometry and 24h esophageal pH monitoring. A stress test was performed 1 hour before removing the esophageal pH probe. During the ergometric stress test, the following variables were analyzed: test efficacy, maximum oxygen uptake (VO2 max), duration of acid reflux and gastroesophaeal reflux symptoms and the influence of the lower esophageal sphincter tonus and influence of body mass index (BMI) in the occurrence of GER during these physical stress. RESULTS: VO2 max showed significant correlation when it was 70% or higher only in the group of erosive disease, evaluating the patients with or without acid reflux during the stress test (p = 0,032). The other variables considered didnt show significant correlations between gastroesophageal reflux and physical activity (p > 0,05). CONCLUSIONS: 1) Highly intensive physical activity can predispose the occurrence of gastroesophageal reflux episodes in GERD patients with erosive disease. 2) Light or short sessions of physical activity have no influence on reflux, regardless of BMI. 3) The tonus of the lower esophageal sphincter does not influence the occurrence of episodes of GER during exercise testing