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The quality of marine bathing water is currently assessed by monitoring the levels of faecal indicator bacteria. Among other drawbacks, results are retrospective using the traditional culture based methods. A rapid method is thus needed as an early warning to bathers for bacterial contamination in marine bathing waters. Total lipopolysaccharide (LPS) was chosen here as a potential general biomarker for bacterial contamination. Levels of total LPS, measured using a Kinetic QCL™ Limulus Amebocyte Lysate (LAL) assay, highly correlated with enumerated Escherichia coli and Bacteroides species. Levels of LPS in excess of 50 EU mL-1 were found to equate with water that was unsuitable for bathing under the current European Union regulations. Results showed that monitoring the levels of total LPS has a potential applicability as a rapid method for screening the quality of marine bathing water. More importantly, the LAL assay overcome the retrospective results when using culture based assessment since the LAL assay takes less than 30 minutes. Although false positive events were not detected, the occurrence of a false positive has been hypothesised, hence a more specific faecal biomarker was also investigated. LPS of five Bacteroides species (B. fragilis, B. caccae, B. ovatus, B. xylanisolvens and B. finegoldii) isolated from marine bathing waters samples were successfully profiled and showed high similarity between isolates in LPS gel electrophoresis banding pattern. Similar results were shown when investigating the endotoxic activity of Bacteroides species with the Kinetic QCL™ LAL assay. The potential biological relevance of Bacteroides LPS was also investigated in cell culture models indicating that Bacteroides showed similar induction of proinflammatory cytokines (TNF-α, IL-6 and IL-1α) and generally the biological activity was approximately 100 fold less than E. coli LPS. In addition, an ELISA assay was designed for the detection of Bacteroides LPS. Results showed that the Bacteroides LPS has a high potential to be used as a faecal biomarker, however, further work is required to develop a fully functional assay. The potential biological relevance of LPS present in contaminated bathing waters was also investigated in cell culture models. Results showed that there is a significant difference in the production of proinflammatory cytokines in comparison to “clean” bathing waters. Thus, results suggest that the European Directive regulations should be extended to cover the levels of total LPS in bathing waters to assure safety to the users of marine recreational water.

Les nanoémulsions huile dans eau (H/E) sont utilisées depuis plus de 50 ans en clinique humaine comme source de lipides en nutrition parentérale. Si cette dernière décennie a vu émerger la mise à profit de cette forme comme véhicule de substances actives lipophiles, l’utilisation des nanoémulsions comme vecteur d'agents thérapeutique ou diagnostique reste encore sous-exploitée. L’objectif de cette thèse a été le développement d'une plateforme de nanoémulsions comme vecteur alternatif aux nanosystèmes classiquement utilisés. Deux applications ont été visées : le diagnostic de la plaque vulnérable d'athérosclérose et le traitement de la maladie de Parkinson. Les nanoémulsions ont été fonctionnalisées avec des anticorps humanisés dirigés contre l’athérome et chargées avec des particules magnétiques pour servir d’agent de contraste moléculaire pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour une nouvelle technique : l’imagerie par particules magnétique (IPM). L'efficacité du nanosystème pour le ciblage de la plaque a été démontré sur des souris athéromateuses. L’inclusion de chromophores lipophiles originaux et ultrabrillants ainsi que la possibilité d'incorporer des substances actives ont permis d’ouvrir la voie vers le développement de formulations multimodales et théranostiques. Les nanoémulsions thérapeutiques contre Parkinson ont été développées pour rétablir le pH lysosomal des neurones dopaminergiques par l'encapsulation d'un polymère (PLGA). Ce défaut d’acidification favorise la mort cellulaire par l’accumulation de déchets dans les neurones. La formulation a été optimisée pour le passage intracérébral par voie intraveineuse ou intranasale. Les résultats montrent un passage cérébral in vivo par voie intraveineuse avec une confirmation in vitro de la régénération du pH. Les perspectives de ce travail sont la poursuite de la plateforme et l'ouverture vers de nouvelles applications comme l'hyperthermie magnétique dans les cancers. / Oil in water (O/W) nanoemulsions have been used for over 50 years in human clinics as a lipids source in parenteral nutrition. Even if nanoemulsions have recently emerged as vehicles for lipophilic active pharmaceutical ingredient (API) their use as a therapeutic or diagnostic agent is still under-exploited. The objective of this Ph.D thesis was to develop an nanoemulsions platform as an alternative to conventionally used nanosystems. In this work, 2 applications have been studied: the diagnosis of vulnerable plaque in atherosclerosis, and the treatment of Parkinson's disease. Nanoemulsions have been functionalized with humanized antibody targeting atheroma and loaded with magnetic particles as molecular contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) and an emerging technique: magnetic particle imaging (MPI). The successful plaque targeting has been demonstrated in atheromatous mice. The inclusion of original and ultra-bright lipophilic chromophores as well as the loading of API have paved the way to the development of multimodal and theranostic formulations. Therapeutic nanoemulsions against Parkinson’s disease have been developed to restore lysosomal pH of dopaminergic neurons with acidic polymer (PLGA). Acidification dysfunction leads to cell death due to the accumulation of waste inside neurons. The formulation has been optimized for brain delivery through intravenous or intranasal administration. The results show brain delivery in vivo trough intravenous injection associated with a pH rescue in vitro. The perspectives will focus on optimizing this platform and use it for new applications such as magnetic hyperthermia in cancers.

De nombreux problèmes d'optimisation propres à différents secteurs industriels et académiques (énergie, chimie, transport, etc.) nécessitent de concevoir des méthodes de plus en plus efficaces pour les résoudre. Afin de répondre à ces besoins, l'objectif de cette thèse est de développer une bibliothèque composée de plusieurs métaheuristiques hybrides distribuées et massivement parallèles. Dans un premier temps, nous avons étudié le problème du voyageur de commerce et sa résolution par la méthode colonie de fourmis afin de mettre en place les techniques d'hybridation et de parallélisation. Ensuite, deux autres problèmes d'optimisation ont été traités, à savoir, le problème d'affectation quadratique (QAP) et le problème de la résolution structurale des zéolithes (ZSP). Pour le QAP, plusieurs variantes basées sur une recherche taboue itérative avec des diversifications adaptatives ont été proposées. Le but de ces propositions est d'étudier l'impact de : l'échange des données, des stratégies de diversification et des méthodes de coopération. Notre meilleure variante est comparée à six des meilleurs travaux de la littérature. En ce qui concerne le ZSP, deux nouvelles formulations de la fonction objective sont proposées pour évaluer le potentiel des structures zéolitiques trouvées. Ces formulations sont basées sur le principe de pénalisation et de récompense. Deux algorithmes génétiques hybrides et parallèles sont proposés pour générer des structures zéolitiques stables. Nos algorithmes ont généré actuellement six topologies stables, parmi lesquelles trois ne sont pas répertoriées sur le site Web du SC-IZA ou dans l'Atlas of Prospective Zeolite Structures. / Many optimization problems specific to different industrial and academic sectors (energy, chemicals, transportation, etc.) require the development of more effective methods in resolving. To meet these needs, the aim of this thesis is to develop a library of several hybrid metaheuristics distributed and massively parallel. First, we studied the traveling salesman problem and its resolution by the ant colony method to establish hybridization and parallelization techniques. Two other optimization problems have been dealt, which are, the quadratic assignment problem (QAP) and the zeolite structure problem (ZSP). For the QAP, several variants based on an iterative tabu search with adaptive diversification have been proposed. The aim of these proposals is to study the impact of: the data exchange, the diversification strategies and the methods of cooperation. Our best variant is compared with six from the leading works of the literature. For the ZSP two new formulations of the objective function are proposed to evaluate the potential of the zeolites structures founded. These formulations are based on reward and penalty evaluation. Two hybrid and parallel genetic algorithms are proposed to generate stable zeolites structures. Our algorithms have now generated six stable topologies, three of them are not listed in the SC-JZA website or in the Atlas of Prospective Zeolite Structures.

Les neurosciences computationnelles ont permis de développer des outils mathématiques et informatiques permettant la création, puis la simulation de modèles représentant le comportement de certaines composantes de notre cerveau à l’échelle cellulaire. Ces derniers sont utiles dans la compréhension des interactions physiques et biochimiques entre les différents neurones, au lieu d’une reproduction fidèle des différentes fonctions cognitives comme dans les travaux sur l’intelligence artificielle. La construction de modèles décrivant le cerveau dans sa globalité, en utilisant une homogénéisation des données microscopiques est plus récent, car il faut prendre en compte la complexité géométrique des différentes structures constituant le cerveau. Il y a donc un long travail de reconstitution à effectuer pour parvenir à des simulations. D’un point de vue mathématique, les différents modèles sont décrits à l’aide de systèmes d’équations différentielles ordinaires, et d’équations aux dérivées partielles. Le problème majeur de ces simulations vient du fait que le temps de résolution peut devenir très important, lorsque des précisions importantes sur les solutions sont requises sur les échelles temporelles mais également spatiales. L’objet de cette étude est d’étudier les différents modèles décrivant l’activité électrique du cerveau, en utilisant des techniques innovantes de parallélisation des calculs, permettant ainsi de gagner du temps, tout en obtenant des résultats très précis. Quatre axes majeurs permettront de répondre à cette problématique : description des modèles, explication des outils de parallélisation, applications sur deux modèles macroscopiques. / Computational Neuroscience helped develop mathematical and computational tools for the creation, then simulation models representing the behavior of certain components of our brain at the cellular level. These are helpful in understanding the physical and biochemical interactions between different neurons, instead of a faithful reproduction of various cognitive functions such as in the work on artificial intelligence. The construction of models describing the brain as a whole, using a homogenization microscopic data is newer, because it is necessary to take into account the geometric complexity of the various structures comprising the brain. There is therefore a long process of rebuilding to be done to achieve the simulations. From a mathematical point of view, the various models are described using ordinary differential equations, and partial differential equations. The major problem of these simulations is that the resolution time can become very important when important details on the solutions are required on time scales but also spatial. The purpose of this study is to investigate the various models describing the electrical activity of the brain, using innovative techniques of parallelization of computations, thereby saving time while obtaining highly accurate results. Four major themes will address this issue: description of the models, explaining parallelization tools, applications on both macroscopic models.

Grids, multi-clusters, NUMA systems, and ad-hoc collections of distributed computing devices all present diverse environments in which distributed computing applications can be run. Due to the diversity of features provided by these environments a distributed application that is to perform well must be specifically designed and optimised for the environment in which it is deployed. Such optimisations generally affect the application's communication structure, its consistency protocols, and its communication protocols. This thesis explores approaches to improving the ability of distributed applications to share consistent data efficiently and with improved functionality over wide-area and diverse environments. We identify a fundamental separation of concerns for distributed applications. This is used to propose a new model, called the view model, which is a hybrid, cost-conscious approach to remote data sharing. It provides the necessary mechanisms and interconnects to improve the flexibility and functionality of data sharing without defining new programming models or protocols. We employ the view model to adapt distributed applications to their run-time environment without modifying the application or inventing new consistency or communication protocols. We explore the use of view model properties on several programming models and their consistency protocols. In particular, we focus on programming models used in distributed-shared-memory middleware and applications, as these can benefit significantly from the properties of the view model. Our evaluation demonstrates the benefits, side effects and potential short-comings of the view model by comparing our model with traditional models when running distributed applications across several multi-clusters scenarios. In particular, we show that the view model improves the performance of distributed applications while reducing resource usage and communication overheads.

L'objectif de cette thèse est d'examiner comment les technologies orientées-objet peuvent apporter aux applications scientifiques tout ce qu'elles ont apporté dans la programmation des machines séquentielles: une meilleure réutilisabilité et pérennité des codes, des démarches méthodologiques de conception et de réalisation claires... La contrainte du calcul scientifique parallèle de ne pas sacrifier les performances devant être respectée.<br /><br />Après une revue des moyens de programmation parallèle et des<br />concepts objets, la conception et la réalisation d'une bibliothèque parallèle d'algèbre linéaire orientée-objet sont présentées. Nous étudions deux moyens de programmation parallèle, le premier, C++//, est un LAO parallèle à objets actifs dérivé de C++, le second est l'utilisation de MPI au travers d'une surcouche objet minimale.<br />Ces deux approches objets posent des problèmes soit de performances soit de réutilisabilité séquentielle/parallèle qui sont présentés et résolus.<br /><br />Nous proposons notamment un mécanisme simple de partage en lecture pour les modèles à objets actifs, en montrant son utilité en terme de performances de nos applications. Suite à la seconde approche nous définissons les notions de formes de matrices et de matrices avec forme qui permettent d'atteindre nos objectifs de réutilisabilité séquentielle/parallèle.<br /><br />Au final, la conception et la réalisation permettent d'instancier, à partir du même code [séquentiel] d'algèbre linéaire, une version séquentielle et parallèle offrant des performances satisfaisantes.

Les architectures de calcul haute performance de nos jours sont des architectures hiérarchiques et hétérogènes: hiérarchiques car elles sont composées d'une hiérarchie de mémoire, une mémoire distribuée entre les noeuds et une mémoire partagée entre les coeurs d'un même noeud. Hétérogènes due à l'utilisation des processeurs spécifiques appelés Accélérateurs tel que le processeur CellBE d'IBM et les CPUs de NVIDIA. La complexité de maîtrise de ces architectures est double. D'une part, le problème de programmabilité: la programmation doit rester simple, la plus proche possible de la programmation séquentielle classique et indépendante de l'architecture cible. D'autre part, le problème d'efficacité: les performances doivent êtres proches de celles qu'obtiendrait un expert en écrivant le code à la main en utilisant des outils de bas niveau. Dans cette thèse, nous avons proposé une plateforme de développement pour répondre à ces problèmes. Pour cela, nous proposons deux outils : BSP++ est une bibliothèque générique utilisant des templates C++ et BSPGen est un framework permettant la génération automatique de code hybride à plusieurs niveaux de la hiérarchie (MPI+OpenMP ou MPI + Cell BE). Basée sur un modèle hiérarchique, la bibliothèque BSP++ prend les architectures hybrides comme cibles natives. Utilisant un ensemble réduit de primitives et de concepts intuitifs, BSP++ offre une simplicité d'utilisation et un haut niveau d' abstraction de la machine cible. Utilisant le modèle de coût de BSP++, BSPGen estime et génère le code hybride hiérarchique adéquat pour une application donnée sur une architecture cible. BSPGen génère un code hybride à partir d'une liste de fonctions séquentielles et d'une description de l'algorithme parallèle. Nos outils ont été validés sur différentes applications de différents domaines allant de la vérification et du calcul scientifique au traitement d'images en passant par la bioinformatique. En utilisant une large sélection d'architecture cible allant de simple machines à mémoire partagée au machines Petascale en passant par les architectures hétérogènes équipées d'accélérateurs de type Cell BE.

Les architectures des machines de calcul sont de plus en plus complexes et hiérarchiques, avec des processeurs multicœurs, des bancs mémoire distribués, et de multiples bus d'entrées-sorties. Dans le cadre du calcul haute performance, l'efficacité de l'exécution des applications parallèles dépend du coût de communication entre les tâches participantes qui est impacté par l'organisation des ressources, en particulier par les effets NUMA ou de cache. Les travaux de cette thèse visent à l'étude et à l'optimisation des communications haute performance sur les architectures hiérarchiques modernes. Ils consistent tout d'abord en l'évaluation de l'impact de la topologie matérielle sur les performances des mouvements de données, internes aux calculateurs ou au travers de réseaux rapides, et pour différentes stratégies de transfert, types de matériel et plateformes. Dans une optique d'amélioration et de portabilité des performances, nous proposons ensuite de prendre en compte les affinités entre les communications et le matériel au sein des bibliothèques de communication. Ces recherches s'articulent autour de l'adaptation du placement des tâches en fonction des schémas de transfert et de la topologie des calculateurs, ou au contraire autour de l'adaptation des stratégies de mouvement de données à une répartition définie des tâches. Ce travail, intégré aux principales bibliothèques MPI, permet de réduire de façon significative le coût des communications et d'améliorer ainsi les performances applicatives. Les résultats obtenus témoignent de la nécessité de prendre en compte les caractéristiques matérielles des machines modernes pour en exploiter la quintessence.

La croissance des capacités de calcul des processeurs se poursuit, non plus par l'augmentation des fréquences d'horloge, mais par la multiplication d'unités de traitement (coeur) au sein des chips. Cette augmentation du nombre de coeurs par processeur induit un partage des autres omposants de la machine entre les différentes requêtes. En outre, les applications parallèles provenant du calcul scientifique s'efforcent d'exploiter au maximum les ressources d'une architecture parallèle. La compréhension du partage de ressource devient un des défis majeurs pour utiliser efficacement ces architectures.<br />Ces nouveaux comportements de partage de ressources, ainsi produits, sont difficiles à interpréter et à prédire. Dans cette thèse, nous avons étudié le problème du partage du réseau. Les grappes de calcul utilisent des réseaux dédiés tels que Gigabit Ethernet, Myrinet ou Quadrics. L'exécution simultanée des tâches d'une application entraîne des accès concurrents sur la ressource réseau. Leurs effets conduisent à une perte de performance qui découle du partage de la bande passante réseau entre communications.<br />Suivant ce contexte, nous présentons une analyse fine des comportements concurrents sur les architectures : Quadrics, Myrinet et Gigabit Ethernet. Cette analyse conduit à la définition de modèles prédictifs basés sur la notion de partage de la bande passante. En outre, nous montons que l'intégration de ces modèles dans une simulation permet de prédire les impacts dûs à la concurrence entre communications MPI résultantes de l'exécution d'applications scientifiques. La prédiction des comportements concurrents donne lieu, au niveau scientifique et technique, à une meilleure connaissance des besoins des applications et, au niveau industriel, à la proposition de solutions de grappes adaptées aux besoins de leurs clientèles.