Leishmaniasis is among the most neglected diseases in the world. Currently, the drugs available for its treatment are limited and highly toxic, so the search for more effective and safer medicines is necessary. Thus, this paper aims to investigate the leishmanicidal activity of new natural, and synthetic. Two series of new 1,4-naphthoquinone derivatives were synthesized. The series of bis-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone substituents exhibited significant activity against Leishmania amazonensis and Leishmania braziliensis promastigotes, six compounds showed good activity without toxic effects against the host cell. Moreover, compound 3a, which was selected to an in vivo infection assay with Leishmania amazonensis, reduced the size of the infected ear, but did not reduce parasite burden of the ear and draining lymph node. Furthermore, treatment with 3a induced no change in spleen weight or changes in alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), creatinine, and urea levels. The series of 2-N,N'-dialkylamino-1,4-naphthoquinone substituents showed activity against promastigotes of L. chagasi and L. amazonensis, especially 1d, 1h and 1i, which exhibited L. amazonensis promastigote growth inhibition over 50%, and 1d, 1e, 1f, 1h, 1k and 1n derivatives which inhibited the growth of L.chagasi promastigotes over 70%. In the assay against the amastigote intracellular forms, 1a, 1b, 1c, 1d, 1h, 1i, 1k and 1m derivatives presented significant activity. The flavonoids SP1, SP2, and SP3 and S. palodosum crude extract inhibited the growth of promastigotes and amastigotes of L. amazonensis and L. chagasi. Moreover, SP4 inhibited the growth of promastigotes L. amazonensis. In regard an intracellular forms growth inhibition, SP1, SP3, and crude extract were active significantly. Furthermore, in the in vivo assay of infection with L. amazonensis, the compounds SP1 and SP3 reduced the parasitic burden on the infected ear, but did not reduce parasite burden on draining lymph node. On Leishmania cell cycle analysis, it was observed that SP1 and SP3 induced modifications on S and G2/M phases of cell cycle. In addition, SP3 induced death by apoptosis, and changed autophagy intensity, suggesting anti-proliferative activity at the concentration of 100 μM. The compound 3,7,3',4'-tetra-O-methylquercetin (retusin) inhibited the growth of promastigotes and amastigotes of L. amazonensis and L. chagasi. In the infection assay using hamsters infected with L. chagasi, retusin decreased the parasite burden in the spleen of infected animals. However, in the in vivo assay of infection using Balb/c mice infected with L. amazonensis, retusin did not reduce the parasitic load in the ear and draining lymph node. Moreover, retusin induced morphological alterations in L. chagasi promastigotes observed by scanning electron microscopy. In addition, retusin induced death by apoptosis at the concentration of 100 μM, which is probably not dependent on caspases; besides retusin inhibited Leishmania topoisomerases. The results indicate that the 1,4-naphthoquinone derivatives and flavonoid compounds derived from S. paladosum are active against Leishmania, mainly 1a, 1b, 1c, and 1m, which were active against Leishmania in the in vitro assays, without induce damage in host cells; and SP1, SP3, and rutesin, which were active in vivo by intraperitoneal route, suggesting they can be useful lead compounds candidates for antileishmanial drugs. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A leishmaniose está entre as doenças mais negligenciadas do mundo. Atualmente, os medicamentos disponíveis para o tratamento são limitados, de toxicidade elevada e cepas de Leishmania spp. têm apresentado resistência aos tratamentos preconizados. Assim faz-se necessário a busca de medicamentos mais eficazes e mais seguros. Dessa forma, este trabalho visa investigar a atividade leishmanicida de novos compostos de origem natural e sintéticos. Foram sintetizados duas séries de novos derivados 1,4-naftoquinonas. A série com substituintes bis-2-hidroxi-1,4-naftoquinona exibiram atividade significante contra promastigotas de Leishmania amazonensis e Leishmania braziliensis, seis destes compostos mostraram boa atividade sem efeito tóxico para célula hospedeira, além disso o composto 3a selecionado para o tratamento no ensaio in vivo de infecção com Leishmania amazonensis reduziu a lesão da orelha infectada, porém não reduziu a carga parasitária da orelha e do linfonodo drenante, além disso, o tratamento com o composto 3a não induziu alteração no peso do baço, nem alterações de alanino aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), creatinina e ureia. Compostos da série com substituintes 2-N,N’-dialquilamino-1,4-naftoquinona apresentaram atividade contra promastigotas de L.chagasi e L. amazonensis, com destaque para os derivados 1d, 1h e 1i que inibiram o crescimento de promastigotas de L. amazonensis acima de 50%, e os derivados 1d, 1e, 1f, 1h, 1k e 1n que exibiram pronunciada inibição do crescimento de promastigotas de L.chagasi, com mais de 70% de inibição. No ensaio contra as formas amastigotas de L.chagasi, os derivados 1a, 1b, 1c, 1d, 1h, 1i, 1k e 1m apresentaram significante atividade contra o crescimento das formas intracelulares do parasito. Os flavonoides SP1, SP2, SP3 e o extrato bruto de Solanum paladosum inibiram o crescimento de promastigotas de L. amazonensis e L. chagasi. Além disso, SP4 inibiu o crescimento de promastigotas de L. amazonensis. No que diz respeito à inibição do crescimento das formas intracelulares, SP1, SP3 e o extrato bruto foram estatisticamente significantes. Além disso, no ensaio in vivo de infecção com L. amazonensis os compostos SP1 e SP3 reduziram a carga parasitária da orelha infectado, porém não reduziram a carga parasitária do linfonodo. Na análise do ciclo celular da Leishmania, foi observado que SP1 e SP3 induziram mudança na fase S e G2/M do ciclo celular. Ademais, o composto SP3 na concentração de 100 μM induziu morte por apoptose e alterou a intensidade de autofagia, indicando atividade antiproliferativa. O composto 3,7,3',4'-tetra-O-methylquercetin (retusin) inibiu o crescimento de promastigotas e amastigotas de L.chagasi e L. amazonensis. No ensaio de infecção utilizando hamsters infectados com L. chagasi, o composto retusin diminuiu a carga parasitária no baço dos animais infectados. Entretanto, no ensaio in vivo de infecção de camundongos Balb/c com L. amazonensis, o composto retusin não reduziu a carga parasitária da orelha e do linfonodo drenante. Além disso, o ensaio de microscopia eletrônica de varredura revelou que o composto retusin induziu alterações morfológicas em promastigotas de L. chagasi. O composto retusin foi capaz de induzir morte por apoptose na concentração de 100 μM, provavelmente não dependente de caspases, além disso, inibiu topoisomerase de Leishmania. Os resultados indicam que os derivados 1,4-naftoquinonas e os compostos flavonoides de S. paladosum são ativos contra espécies de Leishmania, principalmente os compostos 1a, 1b, 1c, and 1m que foram ativos contra espécies de Leishmania nos ensaios in vitro, sem efeito deletério para célula hospedeira, e os flavonoides SP1, SP3 e retusin que foram ativos por via intraperitoneal no ensaio in vivo, indicando que estes são fortes candidatos a fármacos leishmanicidas.

Neste estudo efetuou-se uma análise comparativa da resposta inflamatória e estresse oxidativo produzido pela administração intratraqueal (i.tr.) das PED e/ou 1,2-NQ em vias aéreas de ratos. O efeito destes poluentes sobre a funcionabilidade dos macrófagos foi também avaliado. A injeção i.tr. das PED, numa dose incapaz de causar edema, promoveu efeito aditivo no edema e influxo de leucócitos induzido pela 1,2-NQ nas vias aéreas. O edema foi inibido por antagonistas de taquicininas ou capsaicina, mas o influxo de leucócitos não. O tratamento com estes poluentes aumentou a expressão gênica dos receptores TRPV1, taquicininas e TNFR1, as quais foram reduzidas, mas a iNOS aumentada, em animais depletados de neuropeptídeos. Concentrações elevadas de citocinas pró-inflamatórias foram encontradas no brônquio de ratos saudáveis e, mais intensamente, naqueles tratados com capsaicina. Níveis basais de 3-NT, IL-10 ou IFN-?? no brônquio não foram alterados pelos poluentes. A fagocitose de partículas de zimosan foi aumentada após a exposição de animais saudáveis e depletados de neuropeptídeos aos poluentes. A inflamação nas vias aéreas de ratos expostos ao MP do diesel é influenciada por concentrações de 1,2-NQ no ambiente, via mecanismo neurogênico. / Pharmacological approaches on the healthy side effects evoked by the interaction between environmental pollutants are poorly studied. Here we tested the hypothesis that the environmental chemical 1,2-naphthoquinone (1,2-NQ) is implicated in the exacerbation of airways diseases induced by exposure to diesel exhaust particles (DEP), and that involves a neurogenic-mediated mechanism. Intra-tracheal (i.tr.) injection of DEP (1 and 5 mg/kg) or 1,2-NQ (35 and 100 nmol/kg) caused oedema in rat airways. DEP (at a dose unable to produce oedema) increased the 1,2-NQ-induced responses in the rat airways in a additive manner. This effect was reduced by L-732,138, an NK1 receptor antagonist, and in a lesser extent by the NK2 receptor SR48968. Capsaicin treatment also markedly reduced pollutants-induced oedema. Exposure to pollutants increased the TRPV1, NK1 and NK2 receptors gene expression in bronchus, an effect nearly abolished by capsaicin treatment. No evidence of increased 3-NT in main bronchus was found. Our results are consistent with the hypothesis that DEP-induced airways oedema is highly influenced by increased ambient levels of 1,2-NQ, and takes place by neurogenic-mediated mechanisms involving up-regulation of TRPV1 and tachykinin receptors.

Submitted by (lucia.rodrigues@ufrpe.br) on 2017-02-15T15:25:59Z No. of bitstreams: 1 Valentina Nascimento e Melo.pdf: 1846879 bytes, checksum: 0f435fbf6eac1935724bc84cb61e7e68 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T15:25:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Valentina Nascimento e Melo.pdf: 1846879 bytes, checksum: 0f435fbf6eac1935724bc84cb61e7e68 (MD5) Previous issue date: 2015-03-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Two strategies were considered for the synthesis of 2,3-unsaturated O-glucosyl-1,2,3-triazoles. The reaction between tri-O-acetyl-D-glucal and triazole alcohols gave no stereoselectivity. In fact, β-isomer formation was increased. A second strategy furnished 2,3-unsaturated O-glucosides from tri-O-acetyl-D-glucal and alkynols via Ferrier rearrangement; this methodology employing montmorillonite K-10 doped with FeCl3∙6H2O affords new glycosides in good to excellent yields, short time and high α-stereoselectivity in dichloromethane. Subsequently, the glucosides were coupled with 2-azido-1,4-naphthoquinone to give a new series of 1,2,3-1H-triazolyl O-glucoside derivatives based on click reaction. / Duas estratégias foram consideradas para a síntese de 1,2,3-triazóis O-glicosídeos2,3-insaturados. A reação entre o tri-O-acetil-D-glucal e os alcoóis triazólicos não mostrou seletividade. De fato, a formação do isômero β foi aumentada. Uma segunda estratégia forneceu O-glicosídeos 2,3-insaturados a partir do tri-O-acetil-D-glucal e alquinóis via rearranjo de Ferrier; esta metodologia formou novos glicosídeos, empregando montmorilonite K-10 dopado com FeCl3∙6H2O em diclorometano, em rendimentos de bons à excelentes, baixo tempo reacional e alta α-estereosseletividade. Subsequentemente, os glicosídeos foram acoplados com 2-azido-1,4-naftoquinona formando uma nova série de derivados 1,2,3-1H-triazolil O-glicosídeos através da reação Click.

Submitted by Lucienne Costa (lucienneferreira@ufcg.edu.br) on 2018-03-23T21:32:37Z No. of bitstreams: 1 ALECSANDRA FERREIRA TOMAZ – TESE (PPGEP) 2017.pdf: 2915596 bytes, checksum: 50bc5abc5a322e77e912a5a1a69a3ce7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-23T21:32:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ALECSANDRA FERREIRA TOMAZ – TESE (PPGEP) 2017.pdf: 2915596 bytes, checksum: 50bc5abc5a322e77e912a5a1a69a3ce7 (MD5) Previous issue date: 2017-12-15 / As lesões cutâneas associadas ao câncer de pele apresentam crescente importância na atualidade, visto que este tipo de câncer é o mais incidente para ambos os sexos no Brasil, mesmo sendo considerado de baixa letalidade. Suas características de sangramento, exsudação intensa e presença de odores, além da dificuldade da aceleração do processo cicatricial sugerem a necessidade do desenvolvimento de biomateriais que possam ser utilizados como curativos no intuito de prover melhor resposta à esta condição. Nesse sentido, esse trabalho teve como objetivo desenvolver membrana de quitosana para liberação controlada de 1,4-naftoquinona como proposta de curativo para feridas oncológicas. Para tanto, foram desenvolvidas membranas de quitosana e quitosana/1,4-naftoquinona pelo método de liofilização e evaporação de solvente (densas). Para quantificar o 1,4-naftoquinona nas membranas de quitosana foi utilizada a espectroscopia na região do ultravioleta (UV/VIS), cuja metodologia foi validada analíticamente. Para caracterização química, física e biológica destas foram utilizadas a Espectroscopia na Região do Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR), Difração de Raios X (DRX), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Termogravimetria (TG), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Ensaio de Tração, Teste de Molhabilidade, Grau de Intumescimento (GI), Biodegradação e Citotoxicidade. No ensaio de FTIR confirmou-se a reticulação e interação da quitosana com o 1,4-naftoquinona. Na técnica de DRX observou-se os picos característicos da quitosana nas membranas desenvolvidas e naquelas com 1,4-naftoquinona constatou-se um aumento da cristalinidade. Na MEV foram identificadas estruturas porosas, lamelares e fibrilares nas membranas liofilizadas e nas por evaporação de solvente uma estrutura lisa e homogêna. Os resultados de TG e DSC indicaram que a adição do agente reticulante e do 1,4-naftoquinona elevou à resistência à temperatura das amostras. As membranas por evaporação de solvente apresentaram maior resistência ao ensaio de tração. Todas membranas confeccionadas exibiram perfil de hidrofilicidade e GI elevado. Constatou-se que membranas densas degradaram mais que as liofilizadas. No ensaio de liberação controlada foi possível evidenciar uma liberação lenta, controlada, caracterizada em etapas. As membranas com melhores resultados no ensaio de liberação foram submetidas ao teste de citotoxicidade e apresentaram-se tóxicas. Conclui-se que essas membranas são promissoras para uso como curativo em liberação controlada de 1,4-naftoquinona. / Skin lesions associated with skin cancer present an increasing importance today, since this type of cancer is the most frequent for both sexes in Brazil, even though it is considered of low lethality. Its bleeding characteristics, intense exudation and the presence of odors, as well as the difficulty of accelerating the cicatricial process suggest the need for the development of biomaterials that can be used as curatives in order to provide better response to this condition. In this sense, this work aimed to develop a chitosan membrane for controlled release of 1,4-naphthoquinone as a curative proposal for oncological wounds. So, chitosan and chitosan/1,4-naphthoquinone membranes were developed by the freeze-drying and solution casting method (dense) method. To quantify the 1,4-naphthoquinone in the chitosan membranes, ultraviolet spectroscopy (UV/VIS) was used, whose methodology was validated analytically. For chemical, physical and biological characterization of these membranes, it was used Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-ray Diffraction (XRD), Scanning Electron Microscopy (SEM), Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Traction Test, Wettability Test, Swelling Degree (SD), Biodegradation and Cytotoxicity. In the FTIR assay the cross-linking and interaction of chitosan with 1,4-naphthoquinone was confirmed. In the XRD technique the characteristic peaks of chitosan in the developed membranes were observed and in those with 1,4-naphthoquinone an increase in the crystallinity was observed. In the MEV, porous, lamellar and fibrillary structures were identified in the lyophilized membranes and in the solvent evaporation a smooth and homogeneous structure. The results of TG and DSC indicated that the addition of the crosslinking agent and 1,4-naphthoquinone increased the temperature resistance of the samples. The membranes by solvent evaporation presented higher resistance to the tensile test. All prepared membranes exhibited high hydrophilicity and SD profiles. Dense membranes have degraded more than lyophilized and the membranes submitted to the cytotoxicity assay were toxic. In the controlled release assay it was possible to demonstrate a slow, controlled release, characterized in steps. The membranes with the best results in the release assay were cytotoxic. It is concluded that such membranes are promising for use as dressing in controlled release of 1,4-naphthoquinone.

Neste estudo efetuou-se uma análise comparativa da resposta inflamatória e estresse oxidativo produzido pela administração intratraqueal (i.tr.) das PED e/ou 1,2-NQ em vias aéreas de ratos. O efeito destes poluentes sobre a funcionabilidade dos macrófagos foi também avaliado. A injeção i.tr. das PED, numa dose incapaz de causar edema, promoveu efeito aditivo no edema e influxo de leucócitos induzido pela 1,2-NQ nas vias aéreas. O edema foi inibido por antagonistas de taquicininas ou capsaicina, mas o influxo de leucócitos não. O tratamento com estes poluentes aumentou a expressão gênica dos receptores TRPV1, taquicininas e TNFR1, as quais foram reduzidas, mas a iNOS aumentada, em animais depletados de neuropeptídeos. Concentrações elevadas de citocinas pró-inflamatórias foram encontradas no brônquio de ratos saudáveis e, mais intensamente, naqueles tratados com capsaicina. Níveis basais de 3-NT, IL-10 ou IFN-?? no brônquio não foram alterados pelos poluentes. A fagocitose de partículas de zimosan foi aumentada após a exposição de animais saudáveis e depletados de neuropeptídeos aos poluentes. A inflamação nas vias aéreas de ratos expostos ao MP do diesel é influenciada por concentrações de 1,2-NQ no ambiente, via mecanismo neurogênico. / Pharmacological approaches on the healthy side effects evoked by the interaction between environmental pollutants are poorly studied. Here we tested the hypothesis that the environmental chemical 1,2-naphthoquinone (1,2-NQ) is implicated in the exacerbation of airways diseases induced by exposure to diesel exhaust particles (DEP), and that involves a neurogenic-mediated mechanism. Intra-tracheal (i.tr.) injection of DEP (1 and 5 mg/kg) or 1,2-NQ (35 and 100 nmol/kg) caused oedema in rat airways. DEP (at a dose unable to produce oedema) increased the 1,2-NQ-induced responses in the rat airways in a additive manner. This effect was reduced by L-732,138, an NK1 receptor antagonist, and in a lesser extent by the NK2 receptor SR48968. Capsaicin treatment also markedly reduced pollutants-induced oedema. Exposure to pollutants increased the TRPV1, NK1 and NK2 receptors gene expression in bronchus, an effect nearly abolished by capsaicin treatment. No evidence of increased 3-NT in main bronchus was found. Our results are consistent with the hypothesis that DEP-induced airways oedema is highly influenced by increased ambient levels of 1,2-NQ, and takes place by neurogenic-mediated mechanisms involving up-regulation of TRPV1 and tachykinin receptors.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-04-13T17:22:48Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gabriela Hadler Gabriel - 2017.pdf: 1069284 bytes, checksum: 7c190e383bf6069f54d2eff26158427f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-04-17T11:13:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gabriela Hadler Gabriel - 2017.pdf: 1069284 bytes, checksum: 7c190e383bf6069f54d2eff26158427f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T11:13:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gabriela Hadler Gabriel - 2017.pdf: 1069284 bytes, checksum: 7c190e383bf6069f54d2eff26158427f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-03-09 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Osteosarcoma is the main primary bone tumor, with unfavorable prognosis, high mortality and high incidence of metastases. The treatment of choice is the removal of the tumor associated with combined chemotherapy, whose adverse effects allude to the increasing need to develop new drugs. The plants constitute a large natural reserve of compounds that have medicinal and therapeutic properties, such as lapachol and its derivative, β-lapachone. The aim of this study was to evaluate the cytotoxic effects of β-lapachone in osteosarcoma cells cultured in vitro. Cells were cultured and treated with β-lapachone at different concentrations and times of exposure. Tripan blue exclusion, tetrazolium reduction and cell survival assay methods were performed to evaluate the effects of the compound on the cells. Cells treated with 0,1μM β-lapachone showed lower initial cytotoxicity in the 24h time, whereas those submitted to 1,0μM showed less viability after 72h of treatment. Cytotoxicity increased as the concentration and time of exposure increased. The lowest IC50 (0,148μM) was observed in treated cells for 72h. Cell growth after treatment was lower in the 1.0μl group after 72h and the highest cell growth was observed under a concentration of 0.1μl after 24h. There was no difference between groups for cell proliferation after treatment, and the cell survival fraction was lower after 72h of exposure. It was concluded that β-lapachone has cytotoxic effects on osteosarcoma cells cultured in vitro. / O osteossarcoma é o principal tumor ósseo primário, com prognóstico desfavorável, alta mortalidade e elevada incidência de metástases. O tratamento de escolha é remoção do tumor associada à quimioterapia combinada, cujos efeitos adversos aludem à necessidade crescente de desenvolver novos medicamentos. As plantas constituem grandes reservas naturais de compostos que possuem propriedades medicinais e terapêuticas, como o lapachol e seu derivado, a β lapachona. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos citotóxicos da β lapachona em células de osteossarcoma cultivadas in vitro. As células foram cultivadas e tratadas com a β lapachona em diferentes concentrações e tempos de exposição. Foram realizados os métodos de exclusão com azul de Tripan, redução do tetrazólio e ensaio de sobrevivência celular para avaliar os efeitos do composto sobre as células. As células tratadas com 0,1μM de β lapachona apresentaram menor citotoxicidade inicial, no tempo de 24h, enquanto aquelas submetidas a 1,0μM apresentaram menor viabilidade após 72h de tratamento. A citotoxicidade aumentou de acordo com o aumento da concentração e tempo de exposição. O menor IC50 (0,148μM) foi observado nas células tratadas por 72h. O crescimento celular após o tratamento foi menor grupo sob concentração de 1,0µl após 72h e o maior crescimento celular foi observado sob concentração de 0,1µl após 24h. Não houve diferença entre grupos quanto à proliferação celular após o tratamento tendo a fração de sobrevivência das células sido menor após 72h de exposição. Concluiu-se que β lapachona apresenta efeitos citotóxicos em células de osteossarcoma cultivadas in vitro.

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This diploma thesis is focused to the determination of procaine using flow injection and sequential injection analysis coupled with spectrophotometric detection. This determination is based on the reaction of procaine with a colouring agent, 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic acid. An orange coloured product is formed, which is determined spectrophotometrically at the wavelength 484 nm. The high of the absorption signal of the product is directly proportional to the concentration of procaine. The aim of this work was to optimize the parameters of both methods of flow analysis so that the limit concentration of procaine can be as low as possible and at the same time, high sensibility is achieved. The next step was to apply these methods on the determination of procaine in real samples. It was found that in flow injection analysis, the absorbance of procaine hydrochloride obeys Beer's law for concentrations from 2.5 to 120 µg/ml. The linear regression equation of calibration graph was y = 0.0059x - 0.0051, with a linear regression correlation coefficient 0.9993. Limit of detection was 0.72 µg/ml. Effects of standing time (stopped-flow), flow rate, concentration of colouring agent, pH and the volume of the sample loop have been examined and optimized. It was also found that in sequential injection...

Ce travail est consacré à la recherche et au développement de nouvelles molécules à viséepharmacologique en série naphtoquinonique en utilisant des réactions par transfert monoélectroniquede type SRN1 et des cyclisations radicalaires oxydatives induites par l'acétate de manganèse(III). Lapremière partie décrit l’étude de la réactivité SRN1 de la 2-(chlorométhyl)-3-méthoxynaphtoquinoneavec divers anions nitronates conduisant à la formation de produits de C-alkylation avec de bonsrendements. Ces derniers ont fait l’objet d’une réaction de réduction-cyclisation permettant la synthèsede nouveaux dérivés benzo[g]indol-5(3H)-ones. Dans la seconde partie, une nouvelle réactiond’oxydation initiée par l’acétate de manganèse(III) a été développée sur la 2-hydroxy-3-méthylnaphtoquinone dans des conditions opératoires douces. En effet, la réactivité originale de la 2-hydroxy-3-méthylnaphtoquinone avec divers alcènes aromatiques en présence de Mn(OAc)3 et dedioxygène, a permis pour la première fois en série naphtoquinonique, l’obtention de nouveaux dérivésoriginaux dihydronaphto[2,3-c][1,2]dioxine-5,10(3H,10aH)-diones sous forme d’un mélange dediastéréoisomères à potentialités antipaludiques. Un mécanisme réactionnel original a été proposé pourla formation de ces produits. / This work is focused on the research and development of new pharmacologicalmolecules in naphthoquinonic series, synthesized by single electron transfer reaction SRN1 ormanganese(III) acetate catalyzed oxidative radical cyclization. The first part describes the SRN1reactivity of 2-(chloromethyl)-3-methoxynaphthoquinone with various nitronate anions leading to theC-alkylation products. The reduction-cyclization reaction of the latter derivatives allowed us to obtainnew benzo[g]indol-5(3H)-one derivatives. In the second part, a new reaction initiated by Mn(OAc)3 on2-hydroxy-3-methylnaphthoquinone was developed under mild conditions. Indeed, the original reaction of2-hydroxy-3-methylnaphthoquinone with various aromatic alkenes in presence of dioxygen led to newdihydronaphtho[2,3-c][1,2]dioxine-5,10(3H,10aH)-dione derivatives as a mixture of diastereoisomerswith antimalarial potential. An original mechanism was proposed in order to explain the formation ofthese products.