Contexte: La réponse synchrone des fibres auditives, évaluée à partir de l'onde I des potentiels d'action évoqués auditifs (PEA), ou à partir du potentiel d'action composite (PAC) du nerf auditif, est l'élément clé du dépistage des neuropathies auditives. De récentes études ont toutefois montré que le seuil et l'amplitude de cette réponse pouvaient être absolument normaux malgré une perte importante de fibres du nerf auditif. Dans ce travail de thèse, nous proposons une nouvelle méthode d'exploration fonctionnelle, potentiellement applicable à l'homme, rendant mieux compte du nombre et de l'intégrité des fibres du nerf auditif. Cette méthode a été évaluée à l'aide d'un modèle pharmacologique de neuropathie physiologiquement pertinent.Matériel et méthodes: Chez des gerbilles, une perte sélective de fibres auditives a été induite par application d'une faible concentration d'ouabaïne dans la niche de la fenêtre ronde de la cochlée. Cette neuropathie a ensuite été caractérisée par des comptages de synapses (immunohistochimie/imagerie confocale 3D) et l'enregistrement de l'activité unitaire de fibres du nerf auditif. Les PAC et l'activité soutenue du nerf ont été enregistrés 6 jours après l'application d'ouabaïne, à l'aide d'une électrode de recueil disposée dans la niche de la fenêtre ronde. Résultats: L'application d'ouabaïne induit une perte spécifique des fibres à basse activité spontanée (AS<0,5 potentiel d'action/sec) comme observé au cours du vieillissement et après une surexposition sonore. La disparition de cette population de fibres est indétectable à l'aide du PAC car leur réponse unitaire est à la fois retardée et désynchronisée. Par contre, l'amplitude de la réponse soutenue du nerf se révèle être un bien meilleur indicateur de la perte des fibres à basse activité spontanée. Pour aller plus loin, nous avons mis au point une méthode qui permet d'observer l'activité synchrone et soutenue du nerf auditif dans une même réponse. Cette approche rend compte des trois mécanismes de fusion vésiculaire (libération rapide, lente et soutenue) de la première synapse auditive.Conclusion: L'analyse de la réponse soutenue du nerf auditif est une approche fiable pour déterminer le nombre et le phénotype fonctionnel des fibres qui composent le nerf auditif. Cette méthode, applicable à l'homme, devrait améliorer le dépistage des neuropathies, avec une meilleure différenciation des atteintes d'origine synaptique et/ou neuronale.Mots clés: Cochlée, nerf auditif, potentiel d'action composite, activité soutenue du nerf auditif, enregistrement unitaires, ouabaïne, neuropathie / Background: The synchronous activation of the auditory nerve fibers (ANFs), is commonly studied through the compound action potential (CAP), or the auditory brainstem responses (ABR), to probe deafness in experimental and clinical settings. Recent studies have shown that substantial ANF loss can coexist with normal hearing threshold, and even unchanged CAP amplitude, making the detection of auditory neuropathies difficult. In this study, we took advantage of the round window neural noise (RWNN) to probe ANF loss in a physiologically-relevant model of neuropathy.Material and methods: ANF loss was induced by the application of ouabain onto the round window niche. CAP and RWNN of the gerbil's cochlea were recorded through an electrode placed onto the round window niche, 6 days after the ouabain application. Afferent synapse counts and single-unit recordings were carried-out to determine the degree and the nature of ANF loss, respectively. Results: Application of a low ouabain-dose into the gerbil RW niche elicits a specific degeneration of low spontaneous rate (SR) fibers, as shown by single-unit recordings. Simultaneous recordings (CAP/single-unit) demonstrate that low-SR fibers have a weak contribution to the CAP amplitude because of their delayed and broad first spike latency distribution. However, the RWNN amplitude decreases with the degree of synaptic loss. The RWNN method is therefore more sensitive than CAP to detect low-SR fiber loss, most probably because it reflects the sustained discharge rate of ANFs. Based on these data, we proposed a far-field method (Peri-stimulus time response-PSTR) to assess the fast, slow, and sustain vesicular release at the first auditory synapse.Conclusion: The round window neural noise is a faithful proxy to probe the degree and the SR-based nature of fiber loss. This method could be translated into the clinic to probe hidden hearing loss and orient the practitioner toward synaptopathy and/or neuropathy.Key words: Cochlea, auditory nerve, compound action potential, round window neural noise, single fiber recording, ouabain-induced neuropathy

CMT4H est une forme de CMT démyélinisant, à transmission autosomique récessive, pour laquelle notre équipe a identifié le gène responsable. Il s'agit du gène FGD4, codant pour FRABIN, protéine de 766 AA possédant 5 domaines fonctionnels: le domaine FAB de liaison à l'actine, un domaine DH responsable de l'échange GDP/GTP, et trois domaines de liaison avec des polyphosphoinositides. C'est une RhoGEF, connue pour activer les RhoGTPases Cdc42 et Rac1.Mon projet de thèse vise à mieux comprendre les bases moléculaires et les mécanismes physiopatologiques qui sous-tendent CMT4H grace à l'étudie de modèles cellulaires et murins. Dans un premier temps, j'ai identifié deux nouvelles mutations dans le gène FGD4. J'ai pu démontrer l'impact fonctionnel des mutations p.Met298fs*8 et p.Ala172Glyfs*27 et une absence totale la protéine dans les fibroblastes de ces patients, donnant lieu à une augmentation de l'activation de Cdc42.L'étude d'un modèle murin d'ablation conditionnelle de FGD4 dans les cellules de Schwann, m'a permis de démontrer la présence d' anomalies myéliniques dans le nerf périphérique de ces souris, ainsi qu'une diminution de l'activation de Cdc42.J'ai également montré, que dans les fibroblastes, FRABIN était localisée au niveau des endomembranes et que l'endocytose semblait déficient dans des cellules de patients. Finalement, l'identification de SNX3,comme partenaire protéique de FRABIN constitue un argument supplémentaire fort en faveur du rôle de FRABIN dans le trafic membranaire.La poursuite de l'étude de nos modèles et de modèles iPS ,permettra de poursuivre l'exploration de ces mécanismes et de mieux comprendre la physiopathologie de la forme CMT4H. / Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4H (CMT4H) is an inherited, autosomal recessive, peripheral neuropathy characterized by demyelination of sensory-motor nerves and due to mutations in FGD4. FGD4 encodes FRABIN, a GDP/GTP nucleotide exchange factor (GEF), specific for the GTPase Cdc42, composed of five functional domains: an N-terminal F-actin binding (FAB) domain, one Dbl homology (DH) domain, two pleckstrin homology (PH) domains, and one cysteine-rich FYVE domain.The main goal of my project is to understand the mechanisms leading to the pathology in CMT4H. To this purpose, I studied both cellular and mouse models.First, molecular screening of FGD4 allowed us to identify two additional mutations in FGD4. We also demonstrated a complete absence of the 105 kDa FRABIN isoform in patients homozygous for splicing and frameshift mutations, which unexpectedly was related to abnormally high levels of Cdc42 activation.The study of a mouse model with conditional ablation of fgd4 in Schwann cells, that we have generated, demonstrates the presence of abnormal myelin outfoldings in sciatic nerves from KO mice, which might be linked to decreased levels of Cd42 in mouse sciatic nerves. Finally, altered recycling of transferrin receptors in patients, with complete absence of FRABIN described above, as well as the identification of SNX3, a protein involved in endosomal trafficking, as a partner for FRABIN are new elements that I provide in favour of a role for FRABIN in membrane and cellular trafficking.Still, there are many points to understand, notably the relation between the RhoGTPase and the endosomal pathways, and the study of our models will help answer these questions.

Les fractures de l'os temporal constituent une pathologie fréquente insuffisamment étudiée sur le plan biomécanique, et mal prise en charge sur le plan thérapeutique. Leur complexité biomécanique et leur polymorphisme clinique ont donc été analysés dans cette étude. Ainsi une base de données prospectives de patients pris en charge pour fractures temporales a été initiée afin d'évaluer les séquelles et leur impact sur la qualité de vie. Une étude expérimentale de traumatismes temporaux a été réalisée afin d'apporter des données dans la caractérisation biomécanique de l'os temporal. En complément, un modèle éléments finis d'os temporal a été developpé, et un traumatisme temporal a été simulé. La régénération du nerf facial traumatisé a été étudiée, et un effet thérapeutique de la vitamine D3 a été recherché par une étude expérimentale animale. Nos résultats montrent qu'une amélioration de la prévention des fractures temporales est nécessaire surtout par adaptation et utilisation des casques dans le cadre de la pratique du vélo. Cette prévention doit se reposer sur la caractérisation biomécanique des traumatismes temporaux par une double approche, expérimentale et numérique. La vitamine D3 augmente significativement la récupération fonctionnelle et la myélinisation dans un modèle animal de traumatisme du nerf facial. Cette étude ouvre la perspective d'essais cliniques. La fréquence des séquelles cochléo-vestibulaires invalidantes après fractures temporales et leur impact sur la qualité de vie montrent la nécessité d'un suivi des patients dans un cadre multidisciplinaire. / Temporal bone fracture is a frequent pathology insufficiently studied on terms of biomechanical, and poorly managed on terms of therapeutic. The biomechanical complexity and the clinical polymorphism of temporal bone trauma were analysed in this study. Our dynamic was to zoom from patient with temporal bone trauma to lesional process of temporal bone fracture. A prospective database of patients with temporal bone fracture was initiated to analyse sequelae and their impact on quality of life. An experimental study of temporal bone trauma was conducted to bring data in biomechanical characterization of temporal bone. In addition, a finite element model of the temporal bone was designed, and a lateral impact was simulated. The regeneration of traumatized facial nerve was studied, and a therapeutic effect of vitamin D3 (cholécalciférol) was evaluated with animal experimental study. Our results showed that an improvement of temporal fracture prevention is necessary by promoting the use of helmets and improvements in helmet design as part of cycling practice. This prevention must base on biomechanical characterization of temporal bone trauma with experimental and numerical approach. Vitamin D3 increases significantly functional recovery and myelination in an animal model of facial nerve trauma. It paves further the way for clinical trials. The frequency of cochleovestibular sequelae after temporal bone fracture and their impact on quality of life demonstrate the importance of, and the need for, on-going follow up with a multidisciplinary management.

La douleur abdominale post chirurgicale reste une douleur difficile à gérer. Cette douleur présente 2 composantes : (1) une composante pariétale liée à l’agression des muscles de la paroi abdominale et du péritoine pariétal et (2) une composante viscérale liée à l’agression du péritoine viscérale et des viscères. La douleur pariétale est bien systématisée, elle correspond à des métamères bien identifiés. Par contre la douleur viscérale est souvent mal localisée, irradiée ou transférée à un site cutané. Les AL administrés par l’intermédiaire d’un cathéter d’infiltration pariétal, d’un bloc de la paroi abdominale ou par voie systémique montrent une efficacité clinique dans l’analgésie post opératoire d’une chirurgie abdominale. Cependant le mécanisme d’action des AL en fonction de leurs voies d’administration n’est pas bien élucidé. Le but de nos études est d’explorer l’effet des AL sur les deux composantes de la douleur abdominale dans un modèle animal en fonction de leur voie d’administration. Nous avons réalisé 3 études expérimentales :1-Dans l’étude 1 nous avons comparé l’effet de la ropivacaïne administrée par voie systémique ou par un cathéter pré péritonéal sur la douleur pariétale et viscérale dans un modèle de laparotomie chirurgicale chez le rat.. 2-Dans l’étude 2 nous avons validé un bloc de la paroi abdominale chez le rat.. 3-Dans l’étude 3 nous avons comparé l’effet de la bupivacaïne par voie systémique à l’effet obtenu par l’administration de la bupivacaïne par un bloc de la paroi abdominale. Nous avons également comparé l’effet des Al par voie systémique à une vagotomie chimique préventive. L’ensemble de ces travaux montrent que lors d’une laparotomie, les AL sont efficaces dans le traitement de la nociception aussi bien par voie systémique que par voie locorégionale. Nous avons démontré qu’un bloc de la paroi abdominale, ainsi qu’une infiltration pré péritonéale diminuaient la transmission de la nociception viscérale vers le SNC par action directe sur les terminaisons nerveuses pariétales. De plus, lors d’une laparotomie, l’administration systémique d’AL montre une efficacité dans l’inhibition de la transmission de la nociception viscérale vers le SNC associée à un effet anti inflammatoire local et systémique supérieure à celui d’une administration locorégionale. / The abdominal post surgical pain has two components : (1) a parietal component due toaggression of the abdominal wall muscles and the parietal peritoneum and (2) a visceralcomponent due to aggression of the visceral peritoneum and viscera. Parietal pain is welllocalized; it corresponds to identified dermatomes. Otherwhise, visceral pain is often badlylocalized. Local anesthetics injected through a parietal catheter of infiltration, an abdominal wall blockor by a systemic administration show clinical efficiency in post operative analgesia afterabdominal surgery. However, the action mechanisms of local anesthetics according to theiradministration route are not well clarified. The purpose of our studies is to explore localanesthetics effect on both components of the abdominal pain in an animal model according totheir administration route.In this purpose we realized three experimental studies :1- In the first study, we compared the effect of systemic administration or through a preperitoneal catheter of ropivacaïne on parietal and visceral pain in a model of surgicallaparotomy in the rat. 2- In the second study, we established a block of the abdominal wall in the rat. 3- In the third study, parietal and peritoneal inflammation were induced by carrageenaninjection in the abdominal wall or in the peritoneal cavity in the rat according to theexperimental group. Then, we compared the effect of a systemic administration of bupivacaïneto its administration by an abdominal wall block. Furthermore, the systemic effect of localanesthetics was compared to a preventive chemical vagotomy. These works showed that during laparotomy, local anesthetics are effective in thetreatment of the nociception as well as by systemic or locoregional administration. We showedthat an abdominal wall block as well as a pre peritoneal administration decreased thetransmission of the visceral nociception towards the central nervous system by direct action onthe parietal nerve endings. Furthermore, during a laparotomy, systemic administration of localanesthetics inhibited the transmission of visceral nociception towards the central nervoussystem associated with a local and systemic anti inflammatory effects. This anti inflammatoryeffect was higher than that what we showed by locoregional administration of bupivacaïne.

Notre projet vise à élucider la relation complexe entre la morphologie des nerfs cornéens et la sensibilité cornéenne, afin d'améliorer la compréhension et le diagnostic des pathologies oculaires. En utilisant deux types d'esthésiomètres : l'esthésiomètre sans contact (NCCA) et le Cochet-Bonnet (CBA) pour mesurer la sensibilité, et en analysant les images de microscopie confocale (IVCM) via le logiciel CCMetrics, nous avons étudié 23 individus, y compris ceux souffrant de diabète et de kératite neurotrophique. Des corrélations négatives significatives entre certains attributs neuronaux et la sensibilité cornéenne ont été identifiées. L'utilisation d'algorithmes d'apprentissage automatique, tels que K-Plus Proches Voisins (KNN), les Réseaux de Neurones (MLP), la Régression à Vecteurs de Support (SVR) et les arbres de décision, a révélé des relations non linéaires complexes. Notre étude encourage l'utilisation de l’apprentissage automatique pour détecter ces relations complexes dans le domaine médical en général et en ophtalmologie en particulier. / Our project aims to clarify the complex relationship between the morphology of corneal nerves and corneal sensitivity, to improve understanding and diagnosis of eye pathologies. We used two types of esthesiometers: a non-contact esthesiometer (NCCA) and Cochet-Bonnet (CBA) for sensitivity measurement and analyzed confocal microscopy (IVCM) images using the software CCMetrics. We studied 23 individuals, including those with diabetes and neurotrophic keratitis. Significant negative correlations between certain neuronal attributes and corneal sensitivity were identified. The use of machine learning algorithms, such as K-Nearest Neighbors (KNN), Neural Networks (MLP), Support Vector Regression (SVR), and decision trees, revealed complex non-linear relationships. Our study advocates using machine learning to detect these complex relationships in the medical field, especially in ophthalmology.

Introduction : L’utilisation des méthodes anatomiques classiques rend difficile la localisationprécise des micro-fibres nerveuses et ne permet pas de déterminer leur nature ni leur fonction.La chirurgie pelvienne est associée à des séquelles urinaires et sexuelles fréquentes causéespar lésion iatrogène des nerfs pelviens. La connaissance de l’anatomie et de la physiologie del’innervation intra-pelvienne est fondamentale pour tenter de réduire le taux de troublesfonctionnels postopératoires.Objectifs : i) étudier l’anatomie topographique et la nature de fibres nerveuses intrapelvienneen utilisant la reconstruction tridimensionnelle des coupes histologiques immunomarquéesii) standardiser la technique de Dissection Anatomique Assistée par Ordinateur(DAAO) et vérifier sa faisabilité sur des sujets adultes et iii) établir grâce à cette technique deDAAO des modèles pédagogiques tridimensionnels afin d’améliorer la compréhension desdysfonctions sphinctériennes et sexuelles survenant après la chirurgie (rectale et prostatique)et d’adapter éventuellement la technique opératoire.Matériel et méthodes : Des coupes histologiques sériées de pelvis ont été réalisées chez septfoetus masculins, sept foetus féminins et six cadavres adultes masculins. Les coupes ont ététraitées par des méthodes histologiques (Hématoxyline-Eosine et trichrome de Masson) etimmuno-histochimiques pour détecter les fibres nerveuses (anti-S100), les fibres somatiques(anti-PMP22), les fibres adrénergiques (anti-TH), cholinergiques (anti-VAChT), sensitives(anti-SP/CGRP) et nitrergiques (anti-nNOS) ainsi que l’actine lisse des sphincters. Les lamesont ensuite été numérisées par un scanner de haute résolution optique et les imagesbidimensionnelles ont été reconstruites en trois dimensions grâce au logiciel WinSurf.Résultats: La reconstruction tri-dimensionnelle des coupes histologiques immuno-marquéesa permis d'identifier l’anatomie topographique et structurelle de l’innervation intra-pelvienne.Les structures nerveuses afférentes du plexus hypogastrique inférieur (PHI) : nerfssplanchniques pelviens (NSP) et nerfs hypogastriques (NH) véhiculent de façon mixte l’influxsympathique et parasympathique pelvien.Les fibres nerveuses issues de la partie distale du PHI sont responsables de la continenceurinaire et de la fonction sexuelle. Elles sont regroupées et associées au pédicule vasculairepour former la bandelette neuro-vasculaire (BNV). Trois efférences principales sont issues decette BNV : i) des fibres antérieures destinées au sphincter urétral, ii) des fibres antérolatérales,par rapport à la prostate et au vagin, constituant le nerf caverneux destiné aux corpscaverneux du pénis/clitoris et iii) des fibres nerveuses postéro-latérales, par rapport à laprostate et au vagin, formant le « nerf spongieux » destiné aux corps spongieux/bulbesvestibulaires.Les communications autonomiques-somatiques entre le PHI supra-lévatorien et le nerfpudendal infra-lévatorien existent à trois niveaux ; proximal, intermédiaire et distal. Lacommunication distale caverno-pudendale est responsable de l’activité érectile segmentaireobservée au sein du nerf dorsal du pénis/clitoris.Conclusion: La DAAO est une méthode originale de recherche anatomique qui a étéprogressivement améliorée au sein de notre unité de recherche. Cette évolution illustre le faitque l'anatomie descriptive est encore une science dynamique. Notre étude a permis dedévelopper des modèles anatomo-physiologiques d’innervation pelvienne contribuant àaméliorer du point de vue morphologique, chirurgical et pédagogique la compréhension derégions anatomiques complexes comme le petit bassin. / Introduction: Classic anatomical methods have limitations in micro determination of nervefibre location. Furthermore, the precise detection of the nerve fibres nature is not possible bymeans of dissection. Pelvic surgery is associated with urinary and sexual consequence causedby iatrogenic damage of the pelvic nerves. Anatomic and physiologic knowledge of the intrapelvicinnervation is essential to reduce the rate of postoperative functional complication.Objectives: i) to study the topographic anatomy and the nature of intra-pelvic nerve fibersusing three-dimensional reconstruction of histological immuno-labeled sections ii)standardize the technique of Computer-Assisted Anatomic Dissection (CAAD) and check itsfeasibility on adult subjects iii) reconstructe three dimensional teaching models to improveunderstanding of urinary and sexual dysfunction occurring after surgery (of rectal and ofprostate) to ameliorate the operative technique.Materials and methods: serial histological sections of pelvic portion were performed inseven male foetuses, seven female foetuses and six adult male cadavers. The sections weretraited by histological methods (Hematoxylin-Eosin and Masson's trichrome) and immunohistochemicalmarker of the nerve fibers (anti-S100), the somatic fibers (anti-PMP22), theadrenergic (anti-TH), cholinergic (anti-VAChT), sensory (anti-SP/CGRP) and nitrergic (antinNOS)fibers and the actin smooth muscles. The slides were then digitized by a scanner ofhigh optical resolution and two-dimensional images were reconstructed in three dimensionsusing WinSurf software.Results: The three dimensional reconstruction of histological immuno-labelled sectionsidentified structural and topographic anatomy of intra-pelvic innervation. The afferencenerves of the inferior hypogastric plexus (IHP): pelvic splanchnic nerves (PSN) andhypogastric nerves (HN) contain both sympathetic and parasympathetic fibers.The nerve fibers from the distal part of the IHP is responsible for urinary continence andsexual function. They are grouped and associated with the vascular pedicle to form theneurovascular bundles (NVB). Efferences of this NVB are distributed in three maindirections: i) anterior fibers the urethral sphincter, ii) anterolateral fibers, compared withprostate / vagina, which constitute the cavernous nerve for the corpora cavernosa of the penis/ clitoris and iii) " spongious nerve”, which is the continuity of posterior-lateral nerve fibers,compared with prostate / vagina, for the corpus spongiosum / vestibular bulbs.Autonomic-somatic communications between supra-lavator IHP and infra-levator pudendalnerve are present at three levels; proximal, intermediate and distal communications. Cavernopudendaldistal communication provides segmental erectile activity of the dorsal nerve of thepenis / clitoris.Conclusion: The CAAD is an original method in anatomical research which has beenprogressively improved. This illustrates the fact that descriptive anatomy is still a dynamicscience. Our study has developed anatomico-physiological models of intra-pelvic innervationcontributing to a better understanding of complex anatomical

La stimulation du nerf vague (SNV) a reçu l’approbation de Santé Canada en 2001, comme en Europe, pour le traitement de la dépression réfractaire et en 2005 aux États-Unis. Les études européennes et américaines rapportent un taux de réponse de 50% et de rémission de 30% après un an de traitement. La sélection des patients, encadrée par la recherche de marqueurs biologiques et des critères de résistance, pourrait contribuer à améliorer les taux de réponse. Cette étude décrit le suivi des patients ambulatoires souffrant de dépression réfractaire, d’un spectre unipolaire ou bipolaire (n=13) sous SNV. Une révision exhaustive de l’histoire médicale et thérapeutique précède une évaluation clinique intensive. Si un consensus d’équipe est obtenu, une investigation clinique à la recherche des marqueurs biologiques est effectuée. Ceci inclut une tomographie par émission de photons simples (SPECT), une tomographie par émission de positrons (TEP), une formule sanguine complète, un test de suppression à la dexaméthasone (DST), une collecte d’urine 24h (catécholamines et cortisol), une polysomnographie et une évaluation neuropsychologique abrégée. Après 1 an de traitement, 61,5% (8/13) des patients ont atteint le seuil de réponse (diminution de 50% des symptômes), dont 87.5% (7/8) en rémission. Les patients diagnostiqués d’un trouble bipolaire, présentant un DST anormal et/ou avec déficits cognitifs ont répondu au traitement et poursuivent leur rémission après 2 ans. Une sélection minutieuse des patients pour le SNV serait une méthode efficace pour traiter les dépressions réfractaires, notamment pour prévenir les rechutes, amenant un état euthymique durable pour la plupart des patients. / Since 2001, Vagus Nerve Stimulation (VNS) has been used in treatment-resistant depression (TRD) in Europe and Canada, and in 2005 in the USA. European and American studies have shown a 50% response rate and 30% remission rate respectively after one year. Patient selection, driven by biological correlates and resistance criteria, may contribute to improved response and remission rates. This naturalistic study describes the follow-up of outpatients with TRD in individuals with unipolar or bipolar spectrum disorder (type 1 or 2) (n=13) treated with VNS. An exhaustive review of the medical and treatment history precedes an intensive clinical evaluation consisting of an individual evaluation and a subsequent team evaluation. A consensus is pursued, and if reached, an investigation of putative biological correlates of depression follows. This include a single photon emission computed tomography (SPECT) and a positron emission tomography (PET), a brain magnetic resonance imaging (MRI), a complete blood count, a dexamethasone suppression test (DST), a 24h urine collection; a polysomnography, and a limited neuropsychological evaluation. After one year of treatment, 61,5% (8/13) responded to treatment with at least a 50% reduction of their symptoms. Of those who responded 87.5% (7/8) are in remission. All patients with bipolar disorder, and/or abnormal baseline DST and/or baseline memory deficit responded to VNS therapy and continue to be in remission at the 24 months mark. Careful selection of patients for VNS treatment can be a very effective method of treatment of TRD and subsequent prevention of relapse, resulting in a sustained normothymic state in most responders.

Plusieurs études ont montré que les maladies cardiovasculaires constituent un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l’homme. Plus précisément, à la suite d’un infarctus du myocarde, 15 à 30 % des patients développent une dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant l’évènement cardiaque. Dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat, développé dans notre laboratoire, nous avons noté la présence de comportements compatibles avec une dépression, deux semaines après l’infarctus. Nous avons également détecté des cellules apoptotiques dans le système limbique dès les premières minutes de reperfusion, nombre qui atteint son apogée à 3 jours de reperfusion. Nous avions émis l’hypothèse que l’apoptose que l’on observe dans le système limbique serait reliée à la réponse inflammatoire induite par l’infarctus du myocarde. Les comportements reliés à de la dépression ont été prévenus par l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, la pentoxifylline, le célécoxib, un inhibiteur de la cyclooxygenase-2, par des probiotiques ainsi que par différents antidépresseurs. Les résultats des deux premières études de cette thèse montrent que la desvenlafaxine, un Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (IRSN) prévient les comportements dépressifs tout en diminuant l’apoptose à 3 jours post-infarctus dans le système limbique. Les comportements similaires à ceux d’une dépression que présentent les rats deux semaines après l’évènement cardiaque sont encore présents à 4 mois post-infarctus, si aucun traitement n’est entrepris. De plus, ces animaux développent des troubles d’apprentissage que la desvenlafaxine peut prévenir, et ceci même si le traitement n’est présent que pendant les 2 premières semaines post-infarctus. Dans la troisième étude de cette thèse, nous avons voulu savoir si le nerf vague était impliqué dans les effets bénéfiques de deux probiotiques sur l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. Nos résultats ont démontré que les probiotiques réduisent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde, mais que cet effet est perdu en présence d’une vagotomie. Les résultats obtenus démontrent que l’infarctus du myocarde induit une mort par apoptose dans le système limbique de même que des comportements dépressifs et des problèmes d’apprentissage à long terme. Ces problèmes peuvent être diminués par un traitement à la desvenlafaxine, et ceci même si le traitement n’est présent que pour les deux premières semaines post-infarctus. Finalement, nous avons observé que les probiotiques avaient des effets bénéfiques sur l’apoptose dans le système limbique par un mécanisme impliquant le nerf vague. En conclusion, plusieurs interventions différentes sont efficaces pour limiter les conséquences de l’infarctus du myocarde sur le système limbique et un traitement court est efficace pour prévenir les problèmes à plus long terme. / Several studies have highlighted that disruption of the cardiovascular functions is a major risk of developing depressive disorder in humans. 15-30% of the general population develops major depression within 6 to 8 months after a myocardial infarction. To better understand the underlying mechanisms and identify therapeutic pathways, we use a rat model of post-myocardial infarction developed in our laboratory. We have observed in these animals an increased apoptosis in the limbic system, which starts in the first minutes following reperfusion and peaks 3 days post-reperfusion. As a result, a depression-like phenotype and learning impairments appear 2 weeks after the myocardial infarction, which will persist up to 4 months after the infarct. We hypothesize that the observed apoptosis and the resulting depressive-like behavior are mediated by the inflammatory response induced after myocardial infarction. Indeed, depression-like behavior is prevented by the administration of an inhibitor of the pro-inflammatory cytokines, (pentoxifillyne, celecoxib), as well as by probiotics. In this thesis, we show that desvenlafaxine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) prevents death by apoptosis in the limbic system. Desvenlafaxine also helps to improve the depressive-like behavior in these rats as well as the learning impairments, even if the treatment is administered during the first 2 weeks post-reperfusion. Finally, we have discovered that vagotomy prevents the probiotics effect over the apoptosis appearing after myocardial infarction, highlighting the importance of the vagus nerve in the beneficial effects of probiotics. In conclusion, several interventions are effective in limiting the consequences of myocardial infarction on the limbic system and also key to prevent the apparition of secondary psychological disorders.

Les figures de neuroanatomie de ce mémoire peuvent être téléchargées en haute résolution. / Une voie neuronale sous-tendant la locomotion induite par la détection d’odorants a été découverte chez la lamproie (Derjean et al., 2010). Le signal olfactif est relayé du bulbe olfactif médian au tubercule postérieur, puis à la région locomotrice mésencéphalique et enfin aux cellules réticulospinales qui activent les réseaux locomoteurs spinaux. Des études récentes démontrent que le bulbe olfactif médian est sous l’influence d’une inhibition GABAergique tonique qui régule les réponses des cellules réticulospinales à la stimulation du nerf olfactif (Daghfous et al., 2013). Des mécanismes de modulation supplémentaires pourraient exister dans le bulbe olfactif de Petromyzon marinus puisqu’il contient aussi des fibres dopaminergiques. Chez tous les vertébrés étudiés, la dopamine joue un rôle important dans le traitement olfactif. Des techniques anatomiques (traçage et immunofluorescence) et physiologiques (enregistrements intracellulaires) ont été utilisées pour étudier la modulation dopaminergique de la voie olfacto-motrice. L’immunofluorescence ciblant la dopamine a révélé des fibres plus nombreuses dans la partie médiane du BO et à proximité de neurones de projection et de fibres olfactives. De plus, aucun corps cellulaire immunopositif n’a été détecté dans le bulbe olfactif. L’enregistrement des réponses synaptiques des cellules réticulospinales à la stimulation du nerf olfactif a été réalisé dans le cerveau isolé in vitro. L’injection locale de dopamine dans le bulbe olfactif médian diminue de moitié l’amplitude de réponse. Sous l’effet d’un antagoniste des récepteurs GABAA dans le bain ou localement dans le bulbe olfactif médian, les dépolarisations soutenues enregistrées sont supprimées par l’injection de dopamine. Cependant, l’injection individuelle ou combinée dans le bulbe olfactif médian d’antagonistes sélectifs des récepteurs D1 ou D2, soit le SCH 23390 et l’éticlopride, demeure sans effet significatif sur les réponses olfacto-motrices, indiquant l’absence d’activité dopaminergique tonique. Pour localiser les neurones responsables de cette modulation, des injections de traceur axonal ont été combinées avec l’immunofluorescence ciblant la dopamine. Des cellules dopaminergiques projetant au BO médian ont été observées dans les noyaux dopaminergiques du tubercule postérieur et de l’hypothalamus périventriculaire. Dans l’ensemble, nos résultats montrent anatomiquement et physiologiquement la présence d’une innervation dopaminergique dans le bulbe olfactif médian qui a une action inhibitrice sur le traitement olfacto-moteur. / A neural substrate underlying odor-evoked locomotion was revealed in lampreys (Derjean et al., 2010), involving a neural pathway extending from the medial part of the olfactory bulb to the posterior tuberculum. The signal is then relayed to the mesencephalic locomotor region and eventually reaches reticulospinal cells that activate the spinal locomotor networks. Recent research in the lab (Daghfous et al., 2013) shows that the medial olfactory bulb, is under a tonic GABAergic inhibition gating reticulospinal cell responses to olfactory nerve stimulation. Additional modulatory mechanisms might exist in the olfactory bulb of Petromyzon marinus as it also contains dopaminergic fibers. In every vertebrate studied to date, dopamine plays an important role in olfactory processing. Anatomical (axonal tracers and immunofluorescence) and physiological (intracellular recordings) techniques were used to investigate the dopaminergic modulation of the olfacto-motor pathway. Dopamine immunofluorescence showed scarce innervation of the olfactory bulb that was most abundant in the medial part and in close vicinity to projection neurons and olfactory nerve fibers. Additionally, no dopamine-immunoreactive cell bodies were detected in the olfactory bulb. Synaptic responses of reticulospinal cells to olfactory nerve stimulation were recorded in the isolated brain. Local injection of dopamine in the medial olfactory bulb induces an almost two-fold decrease of the synaptic responses. When GABAA receptor antagonist GABAzine was also injected in the medial olfactory bulb, the effect of dopamine was much more evident and could suppress large bursts of action potentials. However, D1 (SCH 23390) and D2 (Eticlopride) receptor antagonists injection in the medial olfactory bulb failed to alter the amplitude of reticulospinal cell responses to olfactory nerve stimulation, indicating that this modulation is not tonic. To locate the neurons responsible for this modulation, tracer injections combined with dopamine immunofluorescence were performed. Dopaminergic cells projecting to the medial olfactory bulb were found in the dopaminergic nuclei of the posterior tuberculum and the periventricular hypothalamus. Altogether, our results show anatomically and physiologically the presence of a dopaminergic innervation within the medial olfactory bulb that mediates inhibitory effects on olfacto-motor signaling.

Cette thèse constitue à la fois un apport de nature clinique et technologique dans l’approche diagnostique du glaucome. Plus précisément, nous nous proposons d’étudier une nouvelle façon de détecter le glaucome par la mesure de l’asymétrie du rapport de la surface de l’anneau neurorétinien et de la surface de la papille ou du disque optique ou rim to disc area asymmetry ratio (RADAAR). Pour atteindre cet objectif, nous avons recours à une base de données composée d’une population subdivisée en 4 différents groupes de diagnostic (normal, glaucome possible, glaucome probable et glaucome définitif). Les mesures du RADAAR sont calculées de différentes façons à partir des paramètres stéréométriques de la tête du nerf optique des sujets, produits par la microscopie confocale à balayage laser (Heidelberg Retina Tomograph (HRT) (Heidelberg Engineering, Germany)). Nous procédons à une analyse de données grâce au logiciel SPSS où nous mettons en exergue la distribution du RADAAR dans les différentes populations, sa validité et son utilité dans le dépistage du glaucome. Nous enrôlons donc 523 sujets dans cette étude avec 82 sujets atteints de glaucome définitif. La moyenne d’âge est de 62 ans. Il y a plus de femmes que d’hommes et plus de Caucasiens que d’Africains Caribéens. Nous trouvons que la distribution de la mesure du RADAAR est différente des sujets d’un groupe de diagnostic à l’autre. En termes de performance, la sensibilité de la mesure du RADAAR est très basse c'est-à-dire que sa capacité de détecter la maladie est basse. En revanche la mesure du RADAAR est plus spécifique c'est-à-dire que sa capacité d’identifier les sujets exempts de la maladie est plus grande. Elle tendrait à être aussi plus performante chez les Africains Caribéens que chez les Caucasiens. De même, elle serait plus sensible chez les hommes que chez les femmes. La mesure du RADAAR est utile si on l’associe à une autre méthode de diagnostic comme l’analyse de Régression de Moorfields (MRA) incluse dans le logiciel du HRT3 spécialement lors de la détection du glaucome dans la population à haut risque. En définitive, nous déterminons que la mesure du RADAAR se veut un outil d’aide au diagnostic. Elle est particulièrement intéressante dans le contexte de dépistage de glaucome. / This thesis describes a new clinical and technological approach to the diagnosis of glaucoma. Specifically, we intend to study a new way to detect glaucoma by measuring rim area to disc area asymmetry ratio (RADAAR). For this purpose, we use a database consisting of a population divided into 4 different diagnostic groups (normal, possible glaucoma, probable glaucoma and definitive glaucoma). The RADAAR measurements are calculated in different ways based on the stereometric parameters of the optic nerve head of subjects, produced by confocal scanning laser ophthalmoscopy (Heidelberg Retina Tomograph (HRT) (Heidelberg Engineering, Germany)). We conduct an analysis of data with SPSS or we put forward the RADAAR distribution in different populations, its validity in detecting open angle glaucoma and its usefulness in screening for glaucoma. We therefore enroll 523 subjects in this study with about 82 subjects with definitive glaucoma. The average age is 62 years. There are more females than males and more Caucasians than Africans Caraibeans. We find that the distribution of RADAAR measures is different in each diagnosis group. In terms of performance, the sensitivity of the RADAAR measurement is very low. So, its ability to detect the disease is low. However the RADAAR measure is much more specific so, its ability to identify subjects free of the disease is high. RADAAR measure would also be much more effective in African Caribbean’s than in Caucasians. Similarly, it would be much more sensitive in males than in females. The RADAAR measurement is useful if it is combined with another method of diagnosis like the Moorfields regression analysis (MRA) included in the HRT3 software especially in case of the detection of glaucoma in populations at high risk. Ultimately, we determine that the RADAAR is an interesting tool for the diagnosis of glaucoma particularly in the context of screening for glaucoma.