Ce projet vise à proposer des nouveaux candidats médicaments pour lutter contre les infections parasitaires cutanéo-muqueuses qui représentent un problème de santé majeur. C’est notamment le cas de la Trichomonose urogénitale et la leishmaniose cutanée.Malheureusement, l’administration systémique de première intention par le métronidazole (MTZ) pour traiter la trichomonose urogéntitale occasionne des problèmes de résistances et des effets secondaires indésirables. Ainsi, nous avons développé de nouvelles stratégies thérapeutiques en ciblant à la fois les mécanismes pharmacologiques et physiques de l’infection par Trichomonas vaginalis. Après avoir réussi à augmenter la solubilité apparente du MTZ dans l’eau en utilisant une beta-cyclodextrine méthylée, nous l’avons formulé dans un hydrogel thermosensible et mucoadhésif composé de pluronic® F127 et d’un biopolymère cationique et mucoadhésif, le chitosane. Cette formulation est spécifiquement adaptée à une application topique tout en offrant un contrôle de la libération du MTZ et une réduction de son passage systémique à travers la muqueuse vaginale. La viscosité élevée de l’hydrogel à température corporelle nous a conduit à étudier son effet sur la mobilité du protozoaire Trichomonas vaginalis. Il s’agit d’une stratégie physique d’immobilisation du parasite en parallèle à la chimiothérapie par le MTZ. Le suivi des trajectoires des parasites par vidéo-microscopie a montré la capacité de l’hydrogel seul ou en association avec le chitosane à immobiliser complètement T. vaginalis et à inhiber son attachement à la muqueuse. Ces évaluations ont été réalisées chez la souris. Cependant, le chitosane seul n’a pas permis d’immobilier les parasites et n’a pas montré une activité anti-T. vaginalis propre. Dans ce contexte, nous nous sommes inspirés des travaux antérieurs menés par notre équipe sur le développement de formulations à base de chitosane, et plus particulièrement des nanoparticules (NPs) composées de poly(isobutylcyanoacrylates) recouvertes de chitosane. Ces NPs ont une activité trichomonacide propre, même sans rajouter des substances actives, alors que des NPs sans chitosane étaient inactives. Nous avons étudié le mécanisme d’action et nous avons montré une meilleure internalisation des NPs lorsqu’elles étaient recouvertes de chitosane. Ces NPs ont provoqué des altérations morphologiques drastiques de la membrane du parasite. Cette activité pourrait être due en partie à l’interaction électrostatique entre la surface de T. vaginalis chargée négativement et les NPs recouvertes de chitosane cationique.Dans le but d’élargir le champ des applications de ces NPs à d’autres parasites, nous nous sommes intéressés à l’évaluation de leur effet anti-leishmanien vis-à-vis de Leishmania major. En effet, le chitosane connu pour ces propriétés cicatrisantes nous a paru particulièrement adapté pour cette pathologie. Nous avons ainsi montré in vitro et in vivo que les NPs recouvertes de chitosane avaient une activité anti-L. major propre, sans ajouter de substances actives. Dans un deuxième temps, nous avons décidé de nous orienter vers des particules de formes allongées et d’évaluer leur activité anti-leishmanienne. Ces particules appelées « plaquettes » sont constituées d’assemblages de chitosane hydrophobisé avec l’acide oléique et l’alpha-cyclodextrine dans l’eau. Cette stratégie nous a paru intéressante pour améliorer l’interaction des plaquettes avec la membrane de L. major, vue que ces parasites sont également de morphologie non-sphérique. Les résultats histologiques et immunohistochimiques des lésions cutanées ont montré une diminution significative du granulome inflammatoire et une réduction de la charge parasitaire par rapport à l'amphotéricine B seule utilisée comme référence.En conclusion, au cours de cette thèse, plusieurs formulations ont été développées et ont montré des efficacités biologiques en agissant sur des mécanismes pharmacologiques et/ou physiques des parasites. / This project aims at developing new therapeutic strategies against parasitic muco-cutaneous infections such as urogenital trichomonosis and cutaneous leishmaniasis which still represents a major health problem worldwide.Unfortunately, metronidazole (MTZ) is a first-line systemic treatment for urogenital trichomoniasis that causes resistance and side effects. We have thus developed new strategies by acting on both the pharmacological and the physical mechanisms of Trichomonas vaginalis infection. After a successfull increase of the apparent solubility of MTZ in water using a methylated -cyclodextrin, we formulated it in a thermosensitive and mucoadhesive hydrogel composed of pluronic® F127 and a cationic and mucoadhesive biopolymer, chitosan. This formulation is specifically adapted for topical application providing a control of MTZ release and reduction of its systemic passage through the vaginal mucosa.Then, the ability of the high viscosity hydrogel to immobilize T. vaginalis was investigated by video-microscopy. Monitoring the trajectories of each parasite by multiple particle tracking showed the ability of the hydrogel alone or in combination with chitosan to completely immobilize T. vaginalis and to inhibit parasite attachment to the mucosa. These evaluations were performed on mice experimental model. However, chitosan alone did not allow parasite immobilization and did not show any anti-T. vaginalis activity. In this context, we were inspired by previous works conducted by our team on the development of formulations based on chitosan, and more particularly nanoparticles (NPs) composed of poly(isobutylcyanoacrylates) coated with chitosan. These NPs have their own trichomonacidal activity, even without adding active substances, while NPs without chitosan were inactive. Investigated of the mechanism of the activity showed better internalization of NPs when coated with chitosan. These NPs caused drastic morphological alterations on the parasite membrane. This activity could be due to the electrostatic interaction between negatively charged T. vaginalis surface and cationic chitosan coated NPs.In order to broaden the applications of these NPs to other parasites, we were interested in evaluating the anti-L. major activity of NPs coated or not with chitosan. Indeed, chitosan known for its healing properties could be particularly adapted for this pathology. We thus showed in vitro and in vivo that NPs coated with chitosan had intrinsic anti-L. major activity without adding any drug. In a second step, we decided to design chitosan elongated particles and to evaluate their anti-leishmanial activity. These particles called "platelets" are composed of chitosan hydrophobically-modified with oleic acid and cyclodextrin in water. This strategy could be interesting to improve the interaction of platelets with the L. major membrane, as these parasites had also non-spherical morphology. The histological and immunohistochemical results of skin lesions showed a significant decrease in inflammatory granuloma and a reduction in parasitic load compared with amphotericin B alone, used as a reference.In conclusion, during this thesis, several formulations were developed and showed biological activities by acting on pharmacological and/or physical mechanisms of the parasites.

Toutes les interfaces solide-liquide sont potentiellement propices à l’adhésion bactérienne et à la formation de biofilms. Comprendre les mécanismes d’organisation de cette vie sur les surfaces (bioadhésion) constitue un défi scientifique passionnant ; c’est aussi un impératif pour apporter des réponses pertinentes aux questionnements de la société et des industries sur la manière de minimiser les effets délétères des biofilms mais aussi exploiter leurs nombreuses potentialités pour différentes applications. Etudier la bioadhésion, c’est disséquer à l’échelle moléculaire l’ensemble des paramètres physico-chimiques et biologiques qui vont contrôler l’adhésion des cellules aux surfaces, leur prolifération, les interactions entre elles jusqu’à former une structure 3D. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce travail de thèse où nous avons combiné des outils de la physique (imagerie de fluorescence, imageries électroniques) et de la chimie (nanoparticules fluorescentes de polystyrène fonctionnalisées avec des ammoniums quaternaires ou des groupements carboxylates leur conférant respectivement un caractère cationique ou anionique) pour visualiser et quantifier l’adhésion de deux souches bactériennes d’intérêt dans l’industrie alimentaire, Lactococcus lactis et Listeria innocua, un modèle non pathogène de Listeria monocytogenes. Nous avons pu mettre en évidence une microhétérogénéité de charge positive à la surface des bactéries qui joue un rôle significatif aussi bien dans l’adhésion des cellules au substrat que dans la formation des biofilms. / All solid-liquid interfaces are potentially conducive to bacterial adhesion and biofilm formation. Understanding the mechanisms of this life organization on surfaces (bioadhesion) is an exciting scientific challenge; it is also imperative to provide relevant answers to questions of society and industry on how to minimize the deleterious effects of biofilms but also exploit their potential for different applications. Studying bioadhesion requires to dissect all the physico-chemical and biological parameters, at the molecular level, that control cell adhesion to surfaces, their proliferation, the interactions between them to form a 3D structure. It is the purpose of this thesis: physical (fluorescence imaging, electronic imaging) and chemical tools (polystyrene fluorescent nanoparticles functionalized with quaternary ammonium or carboxylate groups, conferring a cationic or anionic character respectively) were combined to visualize and quantify the adhesion of two bacterial strains of interest in the food industry, Lactococcus lactis and Listeria innocua, a non-pathogenic model of Listeria monocytogenes. The results highlight a positive charge microheterogeneity on the bacteria surface that plays a significant role both in cell adhesion to the substrate as in the biofilm formation.les in order to modulate them. Besides the impact on adhesion to glass, the effect on the resulting biofilm growth were also controlled, showing the importance of surface properties of bacteria in the process of bio-contamination of substrates.

La radiothérapie est l'une des principales modalités de traitement du cancer. Néanmoins, son utilisation est limitée du fait des dommages induits dans les tissus sains et de la radiorésistance de certains cas. En vue d’améliorer le ciblage tumoral et l'efficacité du traitement, des améliorations sont nécessaires. L'une des améliorations proposées est l'utilisation de nanoparticules composées d'éléments à nombre atomique élevé qui présentent la propriété d’amplifier l’effet des rayonnements ionisants. Les nanoparticules d'or constituent un des agents les plus prometteurs en raison de leur faible toxicité et de la possibilité d’y lier des molécules en surface. L’efficacité de petites nanoparticules d'or fonctionnalisées avec du DTDTPA (< 3 nm) a été prouvée. En revanche, peu de données existent quant au lien entre ces effets d’amplification et la dynamique d’internalisation et leur localisation dans les cellules.Ce travail a porté sur l’étude de la dynamique d'internalisation et d’excrétion de ces nanoparticules, ainsi que sur leur localisation dans différentes lignées cellulaires cancéreuses et dans les fibroblastes humains. Une tentative de corrélation entre les effets d’irradiation et ces données est proposée.Les résultats obtenus dans ce travail montrent que la dynamique d'absorption et d'excrétion, ainsi que les voies prédominantes d'internalisation des nanoparticules d'or, dépendent fortement de la lignée cellulaire. La quantité d'or internalisée résultant de ces mécanismes varie également. Ces mécanismes d’internalisation impactent la localisation des nanoparticules dans les différents organites subcellulaires, conséquence des voies spécifiques d'internalisation. Enfin un lien est proposé entre localisation intracellulaire des nanoparticules d'or et leur localisation avec les organites subcellulaires.En conclusion, ces résultats indiquent que l'efficacité des nanoparticules dépend de la lignée cancéreuse à traiter. Même si des expériences in vivo restent nécessaires à la validation de ces résultats, ce travail propose des méthodes originales qui permettent de caractériser et prévoir rapidement l’effet des agents sur les cellules. / Radiation therapy is one of the main modalities for cancer treatment. However, its use is limited due to damage induced in healthy tissues and radioresistance in some cases. However, improvements are needed to improve tumor targeting and treatment effectiveness. One of the proposed improvements is the use of nanoparticles composed of high-atomic number elements that have the property of amplifying the effect of ionizing radiation. Gold nanoparticles are one of the most promising agents, because of their low toxicity and the possibility of binding molecules on their surface. The effectiveness of small gold nanoparticles functionalized with DTDTPA (< 3 nm) has been proven. However, little data exists on the link between the amplification effects in respect to the internalization dynamics and their location in cells. This work focused on studying the internalization and excretion dynamics of these nanoparticles, as well as their location in different cancer cell lines and in human fibroblasts. An attempt to correlate the radiation effects with these data is proposed. The results obtained in this work show that the dynamics of absorption and excretion, as well as the predominant internalization pathways of gold nanoparticles, strongly depend on the cell line. The amount of internalized gold, resulting from these mechanisms, also varies. These internalization mechanisms impact the localization of nanoparticles in the various subcellular organelles, due to the specific internalization pathways. Finally, a link is proposed between the intracellular localization of gold nanoparticles and their colocalization with subcellular organelles.In conclusion, these results indicate that the effectiveness of nanoparticles depends on the cancerous line that is treated. Although in vivo experiments are still needed to validate these results, this work proposes original methods for rapid characterization and prediction of the effects of agents on cells.

L’ifosfamide (IFO) et le cyclophosphamide (CPM) sont des oxazaphosphorines, prodrogues nécessitant une bioactivation pour être actif. Dans le cas de l’IFO, sa biotransformation conduit à une faible libération du composé hydroxylé actif accompagnée d’effets secondaires toxiques. Des analogues préactivés de l’IFO avec des chaines C1-C30 saturées ou non ont été développés, afin de contourner ces toxicités liées à la voie toxicogène du métabolisme. Dans le cadre de la stratégie de pharmacomodulation de l’IFO, l’évaluation cytotoxique de ces composés synthétisés a été réalisée in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines. Une étude in vivo du Géranyloxy-IFO, un candidat potentiel, a démontré un meilleur profil pharmacocinétique pour le G-IFO comparativement à l’IFO. Ces analogues ont ensuite été vectorisés sous forme de nano-systèmes, soit par auto-assemblage ou par encapsulation lipidique constituant des vecteurs de 1ère génération. Ceux-ci continuent d’être développés afin de leur conférer une spécificité par ciblage passif ou actif.Par ailleurs, le CPM est connu pour son activité sur le système immunitaire à faible dose. Au vue de la proximité structurale entre l’IFO et el CPM, nous avons étudié l’effet immunomodulateur de l’IFO à faibles doses, en comparaison à la dose immunomodulatrice du CPM.La combinaison de ces deux stratégies (préactivation & effet immunomodulateur) pourrait conduire au développement de nouveaux dérivés démontrant une synergie antitumorale des effets antiprolifératif et immunomodulateur de ces oxazaphosphorines. / Ifosfamide (IFO) and cyclophosphamide (CPM) are oxazaphosphorines, prodrugs requiring bioactivation to be active. Regarding IFO, its biotransformation leads to a low release of the active hydroxylated compound with associated toxic side effects. Preactivated IFO analogs with saturated or unsaturated C1-C30 chains have been developed to circumvent these toxicities related to the toxicogenic pathway of metabolism. As part of IFO's pharmaco-modulation strategy, the cytotoxic evaluation of these compounds, synthesized by engraftment of poly-isoprenyloxy chains, was carried out in vitro on human cancer cell lines. In vivo study of the lead shows the better pharmacokinetic profile of Geranyloxy-IFO compared to IFO. These analogs were then vectorized as nanosystems, either by self-assembly or by lipidic encapsulation leading to 1st generation nanosystems. They are still under investigation in order to bring specificity by passive or active targeting.Furthermore, CPM is known for having an activity on the immune system at low dose. Due to the structural proximity of IFO and CPM, we fulfilled studies to highlight the effect of IFO on the immune system at low dose in comparison to the immunomodulatory dose of CPM.The combination of these two strategies (preactivation & immunomodulatory effect) could lead to the development of novel derivatives showing an antitumor synergy of the antiproliferative and immunomodulatory effects of these oxazaphosphorines.

Dans le domaine de la microélectronique, les préoccupations environnementales et sanitaires et l'évolution de la législation ont contraint l'industrie à limiter son utilisation du plomb. Les matériaux (à base d'étain, d'argent, de cuivre, de bismuth...) destinés au brasage de composants électroniques font l'objet de nombreux développements pour être conformes aux exigences réglementaires et techniques. Le potentiel des carboxylates de métaux en électronique a déjà été démontré dans le cadre du développement de procédés de décomposition métal-organique. La décomposition thermique sous atmosphère contrôlée de tels précurseurs mène à la création de nanoparticules métalliques avec une réactivité accrue par rapport à celle de particules de taille micronique. L'utilisation de nanomatériaux est une des voies explorées pour mettre au point des procédés d'assemblage à basse température pour l'électronique. Elle s'appuie sur le fait que les températures de fusion et de frittage de nanomatériaux diminuent avec la taille des particules. C'est dans ce contexte que s'inscrivent les travaux de cette thèse, qui présente l'étude de la décomposition contrôlée de précurseurs métal-organiques destinés à être intégrés à un procédé d'assemblage sans plomb à basse température. Le comportement en température de différents précurseurs métal-organiques d'étain et de bismuth et l'influence de l'atmosphère de décomposition ont été étudiés. La relation entre la taille des particules métalliques et leur point de fusion a été soulignée, ainsi que l'influence majeure de l'oxydation sur l'évolution de la taille des particules et leur capacité à former des assemblages. / Due to environmental and health concerns, new regulations led to a restriction in the use of lead in electronic equipment. Joining materials (based on tin, silver, copper, bismuth ...) for surface-mount technology are subject to many development work in order to comply with regulatory and technical requirements. The potential of metal carboxylates in electronics has already been demonstrated in the development of metal-organic decomposition processes. The thermal decomposition under controlled atmosphere of such precursors leads to the creation of metal nanoparticles with an increased reactivity compared to that of micron sized particles. The use of nanomaterials is a seriously considered way for developing low temperature joining processes for electronics. It is based on the well-known decrease of melting and sintering temperatures of nanomaterials with particle size. In this context, this work of thesis presents the study of the controlled decomposition of metal-organic precursors intended to be integrated into a low-temperature lead-free joining process. The thermal behavior of several metal-organic precursors of tin and bismuth, as well as the influence of the decomposition atmosphere, were studied. The relationship between the metal particles size and their melting point has been emphasized, as well as the major influence of oxidation on the evolution of particles size and their ability to make reliable joints.

Ce travail de thèse a pour objectif l’obtention de nanocomposites denses ZnO/SiO2 afin d’améliorer les propriétés thermoélectriques de l’oxyde de zinc. Ce manuscrit décrit différents aspects de l’élaboration tant en terme de synthèse que de densification de nanocomposites ZnO/SiO2 ainsi que leur caractérisation. Afin d’obtenir des nanoparticules en grande quantité, de bonne cristallinité et de taille inférieure à 10 nm, l’optimisation d’une synthèse par voie polyol en jouant sur différents paramètres (pH, température, taux d’hydrolyse, solvant, surfactant) a été réalisée. Nous avons pu mettre en évidence l’intérêt d’utiliser l’acide benzoïque comme surfactant pour éviter l’agglomération de ces nanoparticules. La modification de surface des nanoparticules par de la silice a ensuite été explorée. Cette modification a été réalisée par une méthode classique, le procédé Stöber, ainsi que par une technique moins conventionnelle, l’ALD. Une étude approfondie de la densification par SPS à la fois de l’oxyde de zinc et des nanoparticules recouvertes a été décrite. L’influence de la couche amorphe déposée sur la croissance cristalline des nanoparticules a été démontrée. Nous avons par ailleurs pu mettre en exergue une pollution importante par du carbone lors de la densification des composés entrainant des modifications importantes des propriétés de transport. Le résultat majeur de cette thèse est la mise en évidence de clusters d’oxyde de zinc fortement dopés dans ces composés qui remet en question les mécanismes de transport dans le ZnO. / This study is focusing on the synthesis of nanocomposites of Al doped ZnO/SiO2 with high density in order to increase the thermoelectric properties of ZnO. This work describes the optimization of the synthesis by investigating the effect of different experimental parameters (temperature, type of surfactant, degree of hydrolysis, nature of the solvent, pH) to obtain large amount of nanoparticles with size below 10 nm and good crystallinity. We have identified that using benzoic acid as surfactant could avoid the formation of particle aggregates. The modification of nanoparticles surfaces with SiO2 was investigated by using two methods the Stöber process and ALD. The possibility of ZnO and nanocomposite powder densification by spark plasma sintering was also tackled as well as the role played by the main parameters of the method (applied pressure and the best moment of its application, heating rate). The influence of the amorphous shell on the limiting grain growth during the sintering was demonstrated. Furthermore, a carbon accumulation which modifies the thermoelectric properties in the densified pellet was demonstrated. The source of it was assigned in part to the densification process. The most significant result of this study was the finding of the presence of ZnO clusters strongly doped wich could have fundamental implications as it may reopen the discussion on the transport mechanism in ZnO.

La synthèse contrôlée de nanoparticules métalliques (NPM) selon des morphologies et dimensions particulières est un domaine de recherche interdisciplinaire en raison des nouvelles propriétés physiques variées, riches et complexes des NPM. Ces propriétés sont principalement régies par les oscillations collectives des électrons de conductions appelées « plasmons ». Ce phénomène se traduit optiquement par une sensibilité des NPM au moindre changement d’indice de réfraction par déplacement de leur bande de résonance plasmon. Ce phénomène en fonction de la morphologie des NPM est mis à profit dans applications assez modernes telles que la photothérapie contre le cancer et l’élaboration de capteurs ultrasensibles basés sur la Résonance Plasmon de Surface (SPR) ou sur la Spectroscopie d’Exaltation Raman de Surface (SERS). La sensibilité des NPM en tant que capteurs est directement liée à la nature chimique et cristalline du métal mais également à leur capacité à adsorber les molécules cibles, à absorber ou/et confiner et exalter la lumière incidente. Cette dernière propriété est généralement d’autant plus remarquable que la distance séparant les NPM est petite. Ainsi, le contrôle de la taille, forme et densité des NPM présente un intérêt majeur et les travaux visant à développer de nouvelles méthodes de fabrication ou de nano-structuration sont toujours d’actualité. D’ailleurs, la fabrication de nanoparticules métalliques (NPM) uniformes se fait principalement par synthèse colloïdale particulièrement par « seed mediated growth ». En revanche, cette méthode présente toujours certaines limitations dans le temps de préparation et la contrôle de taille et de forme. Dans ce contexte, nous avons, dans cette thèse, développé une nouvelle méthode de fabrication de nanoparticules métalliques (NPM) de différentes formes. Le principe consiste à structurer un polymère (PMMA) sous forme d’un film nanoporeux et d’utiliser les nanopores comme réacteur de synthèse de NPM. C'est ainsi que l’objectif de cette thèse était d’exploiter la méthode de fabrication ainsi proposée afin d’élaborer de nouveaux nano-capteurs de détection basés sur le SERS. Les travaux dans le cadre de cette thèse ont été réparties sur trois grands volets : Le premier consiste à étudier le mécanisme de synthèse afin d’optimiser le processus de formation des structures métalliques uniformes. Le 2ème vise à faire évoluer la forme des NPM en jouant sur les paramètres de synthèse. En parallèle à ces deux volets, une tâche importante a été consacrée à l’analyse morphologique en utilisant les techniques d’analyses structurales, et à la détermination et la modélisation des réponses optiques de ces NPMs notamment par la technique d’ellipsométrie spectroscopique / Controlled synthesis of metallic nanoparticles (MNPs), according to particular morphologies and dimensions, is an interdisciplinary field of research because of the new, varied, rich and complex physical properties of MNPs. These properties are mainly governed by the collective oscillations of conduction electrons called plasmons. This phenomenon is optically reflected by the sensitivity of the MNPs to the change in the surrounding refractive index and by the shift of their plasmon resonance band. This feature, according to the morphology of MNPs, is used in fairly modern applications such as cancer phototherapy and the development of the ultrasensitive sensors based on Surface Plasmon Resonance (SPR) or Surface Enhanced Raman Spectroscopy (SERS). The sensitivity of MNPs as sensors is not only directly related to the chemical and crystalline nature of the metal but also to their ability to adsorb target molecules, absorb and/or confine and enhance incident light. This last property is generally more remarkable as the distance separating the MNPs is small. Thus, the control of the size, shape and density of the MNPs is of major interest. Therefore, the development of new synthesis methods of MNPs is still relevant. Moreover, the fabrication of uniform metallic nanoparticles is mainly achieved by colloidal synthesis particularly by "seed mediated growth". On the other hand, this method always has certain limitations in the preparation time and the control of the size and shape. In this context, we have, in this thesis, developed a new fabrication method of MNPs of different shapes. The idea is to structure a polymer (PMMA) in the form of a nanoporous film and to use the nanopores as synthesis reactor for MNPs. Thus, the objective of this thesis was to investigate the proposed synthesis method in order to develop new detection nanosensors based on SERS phenomenon. The work in this thesis has been divided into three main parts: the first is to study the synthesis mechanism in order to optimize the formation process of uniform metallic structures. The second aims to change the shape of the MNPs by playing on the parameters of synthesis. In parallel with these two aspects, an important task was devoted to morphological analysis using structural analysis techniques, and to the determination and the modelling of the optical responses of these MNPs particularly by the technique of spectroscopic ellipsometry

La recherche concernant l’utilisation de nanoparticules dans le domaine médical a connu un essor considérable ces vingt dernières années, notamment dans le cadre du traitement du cancer. En particulier, l’effet radiosensibilisant des nanoparticules métalliques a été beaucoup étudié en radiothérapie, dans une perspective de réduction des effets secondaires générés par l’irradiation des tissus sains autour de la tumeur. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à des nanoparticules d’or greffées d’une couronne polymère. Celle-ci assure une grande stabilité des objets, tout en permettant de faire varier leurs propriétés physico-chimiques et d’en étudier l’impact sur leur comportement. Les polymères utilisés sont des polyméthacrylates, obtenus par polymérisation radicalaire contrôlée, qui jouent le rôle de ligands lors de la synthèse des nanoparticules d’or. Nous avons pu faire varier deux paramètres, la masse molaire et la nature chimique des (co)polymères, afin de constituer une gamme de nano-objets aux propriétés différentes. Une caractérisation approfondie, notamment par diffusion de rayonnements aux petits angles, a mis en évidence une structure similaire pour l’ensemble des objets synthétisés. Un agent de chimiothérapie, la doxorubicine, et deux protéines ont en outre pu être greffés sur les ligands polymères. Les interactions de ces différentes nanoparticules avec les systèmes biologiques ont été étudiées de manière détaillée, en particulier l’impact des propriétés de la couronne polymère. Quatre aspects ont été examinés : la stabilité colloïdale en milieux biologiques, la capacité à diffuser dans la matrice extracellulaire, la captation cellulaire et la cytotoxicité. Tous les ligands étudiés assurent une bonne stabilité. Concernant les autres aspects, la comparaison systématique des résultats obtenus pour la gamme d’objets a permis de mettre en évidence un fort impact de la nature de la couronne polymère, notamment de la présence de charges positives ou de segments hydrophobes. Nous avons également montré que les propriétés de toxicité de la doxorubicine, et de captation accrue d’une protéine étaient bien conservées après greffage. Dans une perspective d’utilisation en radiosensibilisation, nous avons enfin étudié le comportement de nos nanoparticules sous irradiation. Une bonne stabilité de leur structure a été observée sous rayonnement, et leur association à l’iode 131 (radiothérapie interne) a montré un fort effet radiosensibilisant, à la fois in vitro et in vivo. Les résultats des essais menés en protonthérapie (radiothérapie externe) mettent cependant en évidence des différences de comportements selon le type d’irradiation. Nous avons également exploré la possibilité de détecter les nanoparticules in situ, lors d’une irradiation en protonthérapie, grâce à l’analyse des rayons X émis. / These past twenty years, there has been a great increase in the number of studies concerning the use of nanoparticles for medical applications, especially for cancer treatment. In particular, radiosensitizing effects of metal nanoparticles have been studied a lot in radiotherapy, in order to reduce the side effects created by the irradiation of healthy tissues surrounding the tumor. In this work, we focused on polymer-grafted gold nanoparticles. The polymer corona both ensured a great stability of the objects and allowed to change their physico-chemical properties, in order to study their impact on the nanoparticles behavior. We used polymethacrylates which were obtained through controlled radical polymerization and acted as ligands during the gold nanoparticles synthesis. A library of nano-objects with different properties was established by varying both molar mass and chemical nature of (co)polymers. Thorough characterization, including by small-angle radiation scattering, revealed similar structures for all synthesized objects. Grafting of one chemotherapy agent, doxorubicin, and two proteins was also performed on polymer ligands. Interactions between these various nanoparticles and biological systems were studied in detail. Special attention was given to the impact of polymer corona properties. Four aspects were examined: colloidal stability in biological media, ability to diffuse inside the extracellular matrix, cellular uptake, and cytotoxicity. All studied ligands ensured a great stability. Regarding the other aspects, systematic comparison of the results obtained for the whole library highlighted a strong impact of the ligands nature, especially the presence of positive charges or hydrophobic segments. We have also shown that grafted doxorubicin and protein kept their toxic and targeting properties respectively. Lastly, the prospect of using these nanoparticles for radiosensitization led us to study their behavior under radiations. When irradiated, their structure was found stable. Combining them with radioiodine (internal radiotherapy) showed a great radiosensitizing effect, both in vitro and in vivo, but experiments with protontherapy (external radiotherapy) revealed different behaviors depending on the type of radiations. We also investigated the use of particle-induced X-ray emission to detect nanoparticles in situ, during protontherapy treatment.

Le 20ème siècle a vu le recul des maladies infectieuses grâce aux antibiotiques. Cependant leur importante utilisation a rendu certaines bactéries, comme Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa (multi)résistantes. Un des moyens de lutte est de réduire la consommation d’antibiotiques ou de cibler ceux qui seront actif sur une souche identifiée. Nous souhaitons développer des surfaces et des dispositifs sensibles pour la détection précoce, rapide de bactéries pathogènes dans des fluides. Cela permettra de limiter la contamination et donc l’usage de médicaments. Ce projet regroupe 3 partenaires qui travaillent en synergie en mettant à profit leur expertise en physico-chimie, chimie de synthèse et microbiologie. Des nano-objets fluorescents, biocompatibles, et sensibles à la croissance bactérienne seront immobilisés sur des surfaces de verre. Ils seront rendus sélectifs de bactéries pathogènes par des traitements post-synthétiques. Il s’agit in fine de mettre au point un dispositif de détection miniaturisé et de tester la résistance aux antibiotiques des pathogènes détectés. / Infectious diseases have recessed during the 20th century thanks to antibiotics. However, some bacterial strains like Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa have become (multi)resistant to antibiotic treatments because of overuse. One way to combat this is to reduce consumption of drugs or to better target those that will eliminate a given strain. We wish to develop sensitive surfaces and devices for the early and rapid detection of pathogenic bacteria in fluids. They will help limit contaminations and the use of drugs. The project gathers 3 partners working in synergy because they combine expertise in physical-chemistry, synthetic chemistry and microbiology. Fluorescent nanoobjects that are biocompatible and sensitive to bacterial growth will be immobilized on glass surfaces. They will be selective for pathogenic bacteria by post-synthetic modifications. The final goal is to build miniaturized sensitive devices that can detect pathogens and further test their resistance to antibiotics.

Les nanoparticules (NPs) métalliques ont de nombreuses applications en catalyse. Certaines d’entre elles (or, argent, cuivre) présentent une absorption dans le visible résultant de l’excitation du plasmon de surface par un champ électromagnétique extérieur. Nous proposons dans ce projet de coupler les propriétés catalytiques de nanoparticules à base d’or avec leurs propriétés de résonance de plasmon de façon à assister la réaction catalytique notamment par l’effet thermique qui en découle. Cette approche de catalyse assistée par plasmon, est générale et peut être utilisée pour une variété de procédés catalytiques exothermiques et endothermiques impliquant des nanoparticules. Cette catalyse assistée par plasmon permettra de réaliser des réactions catalytiques à moindre coût énergétique sous lumière solaire. / Metallic nanoparticles (NPs) have many applications in catalysis. Some of them (gold, silver, copper) have a visible absorption resulting from the excitation of the surface plasmon by an external electromagnetic field. In this project, we propose to couple the catalytic properties of gold-based nanoparticles with their plasmon resonance properties in order to assist the catalytic reaction, in particular by the resulting thermal effect. This plasmon-assisted catalysis approach is general and can be used for a variety of exothermic and endothermic catalytic processes involving nanoparticles. This plasmon-assisted catalysis will make it possible to carry out catalytic reactions at lower energy cost under solar light.