OLIVEIRA, Emanuele Silva de. Frequência do vírus Epstein-barr (ebv) em pacientes com câncer de mama do serviço de mastologia de um hospital do estado do Ceará. 2015. 84 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-26T13:25:54Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_esoliveira.pdf: 1176281 bytes, checksum: 2f8b26f6c2f881e2d69d6ff40545a894 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-26T13:28:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_esoliveira.pdf: 1176281 bytes, checksum: 2f8b26f6c2f881e2d69d6ff40545a894 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T13:28:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_esoliveira.pdf: 1176281 bytes, checksum: 2f8b26f6c2f881e2d69d6ff40545a894 (MD5) Previous issue date: 2015 / Breast cancer is the leading cause of cancer death among women worldwide. Despite having good prognosis when diagnosed and treated properly, breast cancer mortality rates remain high in Brazil. The etiology of breast cancer is multifactorial and some risk factors are described, such as age, family and personal history of cancer, factors linked to endocrine aspects , among others. However, by 50 to 80% of cases none of these factors is identified, suggesting the existen ce of another one . S tudies point to an association of breas t cancer with the Epstein - Barr V irus (EBV), but the studies are controversial. Thus, this study aimed to verify the presence of EBV, using in situ hybridization in 75 patients diagnosed with invasi ve breast carcinoma, from the Mastology Clinic of the Maternity School Assis Chateaubriand. For molecular classification, E R , PR, HER2, Ki67, TP 53, CK5/ 6 and CK8 /18 markers were detected by immunohistochemistry. In this study, the median age of patients wa s 55 years, of which 28% were aged up to 45 years. Only 8,7 % of the tumors were diagnosed early. More advanced stage of degrees and lymph node involvement characterized this sample. Most tumors express luminal cytokeratins markers, hormone receptors and ma rker of cell proliferation (Ki67). Moreover, TP53 and HER2 were present in a minor fraction of tumors. EBV was positive in only 6.67% of the cases in which the presence of the virus was restricted to a few nuclei of tumor cells. The luminal B subtype was t he most common, followed by luminal A. TP53 was more frequent in tumors of the basal - like subtype (75%), significantly differing from the luminal A tumors ( 16,7 %) (p = 0.0 3 ) regardless of age. Among the patients up to 45 years, all triple negative (b asal - l ike and n ormal - like) subtype tumors were T P53 positive, while a low frequency was found in luminal A and B subtypes with a statistical difference between triple negative (100%) and luminal A ( 14,3 %) (p = 0.0 2 ), triple negative and luminal B (1 6 . 7 %) (p = 0. 0 2 ) , between basal - like (100%) and luminal A (p = 0.0 4 ) and basal - like and luminal B (p = 0.04) . The TP53 frequency did not differ significantly between the molecular subtypes in patients over 45 years. Comparing the age groups, it is interesting to note t hat in triple negative subtype tumors in patients under 45 years old TP53 was statistically more frequent than in patients over 45 years old compared with luminal B, while in luminal B tumors, TP53 was more frequent in patients over 45 years old. In conclu sion, despite the presence of EBV observed, the small number of cases and the weak positivity does not allow to say that this is an etiological factor for the development of breast cancer n either the association of their presence with some molecular subtyp e. However, it is important to note that the virus was investigated based on your profile latency considering the EBER expression and these data raise the addition of other targets for studying the real participation of the virus. Furthermore, it is intere sting to note the importance of TP53 as a marker of differential triple negative tumors in women below 45 years. / O câncer de mama representa a maior causa de mortalidade por câncer entre as mulheres em todo o mundo. Apesar de possuir bom prognóstico quando diagnosticado e tratado adequadamente, as taxas de mortalidade continuam elevadas no Brasil. A etiologia do câncer de mama é multifatorial e alguns fatores de risco são descritos, como: idade, história familiar e pessoal de câncer, fatores ligados a aspectos endócrinos, entre outros. Entretanto, em 50 a 80% dos casos, nenhum desses fatores é identificado, sugerindo a existência de outros. Estudos apontam a associação do câncer de mama com o Vírus Epstein-Barr (EBV), entretanto, os estudos são controversos. Assim, o presente estudo teve como objetivo verificar a presença de EBV, utilizando a técnica de Hibridação in situ, em 75 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário invasivo, provenientes do Ambulatório de Mastologia da Maternidade Escola Assis Chateaubriand. Para a classificação molecular, os marcadores RE, RP, HER2, Ki67, TP53, CK5/6 e CK8/18 foram detectados pela técnica de imunohistoquímica. Neste estudo, a mediana da idade das pacientes foi de 55 anos, das quais 28% tinham até 45 anos. Apenas 8,7% dos tumores foram diagnosticados precocemente. Graus de estadiamento mais avançados e comprometimento de linfonodos caracterizaram essa amostra. A maioria dos tumores expressaram marcadores de citoqueratinas luminais, receptores hormonais e marcador de proliferação celular (Ki67). Por outro lado, TP53 e HER2 estiveram presentes em uma fração menor dos tumores. EBV foi positivo em apenas 6,67% dos casos nos quais a presença do vírus foi restrita a poucos núcleos de células tumorais. O subtipo luminal B foi o mais frequente, seguido do luminal A. TP53 foi mais frequente nos tumores do subtipo basal símile (75%), diferindo significativamente dos tumores luminais A (16,7%) (p= 0,03) independente da idade. Entre as pacientes com até 45 anos, todos os tumores do subtipo triplo negativo (basal símile e normal símile) foram TP53 positivos, enquanto uma baixa frequência foi encontrada nos subtipos luminal A e luminal B com uma diferença estatística entre triplo negativo (100%) e luminal A (14,3%) (p = 0,02), triplo negativo e luminal B (16,7%) (p = 0,02), entre basal símile (100%) e luminal A (p = 0,04) e basal símile e luminal B (p = 0,04). As frequências de TP53 não diferiram significativamente entre os subtipos moleculares nas pacientes acima de 45 anos. Comparando-se os grupos de idade, é interessante notar que os tumores do subtipo triplo negativo nas pacientes de até 45 anos de idade tiveram TP53 estatisticamente mais frequente do que em pacientes acima de 45 anos quando comparados com luminal B, enquanto nos tumores do subtipo luminal B, TP53 foi mais frequente em pacientes acima de 45 anos de idade. Em conclusão, apesar da presença de EBV observada, o pequeno número de casos e a fraca positividade não permitem afirmar ser este um fator etiológico para o desenvolvimento do câncer de mama e nem a associação da sua presença com algum subtipo molecular. Entretanto, é importante ressaltar que o vírus foi pesquisado com base no seu perfil de latência considerando a expressão de EBER e esses dados suscitam a adição de outros alvos para a pesquisa da real participação do vírus. Por outro lado é interessante ressaltar a importância do TP53 como marcador diferencial dos tumores triplo negativos em mulheres abaixo de 45 anos.

OLIVEIRA, Mariza Silva de. Autocuidado da mulher na reabilitação da mastectomia : estudo de validação de aparência e conteúdo de uma tecnologia educativa. 2006. 115 f. Dissertação (Mestrado em Enfermagem) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-01-23T12:34:03Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_msoliveira.pdf: 475863 bytes, checksum: 09acbd1ff0d4024a105ff061c0d6eb2e (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-03T13:14:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_msoliveira.pdf: 475863 bytes, checksum: 09acbd1ff0d4024a105ff061c0d6eb2e (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-03T13:14:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_msoliveira.pdf: 475863 bytes, checksum: 09acbd1ff0d4024a105ff061c0d6eb2e (MD5) Previous issue date: 2006 / The educative technologies deserve quarrel and reflection how much to its validation and implementation in the practical assistencial. The rehabilitation with the aid of educational technologies can be sufficiently efficient, therefore it motivates the woman if to take care and to acquire knowledge necessary and adequate to be adopted in the effectiveness of its self care one. It was objectified to validate a directed educative manual for the promotion of the self care of mastectomizadas women, to identify aspects that can be perfected e/or modified and to evaluate the educative manual considered how much to the legibility and validity of content and appearance. One is about a research of methodological development. The referencial theoretician-methodological was adopted on the basis of the criteria of the model of Pasquali (1998) composed for three sets of procedures: theoreticians, empiricists and analytical. As one is about an educative manual, one used only the theoretical procedures. The collection of data was carried through of April the June of 2006 at two methodological moments. First, the evaluation of the fourteen judge-specialists (professional); second, the analysis semantics of nine mastectomizadas women chosen as criteria preset for both. The data had been extracted by means of individual questionnaires in the form of Likert scale with item distributed in three blocks of analysis. The data had received treatment descriptive, being calculated the adequacy of the mannering representation of the item, the linear correlation of Pearson of the item evaluated for the judges and the evaluation of the Index of Legibility of Flesch of the material (ILF), using the Automatic Grammatical to Revise for Portuguese (ReGra). In the appearance validation, the judge-specialists had suggested some alterations, but it had trend of the judges to opt to the answers in agreement. The majority of the answers was enters total adequate (142) and adequate (120), not having significant indication of discord, therefore of the 22 item and the four options of answers, but five item had gotten you prop up inadequate. How much to the mannering adequacy of the 22 item, fourteen had reached the goal proposal of 80% of agreement between the judges, four had had bordering indices and four had had indices below of the adopted parameter. In the linear correlation of Pearson, the appraisers had analyzed some item of form linearly dependent ones with the others, to indicate that the evaluation instrument how much to the referring aspects to the manual is adjusted. How much to the analysis semantics, 114 answers had been in total adequate and 114 in adequate. In this group it did not have significant indication of discord, therefore of the 26 item and the four options of answers, but an item got props up inadequate. In relation to the ILF, the results varied of 43 the 64, that is, easy and difficult reading, appropriate for education basic complete or incomplete mdium. One concludes that the educative manual is a resource that can be used of positive form in the process of rehabilitation of the mastectomizada case the messages is apprehended by it; the professionals must consider the instruction level and ability of reading of the patient, therefore the reading is a complex process and the understanding of texts involves questions related to the reader and its interaction. One expects that the application of the knowledge acquired in this study provides positive impacts for the nursing and the health of the mastectomizada woman and it guarantees to it quality to of life better. / As tecnologias educativas merecem discussão e reflexão quanto à sua validação e implementação na prática assistencial. A reabilitação com o auxílio de tecnologias educacionais pode ser bastante eficaz, pois motiva a mulher a se cuidar e adquirir conhecimentos necessários e adequados para serem adotados na efetividade do seu autocuidado. Objetivou-se validar um manual educativo direcionado para a promoção do autocuidado de mulheres mastectomizadas, identificar aspectos que podem ser aperfeiçoados e/ou modificados e avaliar o manual educativo proposto quanto à legibilidade e validade de conteúdo e de aparência. Trata-se de uma pesquisa de desenvolvimento metodológico. O referencial teórico-metodologico foi adotado com base nos critérios do modelo de Pasquali (1998) composto por três conjuntos de procedimentos: teóricos, empíricos e analíticos. Como se trata de um manual educativo, usou-se apenas os procedimentos teóricos. A coleta de dados foi realizada de abril a junho de 2006 em dois momentos metodológicos. Primeiro, a avaliação dos quatorze juízes-especialistas (profissionais); segundo, a análise semântica de nove mulheres mastectomizadas escolhidas conforme critérios preestabelecidos para ambos. Os dados foram extraídos por meio de questionários individuais na forma de escala Likert com itens distribuídos em três blocos de análise. Os dados receberam tratamento descritivo, sendo calculada a adequação da representação comportamental dos itens, a correlação linear de Pearson dos itens avaliados pelos juízes e a avaliação do Índice de Legibilidade de Flesch do material (ILF), utilizando o Revisor Gramatical Automático para Português (ReGra). Na validação de aparência, os juízes-especialistas sugeriram várias alterações, mas houve tendência dos juízes optarem pelas respostas em concordância. A maioria das respostas ficou entre totalmente adequado (142) e adequado (120), não havendo indicação significativa de discordância, pois dos 22 itens e das quatro opções de respostas, apenas cinco itens obtiveram escores inadequados. Quanto à adequação comportamental dos 22 itens, quatorze atingiram a meta proposta de 80% de concordância entre os juízes, quatro tiveram índices limítrofes e quatro tiveram índices abaixo do parâmetro adotado. Na correlação linear de Pearson, os avaliadores analisaram alguns itens de forma linearmente dependente uns com os outros, a indicar que o instrumento de avaliação quanto aos aspectos referentes ao manual está adequado. Quanto à análise semântica, 114 respostas ficaram em totalmente adequado e 114 em adequado. Nesse grupo não houve indicação significativa de discordância, pois dos 26 itens e das quatro opções de respostas, apenas um item obteve escore inadequado. Em relação ao ILF, os resultados variaram de 43 a 64, ou seja, leitura fácil e difícil, apropriado para o ensino fundamental completo ou médio incompleto. Conclui-se que o manual educativo é um recurso que pode ser usado de forma positiva no processo de reabilitação da mastectomizada caso as mensagens sejam apreendidas por ela; os profissionais devem considerar a escolaridade e habilidade de leitura do paciente, pois a leitura é um processo complexo e a compreensão de textos envolve questões relacionadas ao leitor e à sua interação. Espera-se que a aplicação do conhecimento adquirido nesse estudo proporcione impactos positivos para a enfermagem e para a saúde da mulher mastectomizada e garanta-lhe melhor qualidade de vida.

SOUSA, Francisco Stélio de. Avaliação da intenção de realizar mamografia como subsídio para ações na promoção da saúde. 2010. 103 f. Tese (Doutorado em Enfermagem) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-02-15T13:34:23Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_fssousa.pdf: 891011 bytes, checksum: ec44d391cb692c3cdeb6bac78aa5f0e1 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-15T15:28:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_fssousa.pdf: 891011 bytes, checksum: ec44d391cb692c3cdeb6bac78aa5f0e1 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-15T15:28:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_fssousa.pdf: 891011 bytes, checksum: ec44d391cb692c3cdeb6bac78aa5f0e1 (MD5) Previous issue date: 2010 / Recognizing the magnitude of the public health problem that breast cancer has become over the years and considering mammography as specific procedure for early detection, mammography screening was elected as desired behavior for this investigation. The aim was to assess the behavioral intention and its determinants to perform mammography screening among women in a rural community, with or without a persuasive message. This is an experimental study, only-posterior type, and the Theory of Planned Behavior was a theoretical and methodological framework. The study was conducted in a city of Paraiba, with a sample of 148 women divided into experimental groups 70 (47.3%) and Control 78 (52.7%). The participants were, mostly, married women with incomplete primary education, work at home, catholic, with monthly incomes up to 2 minimum wages, aged 35 to 78 years. The data collect was performed in two steps: a survey of beliefs (n = 33) in October/2009 and assessment of intention and its determinants in November/2009. Beliefs composed the questions formulated in semantic differential scales of bipolar adjectives Likert type. The data were analyzed comparing the two groups, being tested by Fisher-Freeman-Halton, Mann-Whitney test and correlation coefficient of Spearman. It was used the procedure for Forward logistic regression, Wald test, Hosmer-Lemeshow and Omnibus, in addition to R2 Nagelkerke for predictive power. The analysis used the software PASW 18.0 and R version 2.8.1, with a significance level of 5%. The modal salient behavioral beliefs positive were breast cancer prevention, early diagnosis and itself care, and the negatives were pain and fear. Most frequent normative beliefs were physician, television, neighbor and friend. As facilitating factors, were most often cited: referent, money, availability of the examination in SUS and ease of marking. Among the impediments were taking so long to check / perform the examination and lack of money. Attitude was positive in both groups, however the control group showed better performance. The higher scores of subjective norm were presented by the experimental group, with predominance of the item that assessed whether most people thought that the participant should perform the mammogram in the next three months (p = 0.000). The referent with significant statistically were: physician, mother, sister, nurse and community agents. Regarding the behavioral control perception, the experimental group (79.34) had better performance comparing to the control group (70.15). The measure of behavioral intention received positive trend in both groups, with the mean of the experimental group (81.92) bigger than the control group (67.84). The predictor variables that best explained the intention were the attitude and subjective norm, with coefficient of determination of approximately 50% (R2 = 0.503). Knowledge of behavioral intentions should improve the strategies development of nursing work and other health professionals, like shares of health education to awaken women to the importance of mammography screening and make possible active search for women of appropriate ages to perform exams for early detection. / Reconhecendo a magnitude do problema de saúde pública que o câncer de mama se tornou ao longo dos anos e considerando a mamografia como procedimento específico para detecção precoce, elegeu-se a realização da mamografia como comportamento desejado para esta investigação. O objetivo geral foi avaliar a intenção comportamental de realizar mamografia e seus determinantes, entre mulheres de uma comunidade rural, submetidas ou não a uma mensagem persuasiva. Trata-se de estudo experimental, do tipo apenas-posterior, tendo a Theory of Planned Behavior como referencial teórico-metodológico. O estudo foi realizado em município da Paraíba, com amostra composta por 148 mulheres divididas nos grupos Experimental 70(47,3%) e Controle 78(52,7%). As participantes eram, em sua maioria, casadas, com ensino fundamental incompleto, do lar, católicas, com rendimentos mensais até 2 salários mínimos e idades entre 35 e 78 anos. A Coleta de dados foi realizada em duas etapas, sendo o levantamento das crenças (n= 33) em outubro/2009 e a avaliação da intenção e seus determinantes em novembro/2009. As crenças compuseram as questões, formuladas em escalas de diferencial semântico de adjetivos bipolares tipo Likert. Os dados foram analisados comparativamente entre os grupos, sendo aplicados os testes de Fisher-Freeman-Halton, Mann-Whitney e o coeficiente de correlação de Sperman. Utilizou-se o procedimento Forward para regressão logística, com testes de Wald, Hosmer-Lemeshow e Omnibus, além do R2 de Nagelkerke para poder de predição. As análises utilizaram os softwares PASW 18.0 e R versão 2.8.1, com nível de significância de 5%. As crenças comportamentais modais salientes positivas foram prevenção do câncer de mama, diagnóstico precoce e se cuidar, e as negativas foram dor e medo. As crenças normativas mais frequentes foram o médico, a televisão, vizinha e amiga. Quanto aos fatores facilitadores, foram mais citados: encaminhamentos, dinheiro, disponibilidade do exame pelo SUS e facilidade na marcação. Entre os fatores impeditivos estiveram a demora para marcar/realizar o exame e a falta de dinheiro. Atitude foi considerada positiva em ambos os grupos, contudo o grupo controle apresentou melhor desempenho. Os escores maiores da norma subjetiva foram apresentados pelo grupo experimental, com predominância do item que avaliava se a maioria das pessoas achava que a participante deveria realizar a mamografia nos próximos três meses (p= 0,000). Os referentes com significância estatística foram: médico, mãe, irmã, enfermeira e agentes comunitários. No tocante à percepção de controle comportamental, o grupo experimental(79,34) teve melhor desempenho em relação ao grupo controle(70,15). A medida da intenção comportamental obteve tendência positiva em ambos os grupos, sendo a média do grupo experimental (81,92) relativamente superior ao grupo controle (67,84). As variáveis preditoras que melhor explicaram a intenção foram a atitude e a norma subjetiva, com coeficiente de determinação de aproximadamente 50% (R2=0,503). O conhecimento das intenções comportamentais favorece o desenvolvimento de estratégias de trabalho para a enfermagem e demais profissionais de saúde, a exemplo de ações de educação em saúde, que desperte a mulher para a importância do rastreamento, bem como possibilite busca ativa de mulheres em idades apropriadas para a realização dos exames de detecção precoce.

O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres e a principal causa de morte na faixa entre 40 e 55 anos. Apesar de apresentar variação internacional, suas taxas seguem aumentando mundialmente, sendo até cinco vezes mais frequente em países desenvolvidos. A industrialização gera aumento da exposição à luz durante a noite, o que causa supressão de melatonina. A melatonina é o principal hormônio secretado pela glândula pineal e possui atividade oncostática e antioxidante, interfere no controle do ciclo celular, função imunológica e nos hormônios esteróides. O objetivo desta dissertação e apresentar o racional e o desenvolvimento do estudo cujo objetivo foi avaliar o efeito da terapia com melatonina sobre o desenvolvimento de tumores mamários em ratas expostas ou não a dessincronização circadiana. A indução da carcinogênese mamária foi através de administração intragástrica de DMBA em 39 ratas Sprague-dawley entre 41 e 46 dias. Os animais foram randomizados em 04 grupos, Sincronizados sem tratamento, Dessincronizados sem tratamento, Sincronizados com melatonina e Dessincronizados com melatonina. Os grupos Sincronizados foram mantidos em ciclo claro/escuro de 12/12 horas e os dessincronizados a ciclo claro/escuro de 11/11 horas, durante 8 semanas. O desenvolvimento tumoral ocorreu em 32 animais (82,05%), totalizando 73 tumores. A melatonina apresentou efeitos benéficos quanto a multiplicidade tumoral, grau histológico, tamanho dos tumores e peso dos animais, enquanto que a dessincronização não interferiu de forma significativa na carcinogênese mamária. / Breast cancer is the type of cancer that most affects women and the leading cause of death in the age between 40 and 55 years. Despite presenting international variation, their rates continue to increase worldwide, with up to five times more common in developed countries. The industrialization generates increased exposure to light at night, which causes suppression of melatonin. Melatonin is the main hormone secreted by the pineal gland and has oncostatic and antioxidant activity, interferes with cell cycle control, immune function and steroid hormones. The aim of this dissertation and present the rationale and development of the study whose objective was to evaluate the effect of melatonin therapy on the development of mammary tumors in rats exposed or not the circadian desynchronization. Induction of mammary carcinogenesis was via intragastric administration of DMBA in 39 Sprague- Dawley rats between 41 and 46 days. The animals were randomized into 04 groups, Synchronized and untreated, desynchronized and untreated, synchronized and with melatonin, desynchronized and with melatonin. Synchronized Groups were kept in a light / dark cycle of 12/12 hours and the desynchronized in a light / dark cycle of 11/11 hours for 8 weeks. The tumor development occurred in 32 animals (82.05%), totaling 73 tumors. Melatonin showed beneficial effects on tumor multiplicity, histological grade, tumor size and weight of the animals, while desynchronization did not interfere significantly in breast carcinogenesis.

Receptores de neuropeptídeos e neurotrofinas constituem importantes alvos moleculares no câncer. Fatores de crescimento como o peptídeo liberador da gastrina (GRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) estão envolvidos na proliferação celular e progressão do câncer, influenciando na invasão local, angiogênese, metastatização e apoptose. O receptor de GRP (GRPR) tem sido identificado em muitos tumores humanos, mas até o presente trabalho não havia nenhuma informação na literatura quanto à sua expressão em câncer cervical. Nosso estudo inicial demonstrou pela primeira vez a expressão aberrante em GRPR em displasias e câncer do colo uterino, levantando a hipótese de que este receptor poderia estar implicado no processo carcinogênico destes tumores. Para explorar o papel de GRPR como um biomarcador de lesões de colo uterino, em nosso segundo estudo objetivamos avaliar o potencial diagnóstico da detecção de GRPR por imunocitoquímica, técnica que também não havia sido previamente descrita. Verificamos que este receptor foi fortemente associado com displasia e neoplasia cervical invasora. Além disso, o exame demonstrou elevada acurácia para lesões classificadas como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Com base nestes resultados, concluímos que a expressão de GRPR por imunocitoquímica pode ser considerada como um método adicional para a detecção de lesões cervicais. Estudos prévios indicam que o bloqueio de GRPR ou do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) pode ter efeito antiproliferativo em células de câncer. Neste trabalho mostramos que a ativação do GRPR pode reduzir, ao passo que o bloqueio pode aumentar a viabilidade de células de câncer de ovário, mama e colo uterino. Além disso, demonstramos que a inibição TrkB reduz a viabilidade destas células, sendo que o tratamento com BDNF aumentou a viabilidade de células de ovário. Os resultados obtidos reforçam o conhecimento de que as sinalizações GRP/GRPR e BDNF/TrkB regulam a viabilidade de células de câncer. Ainda mais importante, fornecem a primeira evidência de que, sob certas condições, a ativação de GRPR pode inibir, em vez de estimular, células neoplásicas de mama, ovário e colo uterino. / Neuropeptide and neurotrophin receptors are increasingly important molecular targets in cancer. Growth factors as the gastrin-releasing peptide (GRP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are involved in cell proliferation and cancer progression, enhancing local invasion, angiogenesis, distant metastasis and apoptosis. The GRP receptor has been identified in many human malignancies, but no information regarding its expression in cervical cancer was found in the literature. Considering that cervical cancer is a very important cause of morbidity and mortality worldwide, we aimed to evaluate the GRPR expression profile in preinvasive and invasive cervical lesions. Our initial study demonstrated for the first time the aberrant GRPR expression in human cervical dysplasia and cancer, raising the hypothesis that GRPR could be implicated in the carcinogenic process of cervical tumors. To further exploit GRPR as a biomarker, in our second study we aimed to evaluate the diagnostic potential of GRPR immunocytochemistry in detecting cervical dysplasia and invasive cancer. This was the first immunocytochemical evaluation of GRPR expression in cervical epithelial cells. This receptor was strongly associated with cervical dysplasia and invasive cancers. Additionally, GRPR immunosignaling showed high accuracy in detecting dysplasias in cells classified as atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS). Based on these results, we concluded that immunocytochemistry for GRPR may be regarded as a valuable method for early detection of cervical intraepithelial neoplasia. Previous studies have indicated that compounds that act by blocking gastrin-releasing peptide receptors (GRPR) or tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptors can display antiproliferative activities against cancer cells. Here we show that GRPR activation can reduce, whereas its blockade can increase, the viability of breast, ovarian, and cervical cancer cell lines. In addition, we demonstrate that TrkB inhibition reduces the viability of these cells and BDNF increases the viability of ovarian cells. The results support the view that GRPR and BDNF/TrkB signaling regulate cancer cell viability. Most importantly, the findings provide the first evidence that, under certain conditions, GRPR activation can inhibit, rather than stimulate, breast, ovarian and cervical cancer cells.

O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres. Sua etiologia é complexa, onde tanto fatores ambientais como genéticos podem contribuir para o desenvolvimento tumoral. Estima-se que 5 a 10% dos casos de carcinomas de mama sejam representados pelos carcinomas de mama familial e 90 a 95% sejam representados pelos carcinomas de mama esporádicos. Independente da etiologia, um dos principais agravantes é consequência da habilidade das células tumorais metastizar. Mutações podem levar a mudança ou perda de expressão de diferentes genes e isto possibilita que as células adquiram particularidades genéticas e fenotípicas que contribuem para a progressão do tumor através da aquisição de vantagens que medeiam a sua sobrevivência. Dentre estas vantagens adquiridas está a capacidade das células tumorais de escaparem da destruição pelas células imunológicas ou, até mesmo, utilizarem estas células a seu favor, na promoção de um microambiente tumoral inflamatório que pode auxiliar o desenvolvimento da angiogênese que posteriormente facilitará a metástase. As características dos carcinomas de mama são as principais ferramentas para avaliação do diagnóstico e prognóstico da doença. Portanto, o objetivo de nosso trabalho foi a análise de quatro variantes polimórficas de genes que codificam importantes moléculas do sistema imunológico, duas relacionadas aos genes que codificam os receptores de quimiocinas, CCR2 e CCR5, e duas relacionadas ao gene HLA-G em 188 mulheres com carcinoma de mama (105 com câncer de mama familial e 83 com câncer de mama esporádico) e em 151 mulheres sem carcinoma e sem história familiar de câncer (grupo controle), como possíveis marcadores de diagnóstico e prognóstico do carcinoma de mama. Para a análise da variante do CCR2, denominada CCR264I, e para a análise de uma das variantes que codifica a molécula de HLA-G, denominada +3142, utilizou-se a técnica PCR-RFLP. Para a análise da variante do gene CCR5, denominada CCR5delta32 e para a análise da outra variante do HLA-G, caracterizada pela inserção de 14pb na região 3’UTR do gene, utilizou-se a técnica PCR. As frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas foram estimadas e comparadas entre os grupos de mulheres, usando o Teste Qui-Quadrado ou o Teste Exato de Fisher e, posteriormente, foram relacionadas a fatores de diagnóstico e prognóstico. Observou-se maiores frequências dos alelos selvagens do CCR2, Val (p=0,040, OR 0,61, IC 95% = 0,38 – 0,98) e do CCR5, Wt (p=0,032, OR 0,46, IC 95% = 0,23 – 0,94) e maior frequência do haplótipo duplo selvagem Wt/Val destas mesmas variantes gênicas dos genes CCR2 e CCR5, nas mulheres do grupo controle (p=0,030) em relação às mulheres com câncer de mama familial. Quando as variantes foram avaliadas em conjunto com os parâmetros clínicos, observou-se que as mulheres com carcinoma de mama esporádico apresentavam a doença em idade mais elevada (57,29 ± 8,457 anos e 44,23 ± 12,092 anos para mulheres com câncer de mama esporádico e familial, respectivamente, p < 0.001) e de forma mais agressiva, com maior frequência dos carcinomas invasores (p = 0,001) que as mulheres com carcinoma de mama familial. Além disso, as variantes de inserção/deleção de 14 pb do HLA-G e CCR264I, mostraram relação positiva com a agressividade tumoral nestas mulheres (p = 0,039 e p = 0,005). Nossos dados sugerem que os carcinomas invasores possam estar relacionados a uma maior infiltração de células imunológicas e com o aumento da inflamação no microambiente tumoral, mediados pelo receptor CCR2 e pela molécula HLA-G, respectivamente. / Breast cancer is the most common cancer among women. Its etiology is complex, where genetic, environmental and endocrine factors contribute to tumor development. It is estimated that 5 to 10% of the breast cancers are represented by familial breast cancers and 90 to 95% are represented by sporadic breast cancers. Independent of the etiology, the major aggravating consequence is the ability of tumor cells to metastasize. Mutations can lead to a change or loss of expression a different genes and this allows the appearance of genetic and phenotypic features which contribute to tumor progression. Among these features is the ability of tumor cells to evade from the immune cells or even use immune cells in the promotion of a inflammatory microenvironment promotion which may help angiogenesis and, later, metastasis. The aim of our study was to evaluate four important polymorphic variants of genes which encode important immune system molecules, two related genes encoding chemokine receptors, CCR2 and CCR5, and two related to HLA-G gene in 188 women with breast cancer (105 women with familial breast cancer and 83 with sporadic breast cancer) and 151 women without cancer and family history of cancer (control group), such as potential markers for diagnosis and prognosis of breast cancer. CCR2 polymorphism, CCR264I, and one HLA-G polymorphism, +3142, were genotyped by PCR-RFLP. CCR5delta32 and 14pb HLA-G polymorphism were genotyped by PCR. Allelic, genotypic and haplotypic frequencies were estimated and compared between the groups using the Chi-square test or Fisher's exact test and subsequently were associated to diagnostic and prognostic factors. We observed a higher allelic frequency of the CCR2 wild type allele, Val (p = 0.040, OR 0.61, 95% CI = 0.38 - 0.98) e CCR5 wild type allele, Wt (p = 0.032, OR 0.46, CI 95% = 0.23 - 0.94) and higher haplotype frequency of the double wild type variants (Wt/Val) of these same genes (CCR2 and CCR5) in women in the control group (p = 0.030) compared to women with familial breast cancer. All polymorphisms were evaluated together with the clinical parameters and it was observed that women with breast cancer showed sporadic cancer latter (57.29 ± 8.457 years and 44.23 ± 12.092 years for women with sporadic breast cancer and familial breast cancer, respectively, p < 0.001) and more invasiveness (p = 0.001) as compared to women with familial breast cancer. Moreover, the HLA-G 14pb and CCR264I polymorphism, showed a positive association with tumor aggressiveness in women with sporadic breast cancer (p = 0.039 and p = 0.005, respectively). Our data suggest that invasive cancers may be associated with increased immune cells infiltration and inflammation in the tumor microenvironment mediated by both CCR2 receptor and HLA-G molecule.

Resumo não disponível

Uma parcela significativa dos casos de câncer de mama e ovário é consequência de variantes patogênicas germinativas em genes de alta e moderada penetrância, e o diagnóstico molecular é fundamental para definir o manejo adequado dos pacientes e suas famílias. Variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA) são a causa mais comum da síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC), embora outros genes também possam estar envolvidos neste fenótipo. No Brasil, o acesso ao teste genético ainda é muito limitado, e o espectro mutacional de genes relacionados à HBOC é pouco conhecido. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil clínico, as alterações moleculares e somáticas em indivíduos com síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário no Brasil. Inicialmente, avaliamos a utilidade clínica de um painel de baixo custo para genotipagem de variantes patogênicas hispânicas recorrentes em BRCA (HISPANEL), visando superar uma das principais limitações de acesso ao teste: o custo. Embora seja eficaz em outras populações da América Latina, o painel avaliado apresentou uma baixa capacidade de detecção na nossa população. Apesar de não ser efetivo em seu formato atual, o HISPANEL poderia ser customizado com as variantes patogênicas mais frequentes no Brasil. Assim, buscando identificar estas alterações e caracterizar o perfil mutacional de BRCA no Brasil, realizamos uma compilação de 649 mutações reportadas em 11 estados brasileiros. No entanto, os resultados deste trabalho mostraram que são poucas as mutações recorrentes e/ou fundadoras presentes na nossa população. Em um próximo passo, mostramos que a mutação fundadora portuguesa BRCA2 c.156_157insAlu está presente em 0,65% dos 1.380 probandos testados (com critérios HBOC) não sendo, portanto, tão frequente no Brasil quanto em Portugal. No entanto, ela é a terceira mutação mais frequente de BRCA2 na nossa população, e tem sido negligenciada no diagnóstico molecular de HBOC. Assim, estes dados ressaltam a importância de sua inclusão nos testes de rotina para este gene. Em um grupo de famílias HBOC do Rio Grande do Sul, caracterizamos o perfil e a prevalência de mutações em BRCA, e avaliamos a sensibilidade dos 12 critérios de testagem empregados atualmente. Ao todo, 19,1% de todos os 418 probandos com critérios HBOC apresentavam mutações em BRCA, enquanto 5,7% dos casos possuíam ao menos uma variante de significado incerto (VUS). Além disso, este trabalho demonstrou a importância do detalhamento da história familiar e revelou um subgrupo de critérios com maior chance de identificar uma mutação patogênica em BRCA. Em um contexto de recursos limitados, estes critérios podem ser utilizados como uma ferramenta para priorizar a testagem de indivíduos com maior risco. Através da análise dos dados de painéis multigênicos testados por sequenciamento de nova geração, avaliamos a contribuição de outros genes no fenótipo HBOC, além de BRCA. Entre os 358 probandos com critérios HBOC testados, 18,2% apresentavam uma variante patogênica em genes de alto e moderado risco, incluindo BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 e MUTYH. Embora essa abordagem apresente algumas desvantagens, como o alto número de VUS (identificadas em 35,5% dos probandos), a utilização de painéis multigênicos permite a identificação de mutações em genes não-BRCA, beneficiando assim um número maior de pacientes. O papel destes e outros genes, envolvidos no fenótipo HBOC através de sua atuação no reparo de quebras bifilamentares no DNA por recombinação homóloga, foi detalhado em um artigo de revisão. Finalmente, realizamos um estudo inédito com o objetivo de caracterizar o perfil de alterações somáticas de tumores de mama diagnosticados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, isto é, portadores de mutações germinativas em TP53. Este trabalho mostrou que estes tumores apresentam poucas mutações recorrentes, e uma carga mutacional alta, em comparação com tumores de mama esporádicos. Além disso, os tumores de mama relacionados à mutações germinativas em TP53 possuem uma contribuição significativa da assinatura 3 (típica de tumores relacionados à perda de função em BRCA1 e BRCA2), além de assinaturas mutacionais nunca descritas em tumores de mama esporádicos. Juntos, esses resultados sugerem que tumores de mama de pacientes com mutações germinativas em TP53 podem ser deficientes na via de recombinação homóloga. / An important fraction of all breast and ovarian cancers can be attributed to germline mutations in high and moderate penetrance cancer genes, and the identification of such mutations is essential to define the management and genetic counseling of these patients and their families. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 (BRCA) are the most common cause of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC), but mutations in other genes can also be associated with this phenotype. In Brazil, there is very limited access to genetic testing, and the mutational profile of HBOC-related genes is largely unknown. Thus, in this work we aimed to characterize the clinical profile, the germline and somatic mutations in individuals at-risk for hereditary breast and/or ovarian cancer predisposition in Brazil. We evaluate the clinical utility of a low-cost panel designed to genotype BRCA1 and BRCA2 recurrent Hispanic mutations (HISPANEL). Although this is a sensitive tool in other Latin-American populations, the HISPANEL had a low mutation detection-rate among our cohort, precluding its use as a screening tool in its current composition. This panel, however, could be customized to include recurrent Brazilian mutations which would likely increase its sensitivity. Thus, we next sought to identify recurrent and/or founder mutations, and characterized the mutational landscape of BRCA variants in Brazil. We compiled data from 649 BRCA mutations reported in patients from 11 Brazilian States, and these results showed a highly heterogeneous profile, and only few recurrent mutations. Next, we screened 1,380 HBOC probands for the Portuguese founder mutation BRCA2 c.156_157insAlu, and found a mutational prevalence of 0.65%, far less than observed in Portugal. Despite its overall low frequency, this is the third most frequent BRCA2 mutation in Brazil, and it has been neglected in the molecular testing of HBOC, since a specific protocol is required for its detection. This data highlights the importance of including specific testing for this mutation in routine HBOC testing in Brazil. The characterization of the BRCA molecular profile of probands from Southern Brazil showed a prevalence of pathogenic mutations variants of 14 uncertain significance (VUS) of 19.1% and 5.7% of 418 tested HBOC probands, respectively. We also characterize the clinical profile of this cohort, and the evaluation of international testing criteria revealed a set of high-sensitivity criteria, which enables the prioritization of high-risk individuals as a first step towards offering testing in a scenario of limited resources. Aiming to access the contribution of germline mutations in cancer predisposing genes to the HBOC phenotype, we evaluated multigene panel sequencing results from 358 probands. Among them, 18.2% carried a pathogenic germline mutation in high and moderate risk genes, including BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 and MUTYH. Although this approach has some caveats, such as the high number of VUS (reported in 35.5% of all probands), the use of multigene panels allows the identification of mutations in several non-BRCA genes, and may benefit a large number of patients. Finally, considering the paucity of information about breast cancers arising in carriers of TP53 germline mutations (i.e. Li-Fraumeni syndrome patients), we sought to define the repertoire of somatic genetic alterations and the mutational signatures underpinning these tumors. The analyses revealed that these breast tumors harbored only few recurrent mutations, and present an increased burden of somatic mutations and copy number alterations. Interestingly, most tumors had a significant contribution of Signature 3, and many had a high large-scale transitions score. Breast cancers from germline TP53 mutation carriers might have an impairment in the homologous recombination repair pathway.

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Coletaram-se variáveis sociodemográficas através da técnica de entrevista com registro em formulário; utilizou-se o questionário SF-36 (Study36–Item Short-Form Health Survey) para avaliação da Qualidade de Vida e a escala Zarit Burden Interview (ZBI) para mensurar a sobrecarga. Utilizou-se o teste Kruskall Wallis para verificar associação dos escores de Qualidade de Vida com as variáveis estudadas, o teste qui-quadrado para avaliar a associação das variáveis com a presença de sobrecarga no cuidador e o teste Mann-Whitney para verificar a relação entre a presença de sobrecarga e os escores de Qualidade de Vida. Resultados: Houve predomínio de cuidadores do sexo feminino, filhas (os), estado civil casado, com faixa etária entre 46 a 55 anos. Encontrou-se significância estatística (p<0,05): entre o sexo feminino e os domínios Capacidade Funcional, Vitalidade, Aspectos Sociais e Saúde Mental; entre a faixa etária e o domínio Aspectos Físicos; entre religião e os domínios Capacidade Funcional e Estado Geral de Saúde; entre o local de procedência e os domínios Dor e Vitalidade; entre a renda familiar e o domínio Aspectos Emocionais; entre a ocupação e os domínios Capacidade Funcional, Vitalidade e Saúde Mental. Dentre os cuidadores, 37,1% apresentaram sobrecarga moderada à severa. Constatou-se uma diferença estatisticamente significante entre os cuidadores com e sem sobrecarga em todas as dimensões do instrumento de Qualidade de Vida. Conclusão: A Qualidade de Vida do Cuidador Familiar das mulheres em tratamento do câncer de mama é influenciada por fatores sociodemográficos e pela sobrecarga. Tais resultados contribuem para que se fortaleçam as ações voltadas para os cuidadores familiares, uma vez que essa população carece de orientações e acompanhamento profissional domiciliar adequado. / Introduction: The experience of cancer provides suffering both the patient and the family member responsible for providing care. Objectives: To assess the Quality of Life of Family Caregivers of women in treatment of breast cancer and its association with sociodemographic data of the caregiver and clinical data of women; to assess the burden of family caregivers of women in treatment for breast cancer and examine its relationship to quality of life of the caregiver. Methods: This is an observational study conducted at Hospital Santa Rita (HSRC), whose sample consisted of 62 family caregivers. Where used the SF-36 questionnaire (Study36-Item Short-Form Health Survey) to evaluate the Quality of Life and the Zarit Burden Interview Scale (ZBI) to measure the overhead. We used the Kruskal Wallis test to assess the association of scores of Quality of Life with the studied variables, the chi-square test to assess the variables associated with the presence of the caregiver burden and the Mann-Whitney test to verify the relationship between the presence of overhead and scores of Quality of Life. Results: There where predominantly female, daughters/sons, being married, aged between 46-55 years. There were statistical significance (p <0.05) between being female and the Functional Capacity, Vitality, Social Functioning, and Mental Health domains; between age and Physical Aspects domain; between religion and Functional Capacity and General Health domains; between place of origin and Pain and Vitality domains; between family income and domain Emotional Aspects; between occupation and Functional Capacity Mental Health and Vitality domains. Among the caregivers, 37.1% had moderate to severe overload. There were found a statistically significant difference between caregivers with and without overhead in all dimensions of Quality of Life instrument. Conclusion: Quality of life of caregivers of women undergoing treatment for breast cancer is influenced by sociodemographic factors. These results further support that strengthen actions aimed at family caregivers, since this population lacks direction and appropriate professional home monitoring.

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. Embora exposição a fatores de risco ambientais e/ou predisposição genética possam explicar essa diferença em relação a outras regiões brasileiras, não existem estudos que investiguem esse dado a nível populacional. A presente investigação foi desenvolvida em paralelo com um estudo de rastreamento do câncer de mama, com o objetivo de investigar, em uma amostra de base populacional, a prevalência de fatores de risco genéticos para esse neoplasia. Um total de 9234 mulheres participantes de uma coorte em Porto Alegre foram analisadas. A inclusão na coorte (e no presente estudo) deu-se através do preenchimento de um questionário, o qual incluía, entre outros aspectos, indagações acerca da história familiar de câncer. Das 9234 mulheres entrevistadas, 1286 relataram história pessoal e/ou familiar de pelo uma das seguintes neoplasias: câncer de mama, câncer de ovário e câncer colo-retal. Das 1286 mulheres, 1247 com idade superior a 18 anos foram convidadas a participar de sessões de avaliação do risco genético para câncer (ARGC). Um total de 902 mulheres efetivamente participaram do processo de ARGC. No decorrer da consulta foram realizadas: construção do heredograma, estimativas do risco cumulativo vital (RCV) de desenvolver câncer de mama e da probabilidade de mutação germinativa nos genes BRCA1/2, associados a predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC). Além disso, os heredogramas foram analisados quanto à presença de critérios clínicos para inclusão em outras síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama, como Síndrome de Li- Fraumeni (SLF), Sindrome de Li-Fraumeni-like (LFL), Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Câncer Colo-retal (HBCC) e para a Síndrome de Cowden. Dentre as 902 pacientes avaliadas, 688 (76.3%) não preenchiam critérios de inclusão nas síndromes de predisposição hereditária ao câncer consideradas, e foram classificadas, de acordo com seu RCV, como apresentando RCV baixo a moderado (até 20%; 633 mulheres, 92.0%), e moderado a alto (= 20; 55 mulheres, 8.0%) de desenvolver câncer ao longo da vida. Após a análise dos heredogramas, verificou-se que 214 pacientes preenchiam critérios de inclusão para, no mínimo, uma das síndromes de predisposição ao câncer de mama consideradas. Das 214 pacientes oriundas de 183 famílias, 76 mulheres (65 famílias) apresentavam critérios para HBOC; 122 famílias foram classificadas como sendo LFL e 22 como apresentando critérios clínicos para HBCC. Algumas famílias apresentavam critérios de inclusão para mais de uma síndrome. Não havia, na presente amostra nenhuma família com critérios para SLF ou Síndrome de Cowden. Do total de 183 famílias com critérios clínicos, 50 (27.3%) optaram por prosseguir com a investigação e realização do teste genético. Das 50 famílias, 18 apresentavam inicialmente critérios para HBOC e, foram analisadas quanto à presença de alterações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 por DHPLC e seqüenciamento das variantes. A presença de rearranjos gênicos no gene BRCA1 também foi investigada na amostra. As quarenta famílias com critérios para LFL foram investigadas por DHPLC e seqüenciamento quanto à presença de alterações germinativas no gene TP53. Análise quanto à presença da mutação CHEK2 1100delC foi realizada em 7 famílias (do total de 22 famílias com os critérios para HBCC). Alterações germinativas patogênicas foram detectadas em apenas duas das 50 famílias investigadas. A mutação R273C no exon 8 do gene TP53 foi detectada em uma família LFL e a mutação CHEK2 1100delC foi encontrada em uma família HBCC. Em relação aos genes BRCA1/2 nenhuma alteração deletéria previamente descrita foi detectada. No gene BRCA1, foram verificadas 2 variantes novas, 9 sem significado clínico e 1 variante de significado desconhecido. No gene BRCA2, foram detectadas 9 variantes novas, 8 variantes sem significado clínico e 5 previamente classificadas como tendo significado clínico desconhecido. Análises de segregação das variantes visando confirmar ou descartar sua patogenicidade estão em andamento. Não foram detectados rearranjos gênicos em BRCA1. Dentre as principais limitações da presente investigação podemos destacar a baixa adesão da amostra à realização do teste genético, o que em parte pode ser explicado pelo desenho do estudo, já que mulheres que não estavam buscando ativamente informações sobre seu risco de câncer e sua história familiar foram recrutadas, não junto a clínicas especializadas de genética e câncer, mas junto aos postos de saúde de seus bairros. Outra importante limitação foi o baixo índice de comprovação dos tumores relatados nas famílias com laudos anátomo-patológicos, o que pode em parte explicar o baixo número de mutações detectadas, já que a única fonte de informações sobre os tumores, na maioria dos casos, foi a própria paciente. Investigações adicionais deverão ser oferecidas a todas as famílias aqui analisadas, de forma a aumentar a probabilidade de identificar o fator causal da sua história familiar positiva de câncer. Além disso, estudos envolvendo grupos amostrais maiores deverão ser desenvolvidos na tentativa de verificar se a prevalência de mutações germinativas em genes de predisposição é, em nosso meio, tão reduzida quanto a verificada em nosso trabalho. Caso sim, uma revisão dos critérios de inclusão no teste genético deverá ser feita, na tentativa de identificar a contribuição de outros genes e/ou genes “novos” de alta penetrância envolvidos em uma predisposição hereditária aumentada ao câncer, bem como a contribuição de genes de maior prevalência, porém considerados de baixa penetrância, ou ainda uma análise quanto a contribuição de fatores de risco nãogenéticos, na tentativa de explicar os índices aumentados de incidência e mortalidade por câncer de mama nessa região do país. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar a prevalência do fenótipo de câncer de mama hereditário e de alterações genéticas em genes de predisposição ao câncer de mama hereditário em uma amostra de base populacional. Também é o primeiro relato descritivo de alterações em genes de predisposição ao câncer de mama em mulheres do Rio Grande do Sul. / In Brazil, breast cancer is a serious public health problem due to its high incidence and mortality rates. Rio Grande do Sul, Brazil’s southernmost State, has one of the highest breast cancer incidence and mortality rates of the country. Although exposure to environmental risk factors and genetic predisposition may explain this latter observation, to date, no systematic investigation has been conducted in to examine this hypothesis at the population level. The present study was developed in parallel with a larger breast cancer screening project and intended to examine the contribution of genetic risk factors to the epidemiology of breast cancer in Southern Brazil. This question was addressed initially through identification and characterization of patients at-risk for hereditary breast cancer and their families in a population-based sample of women from Porto Alegre. A total of 9234 women above the age of 15 years participating in a large population-based cohort study (the Núcleo Mama Porto Alegre – NMAMA - Cohort) were analyzed. At inclusion in the cohort, all patients responded to a brief questionnaire about family history of breast, ovarian and colorectal cancer. Patients answering positively to at least one of these questions were referred to genetic cancer risk assessment (GCRA) by a clinical cancer geneticist in a secondary health care center, the Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). Of the 9234 women enrolled in the cohort study, 1286 (13.9%) reported a positive family history. All 1247 women with a positive family history and above age 18 years were invited to participate in this study. Of these 1247, 902 women effectively participated in the GCRA sessions. During these evaluations detailed medical and family histories were obtained and registered in pedigrees and cancer risks estimates were done. The probability of a BRCA1 or BRCA2 mutations causing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome was estimated using several models. All pedigrees were reviewed by clinical geneticists to assess presence of criteria for the diagnosis of Li-Fraumeni (LFS), Li- Fraumeni like (LFL), Hereditary Breast and Colon Cancer (HBCC) and Cowden Syndromes. Patients fulfilling criteria for a breast cancer predisposition syndrome were offered genetic testing. Of the 902 women submitted to GCRA, 688 (76.3%), did not fulfill criteria for a breast cancer predisposition syndrome. Of these, 633 (92.0%) and 55 (8.0%) women were classified as average to slightly increased (estimated lifetime risk <20%) and moderate-increased risk (estimated lifetime risk =20%), respectively, according to their estimated lifetime risk for developing breast cancer. Of the 902, 214 (23.7%) women from 183 families, fulfilled criteria for one or more of the breast cancer predisposition syndromes considered in our study (HBOC, SLF/LFL and HBCC). None of the patients assessed reported a personal and/or family history suggestive of Li-Fraumeni or Cowden’s Syndrome. When the 183 families were classified according to the different breast cancer predisposition phenotype, 65 had criteria for HBOC, 122 for LFL and 22 for HBCC. Some families fulfilled criteria for more than one syndrome. Of the 183 families, 50 (27.3%) underwent genetic testing. Eighteen HBOC families were screened for the presence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations using a DHPLC strategy followed by sequencing of the variant fragments. For BRCA1, a screen for genetic rearrangements using long-range PCR was also performed. An unexpected high number of families fulfilled criteria for LFL syndrome (122 families, 13.5% of the entire sample). Forty of these underwent TP53 germline mutation testing by DHP LC and sequencing. Of the 22 families that fulfilled criteria for HBCC, 7 were studied for the presence of the CHEK2 1100delC mutation. Germline mutations were found in only two of the families studied. The germline TP53 mutation R273C (exon 8) was found in one LFL family and CHEK2 1100delC was found in one of the HBCC families. No previously described deleterious mutations in BRCA1 and BRCA2 were identified. In BRCA1, 2 new variants, 9 variants with no clinical significance and one alteration previously described and characterized as a variant of unknown significance (VUS) were encountered. In BRCA2, 9 new variants, 8 variants without associated clinical significance and 5 VUS were encountered. Segregation analyses of these novel variants and VUS is underway. Large BRCA1 gene rearrangements were not identified in this sample. Among the limitations of this study we can point to the relatively small number of families that accepted genetic testing, but we feel that this finding is not entirely unexpected. It could be in part explained by study design, were women from the community were recruited for GCRA, and many of them never considered such an evaluation or were never concerned with genetic risk. Furthermore, these women were identified in a primary health care setting and not in oncology or cancer genetics clinics. Another concern is that only a proportion of cancers in probands and/or relatives was confirmed, and therefore, there may be misclassifications of cancer site, tumor type as well as age at tumor diagnosis. Additional investigations should be offered to all families studied here to increase the likelihood of identifying causative factors for their cancer phenotypes. In addition, further studies, on a larger sample should be conducted to verify if indeed the prevalence of germline mutations in common breast cancer predisposition genes is that low in this population. If it is, we may have to revise criteria for genetic testing in this population and thoroughly investigate the contribution of different and/or novel high penetrance genes or the influence of multiple, more prevalent genetic variants of lower penetrance or even to investigate the contribution of non-genetic factors for this higher incidence and mortality rates in our region. To our knowledge this is the first report of the prevalence of HBC phenotypes and germline mutations in corresponding breast cancer predisposition genes in a sample of at-risk individuals selected from a community-based cohort in Brazil and South America.