Muitos pacientes submetidos à tireoidectomia por Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT) têm doença linfonodal subclínica no momento da cirurgia. A mutação BRAF T17799A (V600E) é um evento comum no CPT e alguns estudos demonstram correlação entre a mutação e características de maior agressividade tumoral, incluindo a presença de metástases linfonodais. O esvaziamento eletivo do compartimento central ganha aceitação, uma vez que alguns estudos evidenciam que a presença de metástases linfonodais aumenta o risco de recidiva e mortalidade. Devido ao grande potencial de complicações do esvaziamento do compartimento central, o objetivo deste trabalho foi avaliar a associação entre a presença da mutação BRAF T17799A (V600E), a presença de metástases linfonodais e fatores clínicos e histopatológicos de pior prognóstico. Métodos: 51 casos consecutivos de pacientes com CPT foram submetidos à tireoidectomia total e ao esvaziamento eletivo ou terapêutico do compartimento central. Em todos os pacientes foi pesquisada a mutação BRAF T17799A (V600E) no tecido tireoidiano com Carcinoma Papilífero de Tireoide. Resultados: Cinquenta e quatro por cento (54,9%) dos pacientes apresentaram metástases linfonodais. Seis pacientes apresentaram metástases laterais confirmadas por punção aspirativa por agulha fina no pré-operatório e 22 pacientes (43%) apresentaram metástases não detectadas no pré ou no intra operatório A mutação BRAF T17799A (V600E) foi encontrada em 15 pacientes portadores de CPT (29,4%). A presença da mutação não teve associação estatisticamente significante para sexo, idade, tamanho do tumor, extensão extratireoidiana, multicentricidade, embolização angiolinfática e metástases linfonodais. As metástases linfonodais se associaram à multifocalidade (p = 0,005) e invasão angiolinfática (p = 0,003) na análise univariada. Conclusão: A presença da mutação BRAF T17799A (V600E) não se associou à metástases linfonodais em nosso estudo. A multifocalidade e a detecção de invasão angiolinfática no CPT foram os fatores mais importantes na predição de metástases linfonodais / Background: Many patients undergoing thyroidectomy for Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) have subclinical node disease at the time of surgery. The BRAF T17799A (V600E) mutation is a common event in PTC and some studies have demonstrated a correlation between the mutation and aggressive characteristics including lymph node metastasis. Prophylactic Central Node Dissection (CND) is gaining acceptance in the treatment of PTC as studies have shown nodal disease increases local recurrence and may alter mortality. Given the potential complications of CND, the aim of this study was to determine the correlation among BRAF mutation, lymph node metastasis and clinical and histopathological factors of worse prognosis. Methods: A total of 51 consecutive cases of patients with PTC underwent total thyroidectomy and routine prophylactic (CND) or therapeutic neck dissection when metastases were found. All patients were tested for the BRAF mutation. Results: Overall, positive lymph nodes were found in Fifty four per cent9% of patients. Six patients had lateral metastases confirmed by fine needle aspirative cytology and 22 patients (43%) had occult metastases. The BRAF mutation was found in 15 patients (29.4%). BRAF was not correlated with sex, age, size of tumor, multifocality, extrathyroid extension or lymph node metastases. Lymph node metastases were correlated with multifocality (p = 0.005) and angiolymphatic invasion (p = 0.003) in univariate. Conclusions: The BRAF mutation was not correlated with lymph node metastases in our study. Multifocality and angiolymphatic invasion were important factors for predicting lymph node metastases

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:19:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_JoycedoRosarioda_D.pdf: 4211439 bytes, checksum: d230e48c7d6fd16a7f9c75667ad83f9a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A maior expressão de MUC1 tem sido relacionada com o pior prognóstico de diversas malignidades como o câncer de mama e pâncreas. Aproximadamente 20% dos carcinomas diferenciados da tiróide (CDT) evoluem com recidivas locais e a distância. O nosso objetivo foi o de avaliar o gene da MUC1 nos pacientes com CDT e relacionar com aspectos clínicos e anatomo-patológicos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Selecionamos 150 pacientes portadores de carcinoma papilífero (CP), 57 oriundos do Hospital das Clínicas da UNICAMP, acompanhados por 67 (73,29±39,83) meses, de 1995 a 2008 e 93 pacientes do Hospital AC Camargo - Fundação Antônio Prudente em São Paulo acompanhados por 41,37 (32,5±34,30) meses, de 1998 a 2008. Realizamos análise da expressão do gene da MUC 1 por imunoistoquímica e por PCR em Tempo Real e comparamos com dados de evolução clínica e do anatomopatológico. RESULTADOS: Observamos a expressão da proteína MUC1 em 82,19% dos pacientes com CP, no entanto, sem diferenças estatísticas para os dados de evolução clínica e do anatomo-patológico. A análise do RNA-m de MUC1 se correlacionou com a menor expressão nos indivíduos que apresentaram metástases ao diagnóstico (p valor=0,0216). Observamos a pior evolução: no sexo masculino, quando havia metástases ao diagnóstico, na ausência de tiroidite e nos tumores maiores que 4 cm. A presença de invasão tumoral foi mais freqüente nos indivíduos com ausência de tiroidite em 47% dos casos (p=0,0132; OR 2,473 - 95%IC: 1,198-5,104). CONCLUSÃO: Não conseguimos correlacionar a análise do gene MUC1 com aspectos clínicos e anatomo-patológicos de pior prognóstico para o CDT. / Abstract: The over expression of MUC1 has been related with the worst prognosis in malignancies like breast and pancreas cancer. We know that around 20% of the patients with differentiated thyroid cancer (DTC) can develop local and/or distant recurrences and because of that we decide to analyze the MUC1 gene in patients with DTC and tried to relate it with clinical and pathological patterns of the thyroid cancer. PATIENTS AND METHODS: We selected 150 patients with Papillary Thyroid Cancer: 57 from the Clinical Hospital of Campinas State University, followed up for 67 (73,29±39,83) months, since 1995 to 2008 and 93 patients from the A. C. Camargo Hospital - Antonio Prudente Foundation - São Paulo for 41,37 (32,5±34,3) months since 1998 to 2008. We analyzed the MUC1 gene with the immunohistochemistry and the Real Time - PCR techniques and compared the results with clinical and pathological data. RESULTS: The MUC1 expression was positive in 82,19% of the patients with papillary thyroid cancer, however, when we compared with clinical and pathological data, there was not statistical significance. The MUC1 m-RNA analysis was correlated with the less expression of the gene in the individuals who had had metastases at the diagnosis. We could observe the worst outcome in the individuals of the male gender, in the presence of metastases at the diagnosis, in the absence of thyroiditis in the non-neoplasic tissue and in tumors larger than 4 cm. The presence of tumoral invasion was significant in the patients with metastases to the diagnosis and in the ones without thyroiditis in 47% (p=0,0132; OR 2,473 - 95% CI: 1,198-5,104). CONCLUSION: We conclude that MUC1gene analysis was not useful to determine aggressive tumors nor to predict prognosis in papillary thyroid carcinomas. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientadores: Laura Sterian Ward, Alfio Jose Tincani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T22:19:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_PriscilaPereiraCosta_M.pdf: 1297912 bytes, checksum: 19cfc4774cb3ee3c6b79a18cfc0b0a7f (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: O câncer de tireóide é a neoplasia endócrina mais comum em humanos, correspondendo a cerca de 1% de todos os tumores malignos. A presença de nódulos em tireóide é bastante comum, principalmente em mulheres acima dos 60 anos. O gene BRAF está sabidamente implicado na origem dos carcinomas da variante papilífera. Sua mutação BRAFV600E tem sido frequentemente relacionada ao grau de agressividade do tumor e ao prognóstico dos pacientes. Apesar do papel da expressão deste gene ser bem estabelecida como um importante iniciador da via de sinalização MAP quinase, sua relação a suscetibilidade ao câncer e o prognóstico clínico dos doentes é ainda pouco compreendida. O objetivo deste trabalho foi mensurar a expressão do gene BRAF numa determinada população portadora de nódulos de tireóide, de modo a correlacionar estes achados com o prognóstico clínico ao seguimento, bem como verificar retrospectivamente as implicações diagnósticas de sua ocorrência. Material/Métodos: Foram determinados os níveis de expressão relativa do tipo selvagem de BRAF e da mutação hot spot BRAFV600E através de tecidos coletados a fresco, utilizando-se a técnica de PCR quantitativa em tempo real (qRT-PCR) e PCR convencional com a utilização de enzimas de restrição (cDNA - PCR-RFLP - restriction fragment length polymorphism) em uma população inicial de 166 pacientes portadores de nódulos de tireóide, dos quais foram selecionados para estudo 32 portadores de carcinomas papilíferos e 35 com nódulos benignos, todos submetidos a tireoidectomia total e seguidos por até 56 meses (média de 21,3±12,45 meses). Neste material foram feitas comparações entre os parâmetros clínicos e referentes ao tumor já bem estabelecidos para o carcinoma bem diferenciado de tireóide. Resultados: Dos 32 pacientes portadores de carcinomas papilíferos, 28 (87,5%) eram do sexo feminino e um paciente apresentou recorrência local (3,1%). A mutação de BRAF foi identificada em nove pacientes (28,1%). Dos 35 pacientes portadores de nódulos benignos, sete (20%) eram portadores de adenomas foliculares e 28 (80%) correspondiam a bócios atóxicos multinodulares. Vinte e sete pacientes (77,1%) eram do sexo feminino. Estes 35 pacientes tiveram sua expressão de BRAF mensurada de modo a realizar estudo comparativo. A expressão de BRAF distinguiu entre nódulos benignos e malignos com uma sensibilidade de 80,6%, especificidade de 77,1% e acurácia de 78,8%. Verificou-se um risco para malignidade aumentado em 14 vezes quando a expressão de BRAF era acima do ponto de corte de 4,7 unidades arbitrárias (UA). Não houve correlação significativa entre a expressão de BRAF (excluídos os casos portadores da mutação) e sobrevida (r=0,54; p =0,007). Conclusão: Conclui-se que a quantificação da expressão de BRAF pode ser útil no diagnóstico de nódulos malignos. Nódulos com expressão de BRAF acima do ponto de corte (4,712 UA) apresentam 14 vezes mais risco para malignidade. Não houve correlação significativa entre a expressão de BRAF e sobrevida na amostra estudada. / Abstract: Background: Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy, corresponding to 1% of all human neoplasms. Thyroid nodules are very frequent, mainly in women over 60 years. The relationship of BRAF gene with papillary thyroid tumorigenesis is well recognized in the literature. Its BRAFV600E mutation has been related to tumor aggressiveness and patients' prognosis. Despite the role of BRAF gene expression as an important MAPK pathway promoter, its relationship to patients' cancer suscetibility and clinical outcome is still poorly understood. The objective of this thesis was to measure mRNA BRAF expression in a determined population harboring thyroid nodules, in order to correlate these findings with prognosis at follow up, as well as to verify retrospectively the clinical importance of its ocurrence. Material/Methods: We determined the relative expression levels of wildtype BRAF and BRAFV600E mRNA obtained from fresh tissue samples collected by quantitative PCR (qRT-PCR) and cDNA-PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism) in a population of 166 thyroid nodule patients, in which 32 papillary thyroid cancer patients were selected for study as well as 35 patients harboring benign nodules, all submitted to total thyroidectomy and followed up to 56 months (21,3±12,45 months on average). Comparisons were made to well-recognized determinants in differentiated thyroid cancer. Results: Twenty-eight (87.5%) of 32 papillary thyroid carcinoma patients were female and one presented local recurrence at follow up (3,1%). BRAF hot spot mutation was identified in nine patients (28,1%). Of the 35 patients harboring benign nodules, seven (20%) comprehended follicular adenomas and 28 (80%) were multinodular goiters. Twenty-seven patients (77,1%) were female. These 35 patients had BRAF expression measured in order to perform a comparative study, in which BRAF expression distinguished benign and malignant nodules with a sensitivity of 80.6%, specificity of 77.1% and an accuracy of 78.8%. A 14-times increased risk for malignity was observed when BRAF expression was above the cut-off point of 4,712 arbitrary units (AU). There was not a significant correlation among BRAF expression (when mutation was excluded) and survival (r=0,54; p=0,007). Conclusion: We concluded that the quantification of BRAF expression may be useful for diagnosing malignant nodules. Nodules with BRAF expression higher than the cut-off point of 4,712 UA harbored a 14-times increased risk for malignity. There was not a significant correlation among BRAF expression and survival at this sample. / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

INTRODUÇÃO: A incidência de câncer da glândula tireoide é a que mais vem crescendo nas últimas décadas. Dentro desse grupo de diferentes neoplasias, o carcinoma papilífero, um dos carcinomas bem diferenciados, representa a maioria e tem prognóstico favorável, com sobrevida acima dos 90% em 5 anos. Embora sejam utilizadas diversas classificações de risco baseadas em diferentes fatores prognósticos, ainda não se consegue predizer quais pacientes terão maior chance de recorrência, metástases linfonodais e desfecho desfavorável, que se beneficiariam de um tratamento mais agressivo. Já foi demonstrado em diversos tipos de neoplasias que diferenças no perfil do infiltrado imune tumoral têm relação com prognóstico e resposta ao tratamento. Neste estudo caracterizou-se o microambiente imune do carcinoma papilífero através de marcadores imuno-histoquímicos de células inflamatórias e relacionou-se este perfil de infiltração com fatores prognósticos clínico-patológicos e com sobrevida livre de recorrência. MÉTODOS: Foram incluídos 151 casos selecionados com base em um banco de dados que incluiu todos os pacientes submetidos a tratamento cirúrgico para câncer de tireoide no A.C.Camargo Cancer Center entre 2008 e 2010. Casos com tireoidite significante foram excluídos. Estes tumores selecionados foram então submetidos a reação imuno-histoquímica com marcadores de células inflamatórias e foram analisados por dois patologistas experientes. As características clínicas e patológicas foram avaliadas, assim como as recorrências e sobrevida, relacionando-as com as leituras de células marcadas. As análises de sobrevida global e livre de doença foram realizadas pelo método de Kaplan-Meier, com comparação de curvas de sobrevida pelo teste de Logrank. RESULTADOS: Cento e cinquenta e um pacientes foram incluídos, sendo 130 (86,1%) mulheres e 21 (13.9%) homens. Multifocalidade foi encontrada em 41 (27.2%), extensão extratireoidiana em 43 (28.5%) e metástase linfonodal em 36 (23.8%) casos. Apenas dois pacientes apresentaram metástase a distância. O tempo de seguimento médio foi 65,1 meses e observou-se nove (6%) pacientes com recorrências de neoplasia. Os pacientes com tumores com metástase linfonodal e/ou extensão extratireoidiana apresentaram maior risco de recorrência. Dos marcadores analisados, uma maior densidade de CD8 (que marca linfócitos citotóxicos) na área peritumoral esteve associada a uma tendência a melhor sobrevida livre de recorrência: 97,1% versus 87,5% (p=0,057), além de significativos menores índices de multifocalidade tumoral e de metástase linfonodal. A maior infiltração de linfócitos T CD8+ no tumor também se relacionou com menor ocorrência de metástase linfonodal nesta amostra (18,4% versus 38,1%, p=0,011). Além disso, a densidade desta marcação, tanto no interior da lesão neoplásica como em área peritumoral foi significativamente maior nos casos de carcinomas papilíferos restritos à tireoide, ou seja, sem extensão extratireoidiana e sem metástases. Os demais marcadores analisados não apresentaram relação significativa e consistente com recorrência ou outros fatores prognósticos. CONCLUSÕES: Nas neoplasias malignas de tireoide, o microambiente imune parece ter uma relação com características patológicas de agressividade. Este estudo mostrou que em carcinoma papilífero de tireoide quando não associado à tireoidite significativa, a densidade do infiltrado tumoral e peritumoral por linfócitos T CD8+ está inversamente relacionada com chance de disseminação metastática linfonodal e, provavelmente, com recidiva da doença, sendo, portanto, um marcador de melhor prognóstico. Este dado sugere que estes linfócitos exercem efeito antitumoral no carcinoma papilífero de tireoide, corroborando a importância da resposta imune na evolução desta neoplasia / INTRODUCTION: Within the last few decades thyroid cancer has the fastest rising incidence rate among all malignancies. In this group of different neoplasms, the papillary carcinoma, one of the well-differentiated carcinomas, represents the great majority and has favorable prognosis, with overall survival rates above 90% in five years. Although several risk classifications based on different prognostic features have been used, they are not accurate to predict which patients will have higher chance of recurrence, lymphatic metastasis and worse outcome, benefiting from more aggressive treatment. It has been described in several kinds of malignancies that tumor related immune infiltration has relation with prognosis and response to treatment. In this study, we characterize the immune microenvironment in papillary thyroid carcinomas, using immunohistochemical markers to inflammatory cells, and relate it with clinical and pathological prognostic features and with recurrence free survival rates. METHODS: The 151 included cases were selected from a database that included all patients who underwent surgical treatment for thyroid cancer at A.C.Camargo Cancer Center between the years 2008 and 2010. Tumor with significant thyroiditis were excluded. The selected tumors were submitted to immunohistochemical reactions with markers of inflammatory cells and analysis in complete slides by two experienced pathologists. Clinical and pathological features were evaluated, as well as recurrence and survival, relating them with the reading of marked cells. Survival analysis were made using Kaplan-Meier method, comparing survival curves with the Logrank test. RESULTS: One hundred and fifty one patients were included, of which 130 (86.1%) were females and 21 (13.9%) males. Multifocal disease was found in 41 cases (27.2%), extrathyroidal extension in 43 (28.5%) and lymph node metastasis in 36 (23.8%). Only two patients had distant metastasis. The mean follow-up time was 65.1 months and we observed nine (6%) tumor recurrences. Tumors with lymph node metastasis and/or extrathyroidal extension showed significantly higher recurrence rates. Of the analyzed markers, the cases with a higher density of CD8 (which marks cytotoxic T lymphocytes) in peritumoral areas presented a trend to better recurrence-free survival: 97.1% versus 87.5% (p=0.057), in addition to lower rates of mutifocal tumors and lymph node metastasis. A higher infiltration rate of CD8+ T lymphocytes in the tumor also correlated with less risk of lymph node metastasis in this sample (18.4% versus 38.1%, p=0.011). Besides that, the density of this marking both in the tumor and in peritumoral areas, was significantly higher in the papillary carcinomas limited to the thyroid gland (without extrathyroidal extension or metastasis). The other markers analyzed did not presented significant or consistent relation with recurrence or other prognostic factors. CONCLUSIONS: In thyroid cancer, the immune microenvironment seems to relate with pathological features of aggressiveness. This study showed that in papillary thyroid carcinomas without significant thyroiditis, the density of tumoral and peritumoral infiltration by CD8+ T lymphocytes is inversely related with lymph node metastasis rate and probably with recurrence, being therefore a marker of better prognosis. These data suggest that these lymphocytes play an anti-tumoral role in papillary thyroid carcinoma, supporting the implication of immune response in the progression of this neoplasm

O carcinoma da glândula tireoide é o câncer endócrino mais prevalente, com crescente incidência anual. Dentre as neoplasias tireóideas, o carcinoma papilífero é o mais frequente, representando 80 a 90% destes tumores. A despeito do excelente prognóstico de seus portadores e da baixa taxa de mortalidade, cerca de 5% a 20% dos indivíduos submetidos à tireoidectomia total desenvolverão recidiva regional e todavia não há consenso sobre os fatores preditivos de recidiva tumoral. MicroRNAs são pequenos RNAs endógenos, que não codificam proteínas, e que medeiam a regulação póstranscricional da expressão gênica ligando-se seletivamente aos RNAs mensageiros por pareamento de bases. A expressão dos microRNAs de uma forma controlada exerce papel importante em múltiplos processos fisiológicos. Em contrapartida, em câncer, níveis de microRNAs podem estar diminuídos ou aumentados e existem evidências de que microRNAs estão envolvidos no processo de metástase e recidiva. No presente estudo, investigamos se os níveis de miR-9, miR-10b, miR-21 e miR-146b são preditores de recidiva em carcinoma papilífero de tireoide. Utilizando amostras de carcinoma papilífero de tireoide fixadas em formalina e emblocadas em parafina, avaliamos a expressão de miR-9, miR-10b, miR-21 e miR-146b em amostras de tumor primário de 66 pacientes através da PCR em tempo real. Os pacientes foram reunidos em dois grupos: pacientes que apresentaram recidiva tumoral (n=19) e pacientes que não apresentaram recidiva tumoral (n=47). Todos os pacientes foram submetidos à tireoidectomia total e seguidos por um tempo mínimo de 120 meses para serem considerados livres de recidiva. Comparamos os grupos de pacientes com e sem recidiva tumoral em relação às variáveis idade, sexo, tamanho do tumor, riscos ATA e MSKCC-NY, estadiamento TNM, variante histológica do tumor, presença de multicentricidade, invasão vascular e perineural, extensão extra-tireóidea e metástases linfonodais cervicais. Análises univariadas e multivariadas foram realizadas utilizando-se os modelos de riscos proporcionais de Cox. Conforme análise univariada, tamanho do tumor primário (p=0,001) e extensão extra-tireóidea (p=0,027) estão associados à recidiva tumoral. Da mesma forma, pacientes em estadios mais avançados (III e IV) segundo TNM (p=0,001) ou classificados em grupos de risco mais elevados segundo ATA (p=0,025) também apresentam maior risco de evoluírem com recidiva da doença. Observamos níveis de expressão de mir- 9 e miR-21 significativamente inferiores nos indivíduos que apresentaram recidiva quando comparados aos que não apresentaram recidiva neoplásica (p<0,001 e p=0,001, respectivamente). Os resultados deste estudo demonstraram que expressão diminuída de miR-9 ou de miR-21 é fator prognóstico significativo para recidiva em indivíduos portadores de carcinoma papilífero de tireoide quando avaliados em amostras do tumor primário (RR = 1,48; 95% IC: 1,24-1,77 e RR = 1,52; 95% IC: 1,18-1,94; respectivamente), enquanto miR-10b e miR-146 não se mostraram diferentemente expressos entre os dois grupos. A análises multivariada envolvendo os níveis de expressão de miR-9 e mR-21 e parâmetros clínicos indica que os níveis de expressão destes microRNAs são fatores prognósticos independentes para pacientes com carcinoma papilífero de tireoide. Concluindo, nossos resultados sugerem que o nível de expressão de miR-9 e miR-21 poderia ser utilizado na prática clínica como biomarcador para avaliar o potencial para recidiva em carcinoma papilífero de tireoide / Thyroid cancer is the most prevalent endocrine neoplasm, and its annual incidence continues to rise. Papillary thyroid cancer is the most common histological type, accounting for 80-90% of all thyroid cancers. Despite its excellent prognosis and low mortality rates, regional recurrence is observed in 5-20% of patients and there is still no consensus concerning tumor recurrence predictive factors. MicroRNAs are endogenous small noncoding RNAs that mediate, post-transcriptionally, gene expression regulation. MicroRNAs selectively bind to mRNAs, playing important roles in multiple physiological processes. On the other hand, microRNAs levels may be down regulated or over expressed in cancer, and have been implicated in recurrence and metastasis-related processes. In the present study, we investigated whether miR-9, miR-10b, miR-21 and miR-146b expression levels could be predictive factors of papillary thyroid cancer recurrence. Using macrodissection followed by quantitative real-time PCR, we measured miR-9, miR-10b, miR-21 and miR- 146b expression levels in formalin-fixed, paraffin-embedded primary tumor samples from 66 patients with papillary thyroid cancer. Patients were categorized into two groups: the recurrent group (n=19) and the non-recurrent group (n=47). All patients underwent total thyroidectomy and were followed for at least 120 months after surgery to be considered recurrence-free. Both groups were compared for clinical and pathological characteristics, including age, gender, tumor size, ATA and MSKCC-NY risk, TNM stage, multicentricity, vascular and perineural invasion, presence of cervical lymph node metastasis and histological type. Univariate and multivariate analysis were performed using the Cox proportional hazard analysis. Tumor size (p=0,001), extrathyroidal extension (p=0,027), higher risk ATA groups (p=0,025) and advanced TNM stages (p=0,001) were associated with recurrence. Expression levels of miR-9 and miR-21 were significantly lower in the recurrent group than in the nonrecurrent group (p<0,001 and p=0,001, respectively). MiR-9 and miR-21 expression levels were considered significant prognostic factors for recurrence in patients with papillary thyroid cancer (RR = 1,48; 95% CI: 1,24-1,77 and RR = 1,52; 95% CI: 1,18-1,94; respectively), but miR-10b and miR-146b were not. Multivariate analysis involving the expression levels of miR-9 and miR-21 and clinical parameters indicates that the expression levels are independent prognostic factor for papillary thyroid cancer patients. In conclusion, our results support the potential clinical value of miR-9 and miR-21 expression levels assessed in primary tumor samples as prognostic biomarkers for recurrence in papillary thyroid cancer

Orientadores: Laura Sterian Ward, Alfio José Tincani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T20:17:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Almeida_JacquelineFatimaMartins_M.pdf: 2198135 bytes, checksum: 94a76c347fc27e9b1fc05d077aa728a0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Agentes biológicos causadores de neoplasias humanas têm sido alvo de pesquisas científicas nos últimos anos, especialmente os vírus, considerados responsáveis pela causa de cerca de 20% de todos os tipos de cânceres em geral. No entanto os mecanismos pelos quais estes vírus causam tumores variam dependendo do tipo de sua espécie, da célula alvo e de fatores que concernem ao hospedeiro. Os herpes vírus, como o Herpes Simplex Virus tipo 2 (HSV-2), Epstein-Barr vírus (EBV), Citomegalovirus (CMV) e Herpesvirus Humano tipo 8 (HHV-8) têm sido associados com diversas neoplasias malignas e também com doenças autoimunes tireoidianas. O objetivo do nosso trabalho foi verificar a presença da infecção destes herpes vírus em nódulos tireoidianos benignos e malignos procurando indícios de uma possível associação com tumores tireoidianos. Foram coletadas amostras de tecido tumoral tireoidiano e soro de 153 portadores de nódulos de tireoide (136 mulheres e 17 homens, 46±15 anos) incluindo 65 tumores benignos (48 bócios, 17 adenomas foliculares e 09 portadores de doença tireoidiana autoimunes sendo 02 doenças de Graves e 07 Hashimotos) e 79 tumores malignos (78 carcinomas papilíferos e 01 carcinoma folicular). Também obtivemos 75 tecidos tireoidianos normais extraídos do lobo contralateral da lesão em 75 tumores. Foi realizada análise sorológica por ELISA para detecção de anticorpos dos herpes vírus e foi realizada análise da Carga Viral por PCR em Tempo Real. Quarenta e cinco (29,4%) pacientes (45/153) possuíam anticorpos anti-HSV2; 83,7% anti-CMV (128/153); 98% anti-EBV (150/153) e nenhum paciente possuía anticorpos anti-HHV8, o que é compatível com as estimativas esperadas na população brasileira. As concentrações de anticorpos anti-EBV foi, em média maior do que o do HSV-2 e do que o do CMV (p<0,0001). Os herpes vírus HSV-2, CMV e HHV-8 não foram encontrados em nenhum tecido tireoidiano da população estudada. No entanto, encontramos sequências de DNA do EBV em 20 amostras de tecidos tireoidianos (04 bócios, 03 DAIT e 13 CP). Embora a carga viral média fosse de 1068 cópias/µg nos casos malignos e de 374 cópias/µg nos casos benignos, esta diferença não se mostrou estatisticamente significante. Foram encontrados também 6/75 (8%) casos positivos para a infecção por EBV nos tecidos normais. A carga viral foi, em média, maior nos tumores (126,5 cópias/µg) do que em seus respectivos tecidos normais (93 cópias/µg; p=0,0207). Não houve correlação entre a presença de EBV e as características clínicas ou de evolução dos pacientes. Embora, para melhor compreensão de seus mecanismos de ação, sejam necessários novos estudos moleculares e microbiológicos, a presença da alta carga viral do EBV nos tecidos tumorais tireoidianos em relação aos tecidos normais correspondentes sugere que este vírus pode exercer um papel no desenvolvimento de nódulos tireoidianos / Abstract: Biological agents that cause human cancers have been the subject of scientific research in recent years, especially viruses considered to be responsible for the cause of about 20% of all cancers in general. Although the mechanisms of latent infection and carcinogenesis vary depending on the particular virus, target cells, and host factors. Herpesviruses, such as Human Simplex Virus type 2 (HSV-2), Epstein - Barr virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV) and Human Herpes Virus type 8 (HHV-8) have been associated with human malignancies and also with thyroid autoimmunity. We aimed to analyze the presence of these viruses in benign and malignant thyroid nodules looking for evidence of a possible association with thyroid tumors. Serum and thyroid specimens were prospectively collected from 153 thyroid nodule patients (136 females and 17 males, aged 46±15 years) including 78 papillary thyroid cancers (PTC), 01 follicular thyroid cancer (FTC), 17 follicular adenomas and 48 goiters. We used ELISA to screen all patients for the presence of the viruses and a real-time quantitative PCR (qPCR) technique to analyze thyroid tissues viral load on antibody-positive patients. Forty-five (29.4%) patients (45/153) presented anti-HSV2 antibodies; 83.7% anti-CMV (128/153); 98% ani-EBV (150/153) e no patient presented antibodies anti-HHV8, which would be expected to be found in Brazilian population in general. In both malignant and benign groups the medians of antibodies anti-EBV were higher than HSV-2 and CMV medians (p<0,0001). There was no evidence of the presence of HSV-2, CMV and HHV-8 in the population studied. Nevertheless we found EBV¿s DNA sequences in 20 thyroid tissue samples. Even though the average malignant viral load was 1068 copies/µg in 13 cases and 374 copies/µg in 7 benign cases, there was no statistically significant difference between groups. We also found 6 (8%) positive cases for EBV viral load out of 75 normal tissues. In paired test the viral load median was higher in tumors (126.5 copies/µg) than in their respective normal tissues (93 copies/µg; p=0.0207). We did not find any association among the presence of EBV and/or its viral load and any clinical or pathological feature. Althought molecular studies are needed to a better comprehension of the mechanisms underlying the relation between EBV and thyroid nodules, the presence of high EBV copy numbers in thyroid tumors, especially in PTC cases, in comparison with normal tissues, suggests that this virus may play a role in the development of thyroid nodules / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientadores: Laura Sterian Ward, Antônio Hugo José Fróes Marques Campos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T01:02:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rocha_AngelicaGomes_M.pdf: 1644333 bytes, checksum: e3503fb6e2c8209f7a6696df111d6a78 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Marcadores de malignidade, especialmente capazes de distinguir lesões de padrão folicular, que sejam de fácil implantação na rotina do diagnóstico de nódulos tireoidianos, continuam sendo extremamente necessários, dado o crescente aumento de nódulos tireoidianos diagnosticados nos últimos anos. A via HGF/c-Met/STAT3 está relacionada com desenvolvimento e progressão tumoral, sendo que a expressão de c-Met, HGF e de STAT3 foram descritas em grande parte dos carcinomas papilíferos de tireoide (CPT), mas não em tecido tireoidiano normal, sugerindo sua relação com o desenvolvimento e progressão do CPT. Para avaliar a utilidade da expressão proteica de c-Met, HGF, STAT3, e de sua proteína fosforilada (pSTAT3) no diagnóstico e no prognóstico de pacientes com nódulos tireoidianos, analisamos 356 tecidos tireoidianos, sendo 153 carcinomas papilíferos (CPT), dos quais 95 eram clássicos (CPC), 47 carcinomas papilíferos variante folicular (CPVF), e 11 carcinomas papilíferos de células altas (CPCA); 34 carcinomas foliculares (CFT), 34 adenomas foliculares (AF), 124 bócios e 11 tecidos normais. Todos os pacientes foram tratados e acompanhados de acordo com um mesmo protocolo padrão por 1-10 anos (Mo=5 anos). Áreas representativas do tecido foram selecionadas para a construção de uma lâmina de tissue microarray (TMA) que foi submetida à técnica de imunoistoquímica e analisada pelo score de Allred. A expressão citoplasmática de c-Met foi capaz de diferenciar nódulos malignos de benignos (p<0,0001, sensibilidade 86%, especificidade 76%, VPP 77%, VPN 86%); CPT de CF (p=0,0003, sensibilidade 96%, especificidade 31%, VPP 87%, VPN 63%); variante folicular de CPT de CF (p=0,0232 sensibilidade 93%, especificidade 31%, VPP 66%, VPN 77%); assim como variante folicular de CPT de AF (p=0,0003, sensibilidade 93%, especificidade 50%, VPP 68%, VPN 87%). Além disso, a expressão de c-Met se correlacionou com tireoidite (p<0,0001) e multifocalidade (p=0,0028), mas não com presença de cápsula, invasão, tamanho do tumor, estadiamento TNM, e presença de metástase no diagnóstico e na evolução. A expressão nuclear de STAT3 diferenciou os nódulos benignos dos malignos (p<0,0001, sensibilidade 83%, especificidade 74%, VPP 75%, VPN 83%); CF de AF (p=0,0457, sensibilidade 80%, especificidade 52%, VPP 65%, VPN 71%); bócios de CPT variante folicular (p<0,001, sensibilidade 89%, especificidade 65%, VPP 91%, VPN 60%); bócio de CF (p<0,0001, sensibilidade 89%, especificidade 80%, VPP 95%, VPN 60%); bócio de AF (p=0,0005, sensibilidade 89%, especificidade 80%, VPP 95%, VPN 60%). Além disso, a expressão de STAT3 se correlacionou com tireoidite (p=0,0095) e multifocalidade (p<0,0001), mas não com presença de cápsula, invasão, tamanho do tumor, estadiamento TNM, e presença de metástase no diagnóstico e na evolução. A expressão de pSTAT3 e HGF não auxiliou no diagnóstico dos nódulos, e tampouco se correlacionou com características de agressividade dos tumores. Conclui-se que as proteínas c-Met e STAT3 podem ser consideradas marcadores clínicos úteis na rotina de laboratórios, uma vez que foram capazes de diferenciar os nódulos malignos dos benignos, alguns tipos histológicos dos nódulos, além de se correlacionarem com fatores de agressividade dos tumores / Abstract: Malignancy markers, especially the ones that are capable of distinguishing follicular lesions and with easy deployment in the routine diagnosis of thyroid nodules are much needed, given the increasing number of thyroid nodules in recent years. The HGF/c-Met/STAT3 pathway is related to the development and progression of many types of cancers, and c-Met, HGF and STAT3 expression were described in most papillary thyroid carcinomas (PTC), but not in normal thyroid tissue, suggesting it is related with the development and progression of PTC. To evaluate the usefulness of c-Met, HGF, STAT3, and its phosphorylated form (pSTAT3) protein expression in the diagnosis and prognosis of patients with thyroid nodules, we analyzed 356 thyroid tissues, including 153 papillary carcinomas (PTC), 95 classical type, 47 follicular variants of papillary carcinoma, and 11 tall cells carcinomas; 34 follicular carcinomas (FC), 34 follicular adenomas (FA), 124 goiters and 11 normal tissues. All patients were treated and monitored according to the same standard protocol for 1-10 years (Mo = 5 years). Representative tissue areas were selected for the construction of a tissue microarray (TMA) which was subjected to immunohistochemistry and analyzed by the Allred score. The cytoplasmic expression of c-Met was able to differentiate malignant from benign nodules (p <0.0001, sensitivity 86%, specificity 76%, PPV 77%, 86% NPV); PTC from FCT (p = 0.0003, sensitivity 96%, specificity 31%, PPV 87%, 63% NPV); follicular variant of PTC from FCT (p = 0.0232 sensitivity 93%, specificity 31%, PPV 66%, NPV 77%); as well as follicular variant of CPT from FA (p = 0.0003, sensitivity 93%, specificity 50%, PPV 68%, 87% NPV). Furthermore, c-Met expression was correlated to the presence of thyroiditis (p<0.0001) and multifocality (p=0.0028), but not with the presence of capsule, invasion, tumour size, TNM staging, and metastasis at diagnosis or evolution of the disease. The nuclear expression of STAT3 differentiated benign from malignant nodules (p <0.0001, sensitivity 83%, specificity 74%, PPV 75%, NPV 83%); FCT from FA (p = 0.0457, sensitivity 80%, specificity 52%, PPV 65%, NPV 71%); goiter follicular variant of PTC (p <0.001, sensitivity 89%, specificity 65%, PPV 91%, 60% NPV); goiter from FCT (p <0.0001, sensitivity 89%, specificity 80%, PPV 95%, NPV 60%); goiter from FA (p = 0.0005, sensitivity 89%, specificity 80%, PPV 95%, NPV 60%). In addition, STAT3 expression was associated with thyroiditis (p=0.0095) and multifocality (p<0.0001), but not with the presence of capsule, invasion, tumour size, TNM staging, and metastasis at diagnosis or evolution of the disease. The expression of pSTAT3 and HGF did not help the diagnostic of nodules and was not correlated with any tumour characteristic of aggressiveness. We concluded that c-Met and STAT3 could be useful as molecular markers in laboratory routine, helping to differentiate malignant from benign nodules, and some histological types of nodules, and was also associated with some tumour characteristics of aggressiveness / Mestrado / Ensino em Saúde / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T21:47:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_PriscilaPereiraCosta_D.pdf: 10950387 bytes, checksum: 74db0b3262052fa67754f17b1d32c336 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: INTRODUÇÃO: As doenças da tireóide são bastante frequentes na população. O carcinoma diferenciado da tireóide tem aumentado significantemente nos últimos anos, além de ser o tipo mais comum na região da cabeça e pescoço, acometendo cerca de um a 13 indivíduos para cada mil habitantes com importantes diferenças geográficas de prevalência. Embora haja atualmente um melhor acesso ao sistema de saúde, bem como amplo uso de metodologias cada vez melhores e mais sensíveis na detecção das doenças tireoidianas (responsável por parte do aumento de sua incidência), há sabidamente a influência de fatores ambientais e outras comorbidades consideradas fatores de risco, como radiação ionizante, substâncias químicas, alterações dietéticas específicas (como a deficiência endêmica de iodo) e também inespecíficas (como doenças decorrentes do estilo de vida atual, potencializadas pelo sedentarismo e ingestão inadequada de nutrientes) agregando doenças que influem no estado imunológico, aumentando a suscetibilidade a doenças, dentre elas o câncer. A obesidade e sua crescente incidência, para além desses fatores ambientais, tem se mostrado fator de predisposição importante e independente para vários tipos de neoplasias malignas. No caso do câncer de tireóide, esta associação ainda é controversa. A literatura já demonstrou a relação entre obesidade em câncer de tireóide em subgrupos específicos, mas ainda carece de dados mais concretos e marcadores que possam rastrear estas populações de risco em nível global. O peptídeo grelina é um peptídeo orexígeno produzido nas células gástricas com liberação sérica e ação central e periférica, com funções relacionadas ao mecanismo de obesidade. Por este motivo, apresenta-se como um bom candidato a marcador da relação entre obesidade e câncer. SUJEITOS E MÉTODOS: Este trabalho analisou a associação entre pacientes portadores de sobrepeso ou obesidade e carcinoma diferenciado da tireóide através das técnicas de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) e imunoistoquimica para a determinação de níveis séricos e expressão de grelina tecidual em um grupo de 112 pacientes portadores de nódulos tireoidianos, dos quais 59 eram benignos e 53 malignos, todos submetidos à tireoidectomias e seguidos por 10 a 216 meses (82,28 ± 43,85 meses). Correlacionou-se a ocorrência de alterações deste peptídeo com a susceptibilidade e a predisposição ao câncer da tireóide para obesos e não obesos e para o subgrupo microcarcinoma (?10 mm). RESULTADOS: Dos 112 pacientes da casuística, 26,7% eram obesos (IMC >29,9 Kg/m2), com média de idade de 29,2 ± 1,7 anos para o sexo masculino e de 32,9 ± 1,2 anos para o feminino; como esperado, houve correlação positiva entre grelina e obesidade (p<0,001), porém a curva ROC não apresentou poder discriminatório para malignidade na amostra estudada (p = 0,4492). Verificou-se baixa sensibilidade (67,9%) e especificidade (39%), porém a expressão imunoistoquímica foi capaz de diferenciar malignidade na amostra estudada (p-0,024). Não houve correlação significativa entre níveis séricos e/ou da expressão de grelina com nenhuma das variáveis clínicas. Apenas a presença de auto-anticorpos apresentou tendência significativa (p=0,09). CONCLUSÃO: Os níveis séricos de grelina dosados na amostra estudada não auxiliaram na discriminação de malignidade, porém sua expressão imunoistoquímica apresentou importante relação entre esta e o diagnóstico de malignidade. As concentrações séricas de grelina diferiram quantitativamente e apresentaram baixa especificidade como marcadoras, tanto para o grupo maligno em geral quanto para o subgrupo dos microcarcinomas. Apesar da ausência de correlação entre os níveis séricos e câncer, quando analisamos os dados de expressão observa-se que há poder discriminatório para malignidade na amostra estudada / Abstract: BACKGROUND: Thyroid diseases are very frequent. Differentiated thyroid cancer has significantly improved in the last twenty years, being the most common cancer on head and neck region, ranging from 1 to 13/1000 inhabitants on average, with importante prevalence features. There is an influence of environmental factors like radiation, chemical components, iodine deficiency, as well as other morbidities and actual changes in lifestyle, in which sedentary lifestyle and diet changes take place causing a synergistic effect, with improvement of risk factors for various diseases including cancer. The recent epidemy of obesity and its rising incidence has been shown to be a very important susceptibility factor to many malignant neoplasms. Regarding thyroid cancer, this association is still controversial, and so far is known that during tumor progression thyroid cells are certainly influenced by the proinflammatory status commonly observed in these patients. Data on literature has demonstrated the relationship between obesity and thyroid cancer in specific subgroups, but there is lack of concrete data about susceptibility markers to globally screen this population at risk. Ghrelin is an orexigen peptide produced by gastric cells with central and peripherical actions, released on blood stream with obesity control functions. Because of these features, it is a good potential marker of the obesity-cancer relationship. ESPÉCIME/METHODS: Association between obese and overweight patients and differentiated thyroid cancer was analyzed using ELISA (enzyme-linked immunossorbent assay) and immunohistochemical techniques, to verify the expression and serum levels of ghrelin protein in 112 patients harboring thyroid nodules (59 benign and 53 malignant), all submitted to thyroidectomies and followed for 10 a 216 months (82,28 ± 43,85 months). Correlations among ghrelin alterations and diagnostic and susceptibility to thyroid cancer were made for obese and non-obese patients and for a micro carcinoma-specific group selected for study (?10mm). The findings of immunohistochemical expression and ghrelin serum levels in selected cases were used for comparisons and the formulation of hypothesis. RESULTS: 26,7% of the 112 patients were obese (BMI >29,9 Kg/m2), with average age 29,2 ± 1,7 years (male patients) and 32,9 ± 1,2 years (female). As postulated, there was a relationship between ghrelin levels and obesity (p<0,001), but ROC curve did not show discriminatory power for malignancy (p=0, 0492). Low sensitivity (67, 9%) and specificity (39%) rates were found, and there was no statistical association among ghrelin (expression and/or serum levels) and clinical variables. The presence of auto antibodies presented an important trend (p=0, 09). The relationship between immunohistochemical expression and cancer was significant (p=0,024). CONCLUSION: Ghrelin serum levels did not help to discriminate malignancy on this serie, but the immunohistochemical expression showed important correlation between malignancy and cancer risk. Serum levels differed quantitatively and presented low sensitivity and specificity, not only for micro carcinoma but also for the whole tumors group. Despite the absence of association between serum levels and cancer, the expression data shows discriminatory power at the study and can be a potential marker for thyroid malignancy / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Introdução: A radioiodoterapia (RIT) constitui tratamento consagrado para carcinomas diferenciados de tireoide, sendo amplamente utilizada em todo o mundo, tendo-se em vista a incidência crescente desse tipo de neoplasia maligna. Embora efeitos adversos graves sejam infrequentes, são descritas complicações como xerostomia, sialoadenite e disfagia. O acometimento de olhos e anexos é pouco discutido, sendo relatadas xeroftalmia, ceratoconjuntivite e obstrução de vias lacrimais (OVL), notadamente após altas doses cumulativas do radiofármaco. A incidência de OVL e a eventual relação com outros sintomas oculares ou extraoculares não são bem estabelecidas. Neste estudo, buscamos determinar a frequência de obstrução de vias lacrimais (OVL) em pacientes submetidos à RIT, a existência de fatores preditores de OVL e a relação entre alterações de superfície ocular, xerostomia e alterações da mucosa nasal. Métodos: Foram avaliados pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide submetidos à RIT (Grupo 1) e não submetidos à RIT (Grupo 2) no período pré-operatório, pós-operatório e no 2º, 4º, 6º e 12º mês pós-cirurgia ou pós-RIT. Os pacientes foram submetidos a avaliações da superfície ocular e do filme lacrimal, sondagem e irrigação de vias lacrimais, quantificação da produção salivar e endoscopia nasal. As avaliações subjetivas de sintomas oculares, nasais e de xerostomia foram realizadas, respectivamente, por meio dos questionários OSDI, NOSE e Xerostomia Inventory. Resultados: O Grupo 1 (n=44, 88 olhos) apresentou 3 pacientes (04 olhos) com OVL, o que corresponde à incidência de 4,55% (4 eventos em 88 olhos) ou 6,8% (3 casos em 44 pacientes). O Grupo 2 (n=43, 86 olhos) não apresentou nenhum caso de OVL, fato que impossibilitou o cálculo da razão de chances (odds ratio). A avaliação objetiva da superfície ocular não apresentou diferenças significantes entre os grupos. Por outro lado, a avaliação endoscópica nasal revelou maior palidez de mucosa no Grupo 1 no 2º mês (OR: 3,61; IC 95%: 1,44-9,09; p < 0,01), 4º mês (OR: 4,00; IC 95%: 1,48-10,79; p < 0,01) e 12º mês de seguimento pós-RIT (OR: 3,24; IC 95%: 1,14-9,22; p=0,03), com piora do escore de aparência endoscópica quanto a edema, a pólipos e à secreção no 6º mês de seguimento pós-RIT, em comparação à avaliação pré-operatória (p < 0,01). Os resultados do questionário OSDI demonstraram piora do escore no Grupo 1 no 2º mês (p < 0,01), 4º mês (p < 0,01), 6º mês (p < 0,01) e 12º mês (p < 0,01) de seguimento pós-RIT em comparação à avaliação inicial pré-operatória. A avaliação pelo questionário NOSE demonstrou piora dos sintomas nasais no Grupo 1 no 2º mês (p=0,02) e no 4º mês de seguimento pós-RIT (p < 0,01), em comparação aos sintomas pré-operatórios. A avaliação da xerostomia demonstrou piora dos sintomas no Grupo 1 em relação à avaliação pré-operatória e no 2º mês (p < 0,01), 4º mês (p < 0,01), 6º mês (p < 0,01) e 12º mês (p=0,01) de seguimento pós-RIT, bem como diminuição objetiva da produção salivar até o 12º mês pós-RIT (p < 0,01). Conclusões: Embora em pequeno número, o presente estudo demonstrou aparecimento de casos de obstrução lacrimal, mesmo que assintomáticas, nos primeiros 12 meses após-RIT. Não foi possível estabelecer relação da OVL com eventuais fatores preditores. Entretanto, demonstrou-se piora subjetiva da xerostomia, da xeroftalmia, dos sintomas nasais e significativa alteração da mucosa nasal nos pacientes do Grupo 1 / Introduction: Radioiodine therapy (RIT) is an established treatment for differentiated thyroid carcinomas and is widely used throughout the world, given the increasing incidence of this malignancy. Although serious adverse effects are infrequent, complications such as dry mouth, sialadenitis and dysphagia have been described. The involvement of the eyes and adnexa is not commonly discussed, despite dry eye, keratoconjunctivitis and lacrimal system obstruction (LSO) being reported, especially after high cumulative doses of this radiopharmaceutical. The incidence of LSO and any relationship with other ocular or extraocular symptoms are not well established. The study objectives were to determine the frequency of lacrimal system obstruction (LSO) in patients undergoing RIT, the existence of predictive factors of LSO and the relationship between ocular surface changes, xerostomia and changes in nasal mucosa. Patients and Methods: Patients with differentiated thyroid carcinoma undergoing (Group 1) and not undergoing (Group 2) RIT were evaluated in the preoperative and postoperative periods and 2, 4, 6 and 12 months post-surgery or post-RIT. Patients underwent ocular surface and tear film evaluation, lacrimal system probing and irrigation, quantification of salivary production and nasal endoscopy. The subjective evaluations of ocular symptoms, nasal symptons and xerostomia were done, respectively, through the OSDI, NOSE and Xerostomia Inventory questionnaires. Results: Group 1 (n = 44, 88 Eyes) had 3 patients (4 eyes) with LSO, corresponding to an incidence of 4.55% (4 events in 88 eyes) or 6.8% (3 cases in 44 patients). Group 2 (n = 43.86 eyes) did not present any cases of LSO, that makes it impossible to calculate the odds ratio. Objective assessment of ocular surface did not show significant differences between groups. On the other hand, nasal endoscopy revealed larger mucosa pallor in Group 1 in the 2nd month (OR: 3.61; 95% CI: 1.44 to 9.09; p < 0.01), 4th month (OR: 4.00; 95% CI: 1.48 to 10.79; p < 0.01) and 12th month after RIT (OR: 3.24; 95% CI: 1.14 to 9.22; p = 0.03), with worsening of the endoscopic appearance score in the 6th month after RIT, compared to the preoperative evaluation (p < 0.01). The results of the questionnaires showed worsening OSDI score in Group 1 at 2nd month (p < 0.01), 4th month (p < 0.01) and 6 months (p <0.01) and 12 months (p < 0, 01) post RIT as compared to the preoperative baseline. The evaluation by the NOSE questionnaire showed worsening of nasal symptoms in Group 1 in the 2nd month (p=0.02) and 4th month (p < 0.01) after RIT, compared to preoperative data. The evaluation of xerostomia showed worsening of symptoms in Group 1 compared to preoperative assessment at 2nd month (p < 0.01), 4th month (p < 0.01), 6th month (p < 0.01) and 12 months (p = 0.01) after RIT. Objective decreased saliva production was observed until the 12th month after RIT (p < 0.01). Conclusions: Although in small number, the present study demonstrated the emergence of cases of lacrimal obstruction, even if asymptomatic, in the first 12 months after RIT. It was not possible to establish a relationship between LSO and predictive factors. However, it was demonstrated subjective worsening of xerostomia, xerophthalmia and nasal symptoms. There was also significant decrease in salivar production and nasal mucosa changes in patients of Group 1

Foi estudado o ritmo de filtração glomerular (RFG) de pacientes com câncer bem diferenciado da tireoide submetidos à radioiodoterapia (RIT). O estudo avaliou o RFG durante estímulo do hormônio estimulador da tireoide (TSH) por suspensão da reposição hormonal tireoidiana (RHT) ou no uso do hormônio estimulador da tireoide recombinante humano (TSHrh), correlacionou o RFG com o perfil hormonal tireoidiano, avaliou o RFG durante e na semana após a RIT, avaliou o RFG e a dose efetiva de radiação para corpo inteiro e correlacionou métodos de estimativa de RFG. Vinte e oito pacientes incluídos em estudo clínico randomizado não cego foram divididos em dois grupos de 14 pacientes, sendo o grupo A (GA) submetido à suspensão da RHT e o grupo B (GB) ao uso do TSHrh. Os pacientes tiveram antes e após o estímulo do TSH a determinação do RFG por 51Cr-EDTA e coletas séricas do perfil hormonal tireoidiano e creatinina, albumina e ureia, e, após a RIT, colheram exames séricos de creatinina, albumina e ureia, e tiveram estimadas suas doses efetivas de corpo inteiro. Os exames de creatinina, albumina e ureia foram utilizados para estimar o RFG pelas equações de creatinina sérica, Modified Diet in Renal Disease (MDRD), e Cockcroft-Gault. O GA apresentou, pelo 51Cr-EDTA, variação de -18,5% do RFG de 94,4±18,6 mL/min antes da suspensão da RHT para 76,2±15,7 mL/min (p=0,0002) e o GB apresentou pelo 51Cr-EDTA variação de 4% do RFG de 90,8±18,4 mL/min antes do TSHrh para 92,6±15,2 mL/min (p=0,64). O RFG variou significativamente só no GA, sem apresentar proporcionalidade entre as variações do hormônio tireoidiano e do RFG. Não houve correlação do RFG com elevação do TSH. Por equações baseadas em creatinina, houve, no GA, queda do RFG durante toda a suspensão da RHT e estabilidade após o retorno da RHT, e, no GB, houve estabilidade do RFG durante todo o estudo. A dose efetiva de corpo inteiro não apresentou diferenças significativas entre os grupos (p=0,76). Na comparação entre o 51Cr-EDTA e as equações para estimativa de RFG, a correlação de Pearson foi de 0,78 para creatinina sérica, 0,79 para MDRD e 0,66 para CockcroftGault, e a comparação das variações do RFG observadas no GA entre o 51Cr-EDTA e a equação por creatinina sérica foram estatisticamente diferentes. Concluiu-se que o RFG apresenta redução na suspensão da RHT, relacionado ao hipotireoidismo e não à elevação de TSH, voltando a estabilizar após retorno da RHT, e que não varia no uso do TSHrh, que a dose efetiva de corpo inteiro não varia entre os grupos proporcionalmente ao RFG, e que a melhor correlação foi do 51Cr-EDTA com a equação MDRD / Glomerular filtration rate (GFR) was studied in well differentiated thyroid cancer patients referred for radioiodine therapy (RIT). The study evaluated GFR during thyroid stimulating hormone (TSH) stimulation after thyroid hormone withdrawal (THW) or after recombinant human thyroid stimulating hormone (rhTSH), correlated GFR with thyroid hormone profile, evaluated GFR during and in the week after RIT, evaluated GFR and whole body radiation effective dose, and correlated different methods for GFR determination. 28 patients were included in a non-blinded randomized clinical trial and divided in two groups of 14 patients, being group A (GA) stimulated by THW and group B (GB) stimulated by rhTSH. Patients had GFR determined by 51Cr-EDTA, as well as serum thyroid hormone profile, creatinine, albumin and urea before and after TSH stimulation, and after RIT had determined their serum creatinine, albumin and urea and whole body radiation effective dose. Creatinine, albumin and urea were used to estimate GFR by serum creatinine, Modified Diet in Renal Disease (MDRD), and Cockcroft-Gault equations. GA presented a -18,5% GFR variation by 51CrEDTA varying from 94,4 ± 18,6 mL/min before THW to 76,2±15,7 mL/min after THW (p=0,0002) while GB presented a 4% GFR variation by 51Cr-EDTA varying from 90,8 ± 18,4 mL/min before TSHrh to 92,6 ± 15,2 mL/min after rhTSH (p=0,64). GFR significantly varied only in GA without presenting proportionality with thyroid hormone variation. There was no correlation between rise in TSH levels and GFR. Creatinine equations demonstrated a sustained reduction in GFR during THW and GFR stability after thyroid hormone reposition, while GB presented stable GFR during the whole study. Whole body radiation effective dose didn\'t present significant differences between the two groups (p=0,76). Comparing 51Cr-EDTA and GFR estimative equations presented Pearson correlation score of 0,78 for serum creatinine, 0,79 for MDRD and 0,66 for Cockcroft-Gault, while comparison between variances in GA between 51Cr-EDTA e serum creatinine equation was significantly different. In conclusion GFR presents a reduction during THW related to hypothyroidism and not to TSH rise and stabilizing after thyroid hormone therapy, GFR does not vary during rhTSH, whole body radiation effective dose does not vary between the two groups proportionally to GFR, and that MDRD equation had the best correlation with 51Cr-EDTA