Le vieillissement croissant de la population mondiale augmente les risques d’incidence de maladies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer (AD). L’AD représente la forme de démence la plus commune. C’est plus de 40 millions de personnes qui sont affectés à l’échelle mondiale, créant ainsi un lourd fardeau économique annuel de plusieurs centaines de milliards de dollars. L’AD est une maladie dégénérative du cerveau qui se traduit par une perte graduelle de la mémoire et des fonctions cognitives. Cette dernière se caractérise par trois symptômes pathophysiologiques intimement reliés qui sont : (1) un système cholinergique défectueux, (2) une accumulation excessive de plaques séniles toxiques composées de peptides β–amyloïdes et (3) une hyperphosphorylation de la protéine Tau qui résulte en des enchevêtrements neurofibrillaires. Il n’existe à ce jour aucune cure contre l’AD et les traitements actuellement retrouvés sur le marché n’ont qu’un effet transitoire. En revanche, il y a de plus en plus d’indices qui suggèrent que l’utilisation de certains facteurs de croissance comme l’IGF-2, le bFGF et les neurotrophines pourraient agir à titre de traitement. Parmi ces derniers, la protéine morphogénétique osseuse 9 (BMP-9) a montré un fort potentiel thérapeutique. Cette dernière est toutefois coûteuse à produire en plus d’être volumineuse, ce qui limite fortement son acheminement au cerveau en raison de la barrière hématoencéphalique. Dans cette optique, nous avons développé deux peptides de 23 acides aminés dérivés de l’épitope knuckle de la BMP-9, pBMP-9 et SpBMP-9, 300 fois moins chers à produire. Les travaux de ce projet de doctorat portent sur le développement d’un système de libération du SpBMP-9, le plus efficace des deux peptides, comme stratégie de traitement contre l’AD. Tout d’abord, il a été montré que le SpBMP-9 permettait d’induire la différenciation neuronale de cellules humaines SH-SY5Y de façon plus efficace que la protéine native par la présence d’une croissance plus importante des neurites et l’expression de marqueurs de différenciation neuronaux. De plus, le SpBMP-9 pouvait agir sur au moins deux symptômes de l’AD en orientant la différenciation vers le phénotype cholinergique et en inactivant la GSK3β, une Tau kinase. Ensuite, un système de libération sous forme de nanoparticules à base de chitosane et d’alginate a été développé, puis caractérisé. Ce système de libération a permis d’encapsuler efficacement le SpBMP-9. Le suivi et la modélisation des cinétiques de libération à l’aide d’un modèle mathématique prenant en considération la distribution de taille des particules a permis d’identifier que la libération était principalement diffusive, mais qu’il existait de fortes interactions entre le peptide et l’alginate. Les tests de viabilité ont montré que les nanoparticules n’étaient pas toxiques sur des cellules SH-SY5Y. Enfin, le SpBMP-9 libéré à partir des nanoparticules était toujours bioactif et permettait une différentiation neuronale. Finalement, une étude exploratoire a permis de mettre en évidence que le SpBMP-9 pouvait agir en synergie avec le bFGF et le NGF. La combinaison du SpBMP-9 avec le bFGF ou le NGF a montré la présence d’une différenciation neuronale accrue mise en évidence par la présence d’une croissance de neurites supérieure, par l’expression de plusieurs marqueurs de différenciation ainsi que par un niveau de calcium intracellulaire plus important. Pour conclure, ces travaux de recherche suggèrent que le SpBMP-9 possède un fort potentiel thérapeutique dans le contexte de l’AD. Une étude plus approfondie de ses mécanismes d’action est requise ainsi que la validation de son effet in vivo sur modèle animal.

Ce travail de thèse s’inscrit dans un contexte de développement de nouvelles méthodes de production d’énergie. Parmi les nombreuses technologies proposées, les piles à combustible à membrane échangeuse de protons (PEMFC) sont particulièrement prometteuses. Cependant, certaines limitations subsistent quant à leur utilisation à grande échelle, notamment au niveau de leur trop courte durée de vie et du coût trop élevé des différents matériaux qui les composent. Cette thèse, inscrite dans un projet de recherche intitulé HYLIFE, a pour but de synthétiser par des méthodes plasma à pression atmosphérique des couches catalytiques et une membrane échangeuse de protons et de les caractériser dans le but d’une application en pile.Nous avons dans un premier temps utilisé une torche plasma radiofréquencée pour produire des couches catalytiques. Le traitement de l’acétylacétonate de platine (II), ou Pt(acac)2, en post-décharge a permis la formation de nanoparticules (NPs) métalliques de taille comprise entre 1 et 4 nm dans des conditions optimisées. Les espèces réactives du plasma comme les argons métastables ont été identifiés comme acteurs principaux dans la dégradation du précurseur et dans la réduction, directe ou indirecte (par formation de CO), du platine. Le greffage (renforcé ou non par un prétraitement O2 ou N2) des NPs a pu être réalisé sur différents supports carbonés et la caractérisation électrochimique des couches catalytiques a mis en évidence des performances en pile équivalentes à celles obtenues pour des électrodes commerciales et une bonne résistance à la dégradation. L’injection de H2 dans la torche plasma a permis la formation de NPs de cobalt à partir de Co(acac)2 et un phénomène de compétition entre le Pt et le Co lors de la formation de nanostructures bimétalliques a été mis en évidence.La formation de nanoparticules de platine a également été étudiée dans le cas du traitement par microplasma d’une solution méthanolique de Pt(acac)2. Du fait de sa densité électronique élevée et de ses interactions avec les éléments constitutifs du milieu comme les ligands organiques du précurseur et du solvant lui-même, le microplasma nous a permis de former des NPs métalliques de diamètre inférieur à 3 nm en absence d’agents réducteurs et stabilisant. Les mesures électrochimiques ont démontré le greffage des particules lors de l’addition d’un support carboné à la solution colloïdale et l’activité catalytique de celles-ci. Des expériences similaires ont été menées dans le cas de l’injection du précurseur sous forme de vapeur directement dans la décharge microplasma et ont permis le dépôt de nanoparticules et de films de morphologies diverses directement sur un substrat en fonction de la pression dans le réacteur, de la nature de ce substrat et du temps de dépôt.Enfin, nous avons synthétisé des membranes de polystyrène sulfoné par DBD. Nous avons montré qu’il était possible, à partir de styrène et d’acide triflique, d’obtenir des films denses et épais (plus de 50 microns) caractérisés par une bonne conservation des noyaux aromatiques et des fonctions sulfonées. La capacité d’échange a pu être vérifiée mais la conductivité protonique reste encore limitée, probablement à cause de problèmes de connexion entre les groupements échangeurs ioniques. L’activation par plasma de la réticulation d’une solution sulfonée de polystyrène-block-poly(éthylène-ran-butylène)-block-polystyrène en présence d’un agent réticulant, le vinyltriméthoxysilane, a été étudiée comme une alternative à la polymérisation plasma. Nous avons, dans ce cas, produit des membranes épaisses et conductrices ioniques avec un degré de réticulation variable en fonction du nombre de passages dans la DBD déroulante. L’imprégnation de la membrane en interaction avec la surface d’une électrode a également été brièvement étudiée et a montré des résultats encourageants concernant les contacts entre les deux matériaux. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des vingt dernières années, les nanomatériaux (caractérisés par des dimensions de l’ordre de 10 à 100 nm) ont attiré une attention croissante de par leurs propriétés optoélectroniques uniques. C’est tout particulièrement vrai pour les nanomatériaux inorganiques, tels que les quantum dots, les nanoparticules métalliques ou encore les nanoparticules à base de silice. Par contre, l’étude des nanomatériaux obtenus à partir de molécules organiques est un domaine d’intérêt beaucoup plus récent. Cette thèse présente une étude détaillée de nanoparticules organiques fluorescentes originales et des nanostructures organiques préparées à partir de deux ou trois types de chromophores distincts (nanocomposites binaires et ternaires). En particulier, l'attention est focalisée sur la préparation, la caractérisation et la stabilisation de ces nouveaux nanomatériaux, ainsi que leurs applications dans le domaine biologique et de l’opto-electronique. / During the past two decades, increasing research attention has been devoted to nanomaterials (materials in the range of 10-100 nm) because of their unique optoelectronic properties. In particular, inorganic nanomaterials, such as quantum dots, metal-based nanoparticles and silica nanoparticles, have been investigated extensively. Instead, nanomaterials based on organic molecules are been subject of research only since very recent years. This thesis presents an extensive study of novel fluorescent organic nanoparticles and fluorescent organic binary and ternary nanoassemblies. In particular the attention is focused on the preparation and characterization of organic nanoparticles and new nanocomposites obtained from different types of small organic chromophores, their stabilization and the use of these materials for biological and optoelectronics applications.

Ce travail traite de la synthèse et de la caractérisation structurale de nanoparticules d'oxyde de zirconium (ZrO2) ainsi que de leurs relations taille/structure. Nous avons élaboré des nanoparticules de taille inférieure à 5 nm avec une distribution de taille étroite en utilisant une voie sol-gel non hydrolytique solvothermale. La diffraction des rayons X classique a été utilisée pour évaluer la taille des cristallites via des affinements de Rietveld et la diffusion totale des rayons X pour extraire les fonctions de distribution des paires (PDF) des échantillons et effectuer leur analyse structurale.Nous avons réussi à synthétiser des nanoparticules cristallines de ZrO2 d'une taille d'environ 3 nm et quasi mono-disperses. Nous avons montré qu'une addition d'hydroxyde de sodium dans le mélange réactionnel était pertinente pour obtenir des nanoparticules bien cristallisées et monophasées présentant une structure moyenne soit monoclinique soit tétragonale en fonction du solvant utilisé, respectivement dans le benzaldéhyde ou dans l'alcool benzylique. Enfin, la dilution de l'alcool benzylique par l'anisole, un solvant inerte, conduit au contrôle fin de la taille moyenne des nanoparticules de 3,2 nm à 2 nm selon l'étude MET.Ces trois échantillons principaux préparés dans le benzaldéhyde alcalinisé, l'alcool benzylique ou l'anisole ont été soumis à une analyse structurale complète. Selon leur analyse PDF, ces trois échantillons offrent un aperçu de la compréhension des propriétés structurales de ces petites particules.La PDF expérimental de l'échantillon préparé avec du benzaldéhyde coïncide avec la PDF affinée d'un modèle structural monoclinique. Cependant, la PDF expérimentale de l'échantillon préparé avec de l'alcool benzylique n'est conforme à aucun des polymorphes connus de ZrO2 ayant une structure dérivée de la fluorine, mais présente plutôt une structure tétragonale moyenne avec des distorsions monocliniques à l'ordre local. Enfin, la PDF expérimentale de l'échantillon préparé avec de l'anisole présente de fortes distorsions structurales dans le domaine de l'ordre à moyenne distance, mais aussi une structure de type monoclinique à l'ordre local.Ensuite, l'échantillon préparé avec l'anisole a été soumis à un vieillissement assisté thermiquement (3 à 24 jours) et on a ajouté des quantités variables d'eau ex-situ (teneur en volume de 0,3 à 5%). Nous avons observé que les nanoparticules évoluaient d'une phase contenant un désordre élevé (3 jours) à une structure mieux cristallisée (24 jours) correspondant à une structure tétragonale moyenne tout en maintenant une distorsion monoclinique à l'ordre local. De manière similaire, l'addition d'eau ex-situ sur le mélange réactionnel favorise une cristallisation plus rapide et favorise l'apparition de pics typiques de la structure monoclinique. Cependant, la formation de phase monoclinique a été inhibée par la présence d'hydroxyde de sodium, mais limitée à environ 2% en volume d'eau, et une valeur plus élevée que cette quantité conduit à la formation de grandes particules de structure monoclinique. / This work deals with the synthesis and the structural characterization of zirconium oxide nanoparticles (ZrO2) as well as their size/structure relationships. We elaborated nanoparticles with a size inferior to 5 nm and a narrow size distribution using a non-hydrolytic solvothermal sol-gel route. Classical X-ray diffraction was used to evaluate the crystallite size via Rietveld refinement and X-ray total scattering to extract the pair distribution functions (PDF) of the samples for structural analysis.We succeeded in synthesizing crystalline nanoparticles of ZrO2 with a size of about 3 nm and quasi mono-dispersed. We showed that an adjusted addition of sodium hydroxide into the reaction mixture was pertinent to obtain a well crystallized and single-phase nanoparticles exhibiting an average monoclinic or tetragonal structure in benzaldehyde or in benzyl alcohol, respectively. Finally, the dilution of benzyl alcohol by anisole, an inert solvent, lead to the fine tuning of average crystallite size of the nanoparticles from 3.2 nm to 2 nm according to the TEM investigation.Those three major samples prepared in alkalinized benzaldehyde, benzyl alcohol, or anisole were subjected to complete structural analysis. According to their PDF analysis, these three samples offer an insight to the understanding of structural properties of such small particles.The experimental PDF of the benzaldehyde-prepared sample coincide with the refined PDF of a monoclinic structural model. However, the experimental PDF of the benzyl alcohol-prepared sample does not conform to any of the known polymorphs of ZrO2 having a fluorite-derived structure but rather it has an average tetragonal structure and a monoclinic distortion at the short-range order. Lastly, the experimental PDF of the anisole-prepared sample has large structural distortion at the medium-range order but has monoclinic structural features at the short-range order. We then subjected the anisole-prepared sample by thermally assisted ageing (3 to 24 days) and addition of varied amounts ex-situ water (0.3 to 5% volume content). We observed that the nanoparticles evolve from a phase containing high disorder (3 days) to a state of higher structural order (24 days) that fits with the average tetragonal structure while maintaining a monoclinic distortion at the short-range order. Similarly, the addition of ex-situ water onto the reaction mixture promoted a faster crystallization and promotes the onset of peaks that aligns with the monoclinic structure. However, the formation of monoclinic phases was inhibited by the presence of sodium hydroxide but limited to about 2% volume water content and higher than this amount lead to the formation of large particles with monoclinic structure.

Ce travail a pour objectif d'évaluer l'impact de la nanostructuration de résines d'imprégnation, destinées aux isolations statoriques d'alternateur de puissance, sur leurs propriétés électriques et thermiques. La première étape concerne l'étude de résines d'imprégnation aux propriétés physiques supérieures à celles des résines actuellement utilisées. La seconde étape concerne la détermination des caractéristiques de prototypes industriels développés par les sociétés Von Roll et Alstom ; ces prototypes sont composés d'un substrat « ruban » (composé de papier micacé et de tissu de verre) imprégné d'une résine innovante. Les améliorations apportées par les modifications des résines et des rubans permettent d'obtenir, dans le meilleur des cas, des augmentations respectives pouvant aller jusqu'à 14 % pour la rigidité diélectrique, 30 % pour la diffusivité thermique et 100 % pour l'endurance en tension. Une diminution de 33% des niveaux de charges d'espace accumulées est aussi observable. Les résultats obtenus lors de ce travail de thèse montrent qu'il est possible, dans certains cas, d'améliorer les propriétés électriques et/ou thermiques des isolations en modifiant les résines de référence par l'ajout de particules submicroniques de nitrure de bore (BN) et/ou de nanoparticules de dioxyde de silicium (SiO2). Cependant, il est également montré que ces propriétés peuvent être fortement influencées par le processus de fabrication, notamment par les paramètres de polymérisation. / This work aims to access the impact of nanostructuring over the impregnation resin, developed for the electrical insulation of alternator stator bars, on their electrical and thermal properties. The first step of this study concerns the analysis of impregnation resins with improved physical properties with respect to the usual resins. The second part concerns the characterization of prototypes which are manufactured by Alstom and Von Roll companies; these prototypes are composed by a tape (mica paper and glass fabric) impregnated with the innovative resin.In the best case, the modifications of the resins and the prototypes led to respective improvements up to 14 % for the dielectric strength, 30 % for the thermal diffusivity and 100 % for the voltage endurance. A decrease up to 33 % of the space charge levels can be also observed.The results obtained show that it is possible, in some cases, to improve the electrical and the thermal properties of the insulation by modifying the impregnation resin and the prototypes, with the addition of boron nitride (BN) submicron particles and/or silicon dioxide (SiO2) nanoparticles. However, it is shown that these properties can be highly influenced by the manufacture process of the resin and the prototypes, in particular by the curing parameters.

Les nanoparticules métalliques sont utilisées dans une large gamme de produits, ce qui a pour conséquence un rejet croissant de ces nanoparticules et de leurs produits secondaires dans l’environnement. Il est donc nécessaire d’évaluer leur devenir et leurs impacts dans l'environnement. Les bactéries constituent l’une des premières cibles des nanoparticules. La plupart des études se limitent à des analyses de mortalité et ne prennent pas en compte les transformations des nanoparticules dans l’environnement. Cette étude se concentre sur un modèle bactérien, Bacillus subtilis, dont les biotopes principaux incluent la rhizosphère du sol et le tractus gastro intestinal, et sur trois nanoparticules : Ag-NPs, ZnO-NPs et TiO2-NPs. Nous évaluons d’une part l’impact des nanoparticules sur le métabolisme de Bacillus subtilis, et d’autre part celui de l’activité bactérienne et en particulier des molécules sécrétées par Bacillus subtilis sur les nanoparticules, les deux étant interdépendants. / Metallic nanoparticles are used in variety of consumer products (solar screen, paint or medicine), which results in an increasing release of nanoparticles in the environment. There is a need of better evaluating their fate and impacts in the environment. Microorganisms are one of the first targets of nanoparticles in the environment. Most studies on microorganisms and bacteria have focused on cellular mortality, and did not take into account possible transformations of NPs in the environment, which modify their toxicity. This study is focused on model bacteria, Bacillus subtilis and three nanoparticles: Ag-NPs, ZnO-NPs and TiO2-NPs. We evaluate on one hand the impact of nanoparticles on the metabolism on the metabolism of Bacillus subtilis, and on the other hand the impact of Bacillus subtilis and of its secretome on the nanoparticles, both being mutually dependent.

Au cours de ce projet de thèse, l'imagerie optique a été utilisé pour étudier la biodistribution de différents types de nanoparticules pour un ciblage passif de tumeur et plusieurs aptamères sélectionnées par SELEX in vivo pour un ciblage actif, dans des modèles murins de cancer. Pour la partie ciblage passif, l'effet de l’enrobage zwitterionique sur la biodistribution de micelles a été étudié. L'imagerie planaire a montré qu’il y avait un ciblage tumoral passif à partir de 24 h post-injection. Apres 24h, les micelles ne sont pas retenues, par opposition aux micelles PEGylés. Concernant la biodistribution des nanogels, l’imagerie planaire a montré un ciblage tumoral passif à 24 h. Un ciblage passif de la tumeur a été également observé pour l'un des polymères, tandis que l'autre n'a pas été retenu. Pour la partie ciblage actif, seulement quelques séquences ont montrés un potentiel un ciblage des tumeurs. Cependant, des investigations plus approfondies sur les séquences prometteuses sont nécessaires afin de valider leur captation par le tissue tumoral.En outre, une corrélation linéaire a été observée entre l’imagerie planaire in vivo et ex vivo, illustrant l'utilité de l'imagerie optique pour fournir des informations de base sur la biodistribution et d'élimination des nanoparticules et les aptamères.En conclusion, le travail effectué au cours de cette thèse devrait permettre d'ouvrir de nouvelles perspectives pour le développement de nano-objets multimodales qui peuvent être utilisés pour des applications dans le diagnostic et même pour l'administration spécifique de médicaments à des sites de la maladie. / During this PhD project, optical imaging was used to study the biodistribution of different types of nanoparticles for passive tumor targeting and several candidate aptamers selected by in vivo SELEX for active tumor targeting, in animal models of cancer. For the part of passive tumor targeting, the effect of zwitterionic coating on the biodistribution of polydiacetylenic micelles was investigated. Planar fluorescence imaging demonstrated passive tumor targeting during 24 h but the micelles were not retained over time as opposed to PEGylated micelles. The biodistribution of two new types of nanogels and their constituent polymers was also evaluated. Planar imaging showed passive tumor targeting 24 h for the two nanogels. Surprisingly, tumor targeting was also observed for one of the polymers, while the other was not retained.For the part of active tumor targeting, only few sequences displayed potentials for active tumor targeting. However, further investigation of these promising sequences is needed in order to validate their favorable tumor uptake.Moreover, linear correlation was observed between in vivo and ex vivo planar imaging, demonstrating the utility of optical imaging to provide basic preclinical information regarding biodistribution of nanoparticles and aptamers.In conclusion, the work done during this thesis should help open new perspectives to the development of multimodal nano-objects that can be used for applications for tumor diagnosis and even drug delivery to sites of disease.

Au cours de ces travaux de thèse, la synthèse de différents calix[8]arènes et complexes calixarèniques mono- et bimétalliques a été réalisée, en vue de préparer des nanoparticules par radiolyse. Les différentes étapes de synthèse ont été optimisées et différentes fonctionnalisations ont été testées pour améliorer la solubilité et le greffage des calixarènes à la surface des nanoparticules. Les nanoparticules métalliques obtenues à partir de sels d’argent et/ou d’or et stabilisées par les calix[8]arènes dans l’éthanol sont sphériques, très petites et très homogènes en taille (inférieures à 5 nm). Les analyses HAADF/STEM-EDX réalisées sur les nanoparticules Au-Ag ont permis de mettre en évidence le caractère bimétallique de ces nanoparticules et la présence de très petits agrégats de tailles inférieures à 1 nm. Les nanoparticules d’argent synthétisées ont montré leur efficacité en catalyse de réduction de composés nitrés. Ces résultats montrent l’efficacité des calixarènes pour stabiliser de très petites nanoparticules, tout en permettant une activité catalytique. Des nanoparticules mono- et bimétalliques (Au et Au-Ag) ont également été obtenues à partir des complexes calixarèniques par voie radiolytique. Cette voie de synthèse a permis d’augmenter la quantité de métal dans le milieu sans accroître la taille des nanoparticules formées, qui reste de l’ordre de 3-4 nm. Cette particularité peut être liée à la présence d’échanges rapides entre des clusters formés entre les calixarènes et les complexes métalliques précurseurs, mis en évidence par RMN. Toutefois, cette étude mérite d’être poursuivie. / During this thesis, the synthesis of different calix[8]arenes and mono- and bimetallic calixarenic complexes was performed in order to produce nanoparticles by radiolysis. The different steps of the synthesis were optimized and different functionalizations were tested to improve the solubility and the anchoring at the nanoparticles surface. Metallic nanoparticles were generated from silver and/or gold salts and stabilized by calix[8]arenes in ethanol. The obtained spherical nanoparticles were very small (less than 5 nm) and homogeneous in size. HAADF/STEM-EDS analyses performed on Au-Ag nanoparticles revealed their bimetallic character and the presence of very small aggregates of less than 1 nm. Catalyticefficiency of the silver nanoparticles was tested through nitreous compound reduction.These results show the calixarenes efficiency to stabilize small nanoparticles while allowing the catalytic activity. Mono- and bimetallic nanoparticles (Au and Au-Ag) were also synthesized by radiolysis from the calixarenic complexes. This synthetic pathway allowed the increase of the amount of metal used during the synthesis without increasing the size of the obtained nanoparticles (3-4 nm). This particularity can be related to fast exchange phenomena between clusters formed by the calixarenes and the metallic precursors complexes, that were shown by NMR spectroscopy. However, this NMR study needs to be pursued.

Après administration intraveineuse, un nanovecteur va interagir avec de nombreuses molécules endogènes, notamment celles présentes dans la circulation sanguine. En fonction de la composition chimique du nanovecteur, ces molécules vont conférer à celui-ci une signature spécifique qui va orienter sa biodistribution et sa reconnaissance par certaines cellules de l’organisme. Plusieurs études sur l'identification des protéines adsorbées à la surface des nanovecteurs ont été menées alors que moins d'attention a été consacrée à l'interaction avec les lipoprotéines (LPs). Or, un nombre élevé de récepteurs aux LPs a été observé dans les cellules à croissance rapide et des études ont démontré que certaines cellules cancéreuses surexpriment ces récepteurs. De ce fait, l’utilisation des LPs comme vecteurs de médicaments anticancéreux a été proposée afin de favoriser le ciblage des cellules tumorales. Ce projet de thèse repose sur l’utilisation d’un bioconjugué (SQGem) issu du couplage chimique de la gemcitabine (Gem), une molécule anticancéreuse, au squalène (SQ) (un lipide naturel et précurseur de la biosynthèse du cholestérol), dont l’auto-organisation sous forme de nanoparticules à préalablement été décrite au laboratoire. Nous avons pu mettre en évidence la capture et le transport spontané de la SQGem par les LPs plasmatiques. Les résultats in vitro et in vivo que nous avons obtenus démontrent parfaitement que l’association préférentielle de la SQGem aux LPs corrèle fortement avec la quantité de cholestérol présente dans ces derniers. De plus, les simulations in silico effectuées ont révélé l’incorporation de SQGem dans le noyau hydrophobe des LPs. Par la suite, cette interaction spontanée a été mise à contribution pour effectuer le ciblage indirect des cellules cancéreuses ayant une expression élevée de récepteurs aux LPs, ce qui a été confirmé in vitro sur cellules ainsi qu’in vivo sur un modèle de tumeur expérimentale chez la souris. L’ensemble de ces résultats suggère l’originalité de notre approche, basée sur le ciblage des tumeurs de manière indirecte via les LPs qui constituent ainsi des « vecteurs » endogènes de SQGem. La « squalénisation » évite ainsi la préparation fastidieuse de vecteurs à base de LPs reconstitués et représente, par l’utilisation des LPs endogènes, une stratégie innovante et potentiellement révolutionnaire dans le traitement expérimental du cancer. / The in vivo fate of intravenously injected nanoparticles is strongly affected by their interactions with the blood components. Several studies have focused on the identification of proteins adsorbed at the surface of nanoparticles whereas less attention has been devoted to the interaction with lipoproteins (LPs). Interestingly, LPs have been previously described as excellent carriers for delivery of anticancer drugs due to their particularly high receptor-mediated uptake on several cancer cell lines. In this PhD project, we focused on a bioconjugate obtained by covalent linkage of the anticancer drug gemcitabine (Gem) to squalene (SQ) (a natural lipid and precursor of the cholesterol’s biosynthesis) whose ability to spontaneously self-assemble in the form of nanoparticles has been previously described in our laboratory. We have demonstrated that this conjugation enables the spontaneous capture and transport of the SQGem by circulating lipoproteins. In vitro and in vivo experiments revealed a preeminent affinity of SQGem towards cholesterol-rich LP particles and in silico simulations further displayed their incorporation into the hydrophobic core of LPs. Such spontaneous interaction allowed for indirect targeting of cancer cells with high expression of LP receptors, which was confirmed both in vitro and in vivo in an experimental tumor model in mice. To the best of our knowledge, the use of squalene to induce drug insertion into LPs for indirect cancer cell targeting is a novel concept in drug delivery. It represents a flexible, highly versatile platform that would enable efficient drug delivery by simply exploiting endogenous lipoproteins without the need for complex nanoparticles surface functionalization or artificial lipoproteins production.

Lors de leur stockage ou de leur exposition, les objets du patrimoine sont soumis à des processus physico-chimiques d’altération liés à leur environnement et en particulier à l’action de polluants primaires (e.g. dioxyde de soufre, oxydes d’azote), secondaires (ozone) ou de composés organiques volatils (COVs). Il a été démontré que ces gaz/vapeurs se comportent comme des agents d’hydrolyse et d’oxydation. L’acide acétique fait partie des COVs ayant un impact considérable et reconnu dans la conservation des objets du patrimoine en particulier des films photographiques. En vue de lutter contre ses effets délétères, ce projet de thèse s’est focalisé sur la conception de nouveaux matériaux poreux hybrides multifonctionnels appelés « Metal-Organic Frameworks » (MOFs) pour la capture sélective de l’acide acétique en présence d’humidité (40% humidité relative) et à température ambiante. Les remarquables propriétés d’adsorption (sensibilité, sélectivité et capacité) et la grande versatilité des MOFs (balance hydrophile/hydrophobe, taille/forme des pores,…) ont été utilisés pour préconcentrer de façon sélective l’acide acétique en milieu humide. Les matériaux les plus performants ont ensuite été préparés sous forme de nanoparticules pour l’élaboration de films minces de qualité optique afin d’en étudier les propriétés d’adsorption et de co-adsorption (acide acétique/eau) par ellipsométrie. L’incorporation de nanoparticules métalliques plasmoniques a ensuite été effectuée afin de concevoir un capteur colorimétrique. L’objectif final de ce travail est de concevoir un nouveau type d’adsorbant caractérisé par une capacité et une sélectivité d’adsorption élevée et dont on pourrait aisément déterminer le niveau de saturation en acide acétique afin d’anticiper son remplacement et ainsi assurer la préservation des objets stockés et exposés dans les musées. / During their storage or their exhibition, the cultural heritage objects undergo physicochemical alteration processes related to their environment and in particular to the action of primary (e.g. sulfur dioxide, nitric oxides), secondary (ozone) pollutants or Volatile Organic Compounds (VOCs). It has been demonstrated that these gases/vapors are involved in hydrolysis and oxidation reactions. Among the most common VOCs encountered in museums, Acetic acid has a significant and recognized role in the deterioration of cultural heritage objects such as photographic films. In order to face this issue, this Ph.D. thesis focused on the design of new porous multifunctional hybrid materials denoted « Metal-Organic Frameworks » (MOFs) for the selective capture of acetic acid in the presence of moisture (40% relative humidity) and at room temperature. The remarkable adsorption properties (sensitivity, selectivity and capacity) and the great versatility of MOFs (hydrophicity/hydrophobicity balance, size/shape of pores,…) were used to preconcentrate selectively the acetic acid in humid conditions. The most performing materials were then prepared as nanoparticles and then used for the elaboration of high optical quality thin films in order to study the coadsorption (acetic acid/water) properties of MOFs by ellipsometry. The incorporation of plasmonic metal nanoparticles was then carried out in order to design a colorimetric sensor. The final objective is to devise a novel type of adsorbent that integrates a high VOC adsorption capacity and selectivity under humid conditions and an easy on-line monitoring of their saturation capacityin order to anticipate its replacement and therefore ensure the preservation of the stored and exhibited objects in museums.