Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3719.pdf: 5319132 bytes, checksum: 8fb7969cc4c974a6f7af6ab0ef8a3a6a (MD5) Previous issue date: 2011-07-28 / Universidade Federal de Minas Gerais / N-heterocyclic compounds have a large number of biochemical and medical applications and an important role in the discovery of new drugs, and many of best sellers, currently in use, contains one or more N-heterocyclic rings. Some classes of N-heterocyclic compounds are considered privileged scaffolds because the large spectrum of biological activities. In this work we developed a new microwave promoted synthesis of N,Sacetals and N-heterocycles, more specifically, benzoxazoles, oxazolines, hexahidropyrimidines and oxazinanes, starting from ketenedithioacetal. This new procedure allowed the synthesis of these compounds in shorter period of time when compared with other procedures described in the literature. A library of quinoxaline 2,3 disubstituted was synthesized, employing cross coupling reactions and also condensation of o-phenylenediamine and α-diketones. Biological activity of the quinoxalines 2,3-disubstituted was evaluated on the proliferation of promastigotes of Leishmania amazonensis and epimastigotes of Trypanosoma cruzi. Some of the synthesized quinoxalines showed good inhibition values at low concentrations. The anti-proliferative activity of the 2,3-diarylquinoxalines were also evaluated using MDA-MB231 and MCF-7 cells, however they showed no significant inhibition . / Os compostos N-heterocíclicos possuem um grande número de aplicações bioquímicas e médicas e tem papel importante na descoberta de novos fármacos, sendo que muitos dos mais vendidos atualmente, contem um ou mais anéis Nheterocíclicos. Algumas classes de compostos N-heterocíclicos são ditas estruturas privilegiadas devido ao seu amplo espectro de atividades biológicas. Neste trabalho desenvolveu-se uma metodologia empregando reações promovidas por aquecimento proveniente de micro-ondas para a síntese de N,Sacetais e N-heterocíclos, mais especificamente, benzoxazóis, oxazolinas, hexaidropirimidinas e oxazinanos, a partir de etilenoditioacetal. Este novo procedimento permitiu a obtenção destes compostos em tempo bastante inferior a outros procedimentos descritos na literatura. Sintetizou-se uma coleção de quinoxalinas 2,3-dissubstituídas, empregando uma metodologia via reações de acoplamento cruzado e outra de condensação de o-fenilenediaminas e α-dicetonas. A atividade destas quinoxalinas 2,3- dissubstituídas foi avaliada frente à proliferação de formas promastigotas de Leishmania amazonensis e formas epimastigotas de Trypanossoma cruzi. Algumas das quinoxalinas sintetizadas apresentaram bons valores de inibição a baixas concentrações. A atividade antiproliferativa das 2,3-diarilquinoxalinas foi avaliada com células MDA-MB231 e MCF-7, entretanto não apresentaram inibição significativa

Submitted by André Hideki Silva Idehara (bigandrehideki@hotmail.com) on 2017-06-21T23:19:48Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO FINAL - HIDEKI - Versão com Ficha catalográfica.pdf: 3078841 bytes, checksum: c8af57c04331eeae745c24039f407fcd (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-06-22T16:55:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 idehara_ahs_me_sjrp.pdf: 3078841 bytes, checksum: c8af57c04331eeae745c24039f407fcd (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-22T16:55:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 idehara_ahs_me_sjrp.pdf: 3078841 bytes, checksum: c8af57c04331eeae745c24039f407fcd (MD5) Previous issue date: 2017-05-19 / A investigação de sistemas catalíticos duais capazes de mediar as reações de polimerização por abertura de anel via metátese (ROMP) e de polimerização radicalar por transferência de átomo (ATRP) simultaneamente é de grande interesse e importância na obtenção de novos materiais com potencial de aplicação. Neste estudo, novos complexos de Rutênio(II) coordenados a diferentes carbenos N-heterocíclicos derivados de cicloalquilaminas (ciclopentil (IPent) (1a), ciclohexil (IHex) (1b), cicloheptil (IHept) (1c) e ciclooctil (IOct) (1d)) foram sintetizados: [RuCl2(S-dmso)2(IPent)] (2a), [RuCl2(S-dmso)2(IHex)] (2b), [RuCl2(S-dmso)2(IHept)] (2c) e [RuCl2(S-dmso)2(IOct)] (2d). Os sais imidazólicos e seus respectivos complexos de rutênio foram caracterizados por FTIR, UV-Vis, RMN e voltametria cíclica, comprovando-se o sucesso na síntese dos mesmos. Os complexos planejados foram avaliados como precursores catalíticos em reações de ROMP de norborneno (NBE) e em reações de ATRP de metacrilato de metila (MMA). As sínteses de polinorborneno (poliNBE) via ROMP com os complexos 2a-d como pré-catalisadores foram avaliadas sob condições de reação ([EDA]/[Ru] = 28 (5 µL), [NBE]/[Ru] = 5000, temperatura de 50 ºC, utilizando clorofórmio como solvente, variando o tempo até 60 minutos. A polimerização de MMA via ATRP foi conduzida usando os complexos 2a-d na presença de etil-α-bromoisobutirato (EBiB) como iniciador. Os testes catalíticos foram avaliados em função do tempo de reação usando a razão molar [MMA]/[EBiB]/[Ru] = 1000/2/1. Todos os experimentos via ATRP foram conduzidos à 85 °C. A correlação linear do ln([MMA]0/[MMA]) em função do tempo na ATRP de MMA mediada pelos complexos 2a-d indica que a concentração de radicais permanece constante durante a polimerização. As massas moleculares aumentaram com a conversão com a diminuição dos valores de IPD, no entanto, as massas moleculares experimentais foram maiores do que as massas moleculares teóricas. Percebeu-se então que o melhor complexo, para mecanismo via ATRP, na condição descrita, foi o complexo 2d, mostrando uma boa conversão (próximo de 80%) com baixo IPD, enquanto que, para o mecanismo via ROMP, o complexo de melhor atividade foi o 2a. / The investigation of dual catalytic systems able to mediate simultaneously ring-opening metathesis polymerization (ROMP) and atom-transfer radical polymerization (ATRP) reactions is of great interest and importance in obtaining new materials with potential for application. In the study, new complexes of Ruthenium (II) coordinated to different N-heterocyclic carbenes derived from cycloalkylamines (cyclopentyl (IPent) (1a), cyclohexyl (IHex) (1b), cycloheptyl (IHept) (1c) and cyclooctyl (IOct) (1d), [RuCl2(S-dmso)2(IHept)] (2a), [RuCl2(S-dmso)2(IHex)] (2b) [RuCl2(S-dmso)2(IHept)] (2c) and [RuCl2(S-dmso)2(IOct)] (2d). The imidazole salts and their respective ruthenium complexes were characterized by FTIR, UV-Vis, NMR and cyclic voltammetry, proving the success in their synthesis. The planned complexes were evaluated as catalytic precursors in norbornene ROMP (NBE) reactions and in methyl methacrylate (MMA) ATRP reactions. The polynorbornene (polyNBE) syntheses via ROMP with complexes 2a-d as pre-catalysts were evaluated under reaction conditions ([EDA] / [Ru] = 28 (5 μL), [NBE] / [Ru] = 5000, The polymerization of MMA via ATRP was conducted using the complexes 2a-d in the presence of ethyl α-bromoisobutyrate (EBiB) as the initiator.The catalytic tests were evaluated As a function of the reaction time using the molar ratio [MMA] / [EBiB] / [Ru] = 1000/2/1. All ATRP experiments were conducted at 85 °C. The linear correlation of ln ([MMA]0 / [MMA]) as a function of time in MMA ATRP mediated by complexes 2a-d indicates that the concentration of radicals remains constant for a polymerization. As molecular weights increased with a conversion with a decrease in IPD values, however, as experimental molecular masses were higher than as theoretical molecular masses. It was then realized that the best complex, for mechanism via ATRP and in condition, was the 2d complex, showing a good conversion (close to 80%) with low IPD, whereas, for the mechanism via ROMP, the complex of Best activity was the 2a.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6255.pdf: 3564380 bytes, checksum: f3ee3c70b2eb86a4756e174f99d5e603 (MD5) Previous issue date: 2014-04-23 / Financiadora de Estudos e Projetos / This work evaluated ruthenium (II) complexes in biological assays in vitro on tumor cells and non-tumor, and in vivo in male Swiss and C57BL/6 mice, as well as the interactions with DNA and BSA were evaluated. The compounds (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2-N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (5) [Ru(Gly)(dppb)(phen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(phen)] PF6; (8) [Ru(Trp) (dppb)(phen)]PF6 and (9) ct-[RuCl(CO)(dppb)(bipy) ]PF6 (where, dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino) butane; pic = picolinate; SpyMe2 = 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine, 4,4'-mebipy = 4,4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; phen = phenanthroline; Gly = glycine, Tyr = tyrosine, Trp = tryptophan; bipy = 2,2'- bipyridine) underwent a screening evaluation of cytotoxic activity on different tumor cell lines U251, HeLa, MCF7, HepG2 , MO59J and B16F10 and non tumour V79, in different concentrations by XTT method. The compound 9 was selected for the assessment of interactions with DNA and BSA, the genotoxic potential in vitro (V79 and HepG2 cells), in vivo (Swiss mice), as well as to evaluate the antitumor potential in vivo (C57BL/6 mice). In vitro experiments, the compoud 9 was assessed at various concentrations in the tests of interactions with DNA and BSA and micronucleus test. In vivo experiments, animals were treated with different doses of the compound 9 by intraperitoneal route in the micronucleus and comet assays, and subcutaneous route in the evaluating of the antitumoral potential. The micronucleus test in bone marrow and comet in hepatocytes were employed to study the potential genotoxic. For both assays, in vitro and in vivo, groups negative controls (water) and positive (methyl methanesulfonate and cisplatin) were included. The results of in vitro cytotoxicity assays showed that the HeLa and MCF7 tumor cells were sensitive to the majority of the complexes evaluated. However, the compound 9 showed cytotoxicity against all tumor cell lines evaluated, with low IC50 values. In the experiments of interaction with DNA and BSA, the compound 9 showed weak interactions with DNA and hydrophobic interactions for BSA. The results obtained in vitro micronucleus tests for complex 9 showed absence of genotoxicity in V79 cells and in HepG2 tumor cells showed up genotoxic at a concentration of 1.25 μmol L-1. In experiments in vivo micronucleus, the compound 9 was not genotoxic in different doses evaluated. Regarding the comet assay, the results showed an increased frequency of DNA damage in hepatocytes in a dose of 5.0 mg kg-1 b.w. In vivo antitumor test, animals treated with 5.0 mg kg-1 b.w. of compound 9, showed significant inhibition of tumor growth compared to untreated control. In the histopathological analysis, the compound 9 also showed significant inhibition of mitosis in relation to the control group. Most of the compounds evaluated in this study showed in vitro cytotoxic activity on tumor cells, especially in MCF7 cells. The compound 9 showed promising results in biological in vitro and in vivo assays, suggesting that this compound may be potential candidate for chemotherapy in cancer treatment. / O presente trabalho avaliou complexos de rutênio (II) em ensaios biológicos in vitro em células tumorais e não tumorais e, in vivo em camundongos machos Swiss e C57BL/6, assim como foram avaliadas as interações com o DNA e a BSA. Os compostos (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2- N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (5) Ru(Gly)(dppb)(fen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(fen)]PF6; (8) [Ru(Trp)(dppb)(fen)]PF6 e (9) ct [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 (onde, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano; pic = picolinato; SpyMe2 = 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina; 4,4 -mebipy = 4,4 - Dimetil-2,2 -bipiridina; fen = fenantrolina; Gly = glicina; Tyr = tirosina; Trp = triptofano; bipy = 2,2 -bipiridina) passaram por uma triagem na avaliação da atividade citotóxica em diferentes linhagens celulares tumorais U251, HeLa, MCF7, HepG2, MO59J e B16F10, e, não tumoral V79 pelo método XTT. O composto 9 foi selecionado para a avaliação das interações com o DNA e BSA, do potencial genotóxico in vitro (células V79 e HepG2) e in vivo (camundongos Swiss), bem como para a avaliação do potencial antitumoral in vivo (camundongos C57BL/6). Nos experimentos in vitro, o composto 9 foi avaliado em diferentes concentrações nos experimentos de interações com o DNA, BSA e de micronúcleo in vitro. Nos experimentos in vivo, os animais foram tratados via intraperitoneal em diferentes doses do composto 9 nos ensaios de micronúcleo e cometa, e por via subcutânea no ensaio antitumoral. Para ambos os testes, in vitro e in vivo, os grupos controles negativo (água) e positivo (cisplatina ou metilmetanosulfonato) foram incluídos. Os resultados de citotoxicidade in vitro mostraram que as células tumorais HeLa e MCF7 foram sensíveis para a maior parte dos compostos avaliados. Contudo, o composto 9 apresentou citotoxicidade frente a todas as linhagens tumorais avaliadas, apresentando baixos valores de IC50. Nos experimentos de interação com o DNA e BSA, o composto 9 apresentou interações fracas com o DNA e interações hidrofóbicas para a BSA. No ensaio de micronúcleo in vitro, o composto 9 não foi genotóxico em células V79, porém, em células tumorais HepG2 mostrou efeito genotóxico na concentração de 1,25 μmol L-1. No ensaio de micronúcleo in vivo, o composto 9 não foi genotóxico nas diferentes doses avaliadas. Em relação ao ensaio cometa, os resultados mostraram aumento na frequência de danos no DNA em hepatócitos, apenas na dose de 5,0 mg kg-1 p.c. No ensaio antitumoral in vivo, os animais tratados com 5,0 mg kg-1 p.c. do composto 9, mostraram significativa inibição do desenvolvimento tumoral em relação ao controle sem tratamento. Nas análises histopatológicas, o composto 9 também mostrou significativa inibição das mitoses em relação ao grupo controle. A maioria dos compostos avaliados neste trabalho apresentou atividade citotóxica in vitro em células tumorais, principalmente em células MCF7. O composto 9, apresentou resultados promissores nos ensaios biológicos in vitro e in vivo, sugerindo que este composto pode ser potencial candidato a quimioterápico no tratamento do câncer.

En la presente memoria se describe el estudio sobre la preparación y reactividad de derivados carbocíclicos de litio, y la preparación y reactividad de derivados de carbenos N-heterocíclicos de paladio y de rodio. En el primer capítulo se estudia la reacción de litiación del clorometilciclopropano y del bromometilciclobutano empleando litio metálico y una cantidad subestequiométrica de un areno, y la posterior reacción de los intermedios de litio generados con distintos compuestos carbonílicos. El uso de DTBB (4,4’-di-terc-butilbifenilo) en THF a –78 oC y en presencia del electrófilo (condiciones de reacción tipo Barbier) dio lugar, tras hidrólisis, a los correspondientes cicloalquilmetilalcanoles. Por el contrario, llevando a cabo el proceso de litiación con naftaleno en dietil éter a 0 ó 25 oC, el intermedio de litio sufre reordenamiento hacia el derivado homoalil-litio o bishomoalil-litio. La posterior reacción con compuestos carbonílicos permite la preparación de alcoholes insaturados. En el segundo capítulo se estudia en primer lugar la preparación de sales de imidazolio funcionalizadas con un grupo hidroxilo, por apertura de epóxidos con imidazol y posterior reacción con haluros de alquilo. A continuación, estas sales se han empleado en la preparación de complejos metálicos de paladio y rodio con un ligando carbeno N-heterocíclico. Los complejos, bien definidos, biscarbénico de paladio [(NHC)2PdCl2] y monocarbénico de rodio [(NHC)Rh(COD)Cl] han sido preparados por metalación directa empleando precursores básicos tanto de paladio como de rodio. Finalmente, se ha estudiado la actividad catalítica de estos complejos en diferentes procesos. El complejo de paladio se ha empleado en la reacción de acoplamiento de Hiyama, en ausencia de fluoruros y por irradicación en microondas, de diferentes (trialcoxi)arilsilanos con bromuros y cloruros de arilo. También se estudio la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda, catalizada por NHC-Pd, de diferentes tetrafluoroboratos de bencenodiazonio con acrilatos, acrilamida, estireno y ciclohexeno. Por otra parte, el complejo de NHC-Rh se ha mostrado activo en la reacción de adición conjugada de ácidos arilborónicos a cetonas α,β-insaturadas.

En la presente tesis se desarrolla el empleo de alcoholes fluorados, en concreto, el hexafluoroisopropano, como disolventes para el desarrollo de metodologías alternativas para las reacciones de oxidación y ciclación. De este modo, en el primer capítulo, síntesis de tetrahidrofuradons substituidos mediante la apertura cíclica de epóxidos con alquenos ricos en electrones promovida por HFIP, se ha desarrollado un método directo para la síntesis de tetrahidrofuranos a través de la adición de alquenos ricos en electrones a epóxidos empleando alcoholes fluorados, en particular el 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), como disolventes y promotores de la reacción. El procedimiento descrito da lugar a la obtención de nuevos espiro compuestos basados en tetrahidrofuranos, así como derivados de tetrahidrobenzofuranos en rendimientos moderados y bajo condiciones de reacción suaves siendo, de este modo, una metodología medioambientalmente benigna debido a su economía atómica y la disponibilidad de los reactivos. Por otro lado, en el segundo capítulo, oxidación de arenos ricos en electrones empleando sistemas HFIP-UHP, se ha descrito la oxidación directa de arenos ricos en electrones empleando el aducto de urea-peróxido de hidrógeno (UHP) como fuente oxidante y el 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) como disolvente y promotor de la reacción. Así pues, se obtuvieron una gran variedad de quinonas en rendimientos de moderados a excelentes mediante un proceso de reacción considerado como sostenible, quedando de este modo demostrado que no es necesaria la utilización de metales para dar lugar al proceso oxidativo. Dentro del tercer capítulo, síntesis directa de N,N-formamidas disubstituidas mediante la oxidación de iminas empleando sistemas de HFIP-UHP, se describe la síntesis directa de formamidas N,N-disustituidas mediante la combinación de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) como disolvente y el aducto de urea-peróxido de hidrógeno (UHP) como fuente oxidante. Se obtuvieron de este modo una gran variedad de formamidas con unos rendimientos de buenos a excelentes bajo unas condiciones suaves de reacción, siendo también posible su síntesis a través de una secuencia de un paso. Este protocolo medioambientalmente benigno fue aplicado para la síntesis a gran escala de la N,N-difenilformamida. En el capítulo 4, ruptura oxidativa de indoles mediante el empleo de UHP o H2O2 en disolventes polares, se ha llevado a cabo la ruptura oxidativa de indoles, conocida como oxidación de Witkop, mediante el empleo de disolventes polares con una fuente oxidativa como el agua oxigenada o el aducto de urea-peróxido de hidrógeno (UHP). En efecto, el uso del HFIP, de entre los disolventes utilizados, fue seleccionado como el más recomendable para la obtención de las 2-cetoacetanilidas con altos rendimientos. Además de los indoles, este protocolo de reacción se amplió para la ruptura de los derivados de pirrol y furanos. Además, se demostró que dicho procedimiento era factible a mayor escala, pudiendo recuperar y reutilizar el disolvente hasta cuatro ciclos, dando lugar a una metodología sostenible. Finalmente, dentro del último capítulo que encontramos en la tesis, deshidrogenación de compuestos N-heterocíclicos empleando H2O2 y mediada por disolventes polares, se expone una deshidrogenación oxidativa alternativa de compuestos N-heterocíclicos mediada por una fuente oxidativa más verde, como es el agua oxigenada, en combinación con disolventes polares como el HFIP o el agua. Aunque se obtuvieron buenos resultados al emplear el agua como disolvente, se lograron alcanzar rendimientos más altos para los derivados heteroaromáticos cuando se utilizó el HFIP debido a la activación electrofílica del H2O2. Junto con la amplia gama de tetrahidroquinolinas seleccionadas, diferentes compuestos N-heterocíclicos como las tetrahidroisoquinolinas o las indolinas, también se llevaron a estudio obteniendo los correspondientes productos con bajos rendimientos. Además de esto, es importante señalar que le metodología descrita fue también implementada en gran escala, reciclando de este modo el disolvente hasta cinco veces con una ligera erosión en la conversión después de cada ciclo. Con ello, se han desarrollado metodologías alternativas donde se reduce el uso de metales como catalizadores o condiciones extremas de reacción, ya bien sea por las elevadas temperaturas o presiones. Por otro lado, se ha propuesto en todos los capítulos un mecanismo de reacción para cada uno de los procedimientos descritos, así como el reciclaje y reutilización de disolvente, o la síntesis a gran escala, demostrándose la aplicabilidad de los procesos y demostrando la sostenibilidad del proceso.