Estudo descritivo, analítico e transversal de abordagem quantitativa, que teve por objetivo avaliar a qualidade de vida (QV) de mulheres com neoplasia mamária, as quais se encontravam em momentos distintos do tratamento: quimioterapia ou hormonioterapia e, ainda, buscou descrever as características sociodemográficas, clínicas e terapêuticas das pacientes em estudo e verificar se existe associação entre esse constructo e as variáveis sociodemográficas, clínicas e terapêuticas, para toda a amostra em estudo. A amostra foi formada por 72 mulheres, sendo 25 em tratamento quimioterápico e 47 em hormonioterapia; as quais realizavam tratamento em uma unidade de oncologia situada em Alfenas/MG. A coleta de dados ocorreu no período de 08 de março a 08 de novembro de 2012, sendo utilizados dois instrumentos: um primeiro para caracterização das entrevistadas segundo variáveis sociodemográficas, clínicas e terapêuticas; e, o FACT B+4 para a avaliação da QV. Para ambos os tratamentos abordados, verificou-se, de maneira geral, bons resultados de QV. Para a amostra total, encontraram- se resultados satisfatórios para todos os domínios do FACT B+4 e para o FACT B Total; sendo encontradas melhores médias de escores nos domínios preocupações adicionais com o braço (15,56/20) e bem-estar emocional (19,06/24). O domínio preocupações adicionais com o câncer de mama apresentou a média de escore mais baixa (23,26/36). Na análise da associação entre QV e fatores sociodemográficos, clínicos e terapêuticos, as variáveis: vida sexual ativa, linfedema e tipo de cirurgia; apresentaram associações estatisticamente significativas. Mulheres que negaram vida sexual ativa apresentaram QV inferior às demais nos domínios bem-estar social/familiar (p=0,001), bem-estar funcional (p=0,005) e para o FACT B Total (p=0,013). A presença do linfedema inferiu em QV inferior para os domínios: bem-estar social/familiar (p=0,019); bem- estar emocional (p=0,002), preocupações adicionais com o braço (p=0,000) e, para o FACT B Total (p=0,015). Para os tipos de cirurgia, constatou-se correlação positiva e significativa para o domínio bem-estar funcional (r=0,299; p=0,011), sendo que mulheres submetidas à cirurgia radical modificada e à linfadenectomia apresentaram um maior comprometimento. O profissional de saúde deve se posicionar na atuação de uma assistência que vise propiciar à mulher com câncer de mama, a continuidade da satisfação com sua QV, em todas as dimensões que envolvem esse aspecto. / A descriptive, analytical and cross-quantitative approach, which aimed to assess the quality of life (QOL) of women with breast cancer, which were at different times of treatment: chemotherapy or hormone therapy, and also sought to describe the characteristics sociodemographic, clinical and therapeutic study of patients and to investigate the association between this construct with socio demographic, clinical and therapeutic variables, for the entire sample under study. The sample consisted of 72 women, 25 and 47 undergoing chemotherapy in hormone therapy, which were undergoing treatment in a oncology unit located in Alfenas/MG. Data collection occurred from March 8 to November 8, 2012, with two instruments: a first for the characterization of the respondents according to sociodemographic, clinical and therapeutic variables, and the FACT B +4 to assess QOL. For both treatments discussed, it has been found, in general, good results QOL. For the total sample, found satisfactory results for all domains of the FACT B +4 and Total FACT B; being found best average scores in domain additional concerns with the arm (15,56/20) and well-being emotional (19,06/24). The domain additional concerns with breast cancer had the lowest mean score (23,26/36). In the analysis of the association between QOL and sociodemographic, clinical and therapeutic factors, the variables: sexually active, lymphedema and type of surgery, showed statistically significant associations. Women who denied sexually active had lower QOL domains in social/family well-being (p=0,001), functional well-being (p=0,005) and FACT B Total (p=0,013). The inferred presence of lymphedema in lower QOL for the domains: social/family well-being (p=0,019), emotional well-being (p=0,002), additional concerns with the arm (p=0,000) and for the FACT B Total (p=0,015). For the types of surgery, it was found positive and significant correlation for the domain functional well-being (r=0,299, p=0,011), whereas women undergoing surgery and modified radical lymphadenectomy showed a greater commitment. The health professional should be positioned in the performance of a service that aims to provide the woman with breast cancer, the continued satisfaction with their QOL in all dimensions that involve this aspect. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Orientadores: Luiz Carlos Teixeira, Marcelo Alvarenga / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:07:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Manna_ElizaDelFiol_M.pdf: 877307 bytes, checksum: 7ee78365634d93a3ce0c44565891f5ee (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a expressão imunoistoquímica da topoisomerase IIa, HER2 e receptores hormonais e a resposta à quimioterapia primária baseada em antraciclina em carcinoma invasivo de mama. Materiais e Métodos: Analisamos 109 prontuários de pacientes tratadas com quimioterapia primária baseada em antraciclina no Centro Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, no período de 1996 a 2004. As respostas clínica e patológica à quimioterapia primária foram associadas com a superexpressão da topoisomerase IIa e do HER2 e com a negatividade dos receptores hormonais. A análise estatística foi realizada através do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Resultados: A freqüência da superexpressão da topoisomerase IIa foi de 41%. Não houve associação estatística entre a resposta clínica e a superexpressão da topoisomerase IIa, do HER2 e negatividade dos receptores hormonais. Entretanto, houve associação entre a resposta completa patológica e a negatividade dos receptores hormonais (p=0,0289). Conclusões: O presente estudo sugere que esses marcadores não deveriam ser considerados fatores preditivos de resposta à quimioterapia primária com antraciclina, sendo necessários estudos prospectivos desenhados para esse propósito / Abstract: Background: The aim of this study was to evaluate the association between immunohistochemical expression of topoisomerase IIa, HER2 and hormonal receptors and response to primary anthracyclin-based chemotherapy in invasive breast carcinoma. Materials and Methods: We analyzed 109 medical charts of patients treated with primary anthracyclin-based chemotherapy in Women¿s Integral Health Care Center of State University of Campinas from 1996 to 2004. The clinical and pathological response to primary chemotherapy was associated with overexpression of topoisomerase IIa and HER2 and hormonal receptor negativity. Statistical analysis was performed using Chi-square or Fisher¿s Exact Test. Results: The frequency of topoisomerase IIa overexpression was 41%. No statistical association between clinical response and overexpression of topoisomerase IIa, HER2 and hormonal receptor negativity was found. However, there was an association between complete pathological response and hormonal receptor negativity (p=0.0289). Conclusions: The present study suggested that these markers should not be considered predictors of response to primary anthracyclin-based chemotherapy, and prospective studies must be designed for this purpose / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Tocoginecologia

Objetivo: compreender o significado da vivência do câncer de mama para mulheres jovens, com relação ao Trabalho, Maternidade e Imagem corporal. Método: estudo qualitativo; referencial metodológico: Discurso do Sujeito Coletivo; teórico: Interacionismo Simbólico. Desenvolvido em um Ambulatório de Mastologia e Núcleo de Reabilitação de Mastectomizadas. A coleta ocorreu de fevereiro/2014 a janeiro/2015. Participaram 12 mulheres selecionadas por prontuários, entre 18 e 40 anos, com até um ano do diagnóstico do câncer, sendo excluídas aquelas que não se expressavam individualmente e com metástase; responderam às questões norteadoras: \"Como é para você ser uma mulher jovem que teve diagnóstico do câncer de mama com relação ao trabalho? À maternidade? À sua imagem corporal?\". Resultados: emergiram as categorias: \"Fato de você ser jovem e ter que parar de trabalhar, às vezes eu me sinto meio inválida, sabe? E o fato de me tirar daquilo que eu mais gosto de fazer que era trabalhar, que é trabalhar, me apavorou um pouco\"; A importância do trabalho pelo fato de ser mulher e jovem: \"O Trabalho é a edificação da alma! Não tem frase melhor que defina trabalho, e como mulher jovem: Liberdade!\"; O afastamento da mulher jovem de sua atividade de trabalho e as relações sociais; A maternidade e o fato de ser mulher jovem com câncer de mama: \"A maternidade me mostrou um amor grande demais, mas abala (o câncer) porque nessa idade que eu estou a gente tem muitos sonhos ainda, entendeu\"; Dilema materno: ter ou não filhos após o câncer de mama?; A amamentação para a mulher jovem com câncer de mama; Dilema materno: a possível ausência para os filhos; Dilema materno como mulher jovem: a proteção com os filhos diante do diagnóstico do câncer de mama; Para a mulher jovem com câncer de mama a maternidade é o ponto de equilíbrio para o enfrentamento do câncer; Perda de cabelos, pelos e mudança na coloração da pele e unhas: \"Me fez sentir feia. Fica sem expressão. Me sinto debilitada como mulher\"; O fato de ser jovem e a falta da mama: \"Não quero ser mutilada. Perder um seio é muito difícil\"; Sentimento da mulher relacionado ao ganho de peso durante o tratamento: \"está me incomodando e fico com a autoestima lá embaixo\'\"; A mulher jovem se incomoda com os olhares curiosos por apresentar mudança corporal causada pelo câncer de mama: \"Quero passar despercebida, não quero que sintam pena \'coitada, tão nova\'\"; \"O pessoal jovem sofre demais. Você se olha no espelho e diz: \'puts eu não sou igual a todo mundo\'.\" A vivência do câncer de mama para as mulheres jovens, relacionado ao trabalho, maternidade e imagem corporal, significou viver com a dualidade de \"ter de se tratar\" e ter de \"passar pelas adversidades impostas pelo câncer de mama\"; lidar com dificuldades, quando necessitaram \"camuflar sofrimentos\" para que filhos/companheiros/familiares e amigos não sofressem \"pelas suas dores (das mulheres)\", e \"apoio\", quando conseguiram \"compartilhar o câncer de mama\" com eles. Conclusão: profissionais de saúde devem atuar diante dos comprometimentos causados pela doença / Objective: to understand the meaning of breast cancer experience for young women in relation to Work, Maternity and Body Image. Method: qualitative study; Methodological approach: Discourse of the Collective Subject; Theory: Symbolic Interactionism. Developed in a Mastology Ambulatory and Mastectomized Rehabilitation Nucleus. The data collect occurred from February / 2014 to January / 2015. Twelve women between 18 and 40 years were selected by medical records, with up to one year of diagnosis of cancer participated, and those with metastasis and who could not express themselves individually were excluded; they answered the guiding questions: \"How is for you to be a young woman diagnosed with breast cancer in relation to work? Motherhood? And body image?\" Results: The categories emerged: \"The fact that you are young and have to stop working, sometimes I feel kind invalid, you know?\"; The importance of work for being a woman and a young person: \"Work is the building up of the soul! There\'s no better phrase that defines work, and as a young woman: Freedom!\"; The removal of the young woman of his work activity and the social relations; Motherhood and the fact of being a young woman with breast cancer: \"Motherhood has shown me a great love, but it shakes (cancer) because at this age that I am we have many dreams yet, do you understand?\"; Maternal dilemma: have or not have children after breast cancer?; Breastfeeding for the young woman with breast cancer; Maternal dilemma: possible absence for the children; For the young woman with breast cancer, motherhood is the point of balance for coping with cancer; Loss of hair and change in the color of the skin and nails: \"It made me feel ugly. Without expression. I feel weak as a woman\"; The fact of being young and the breast\'s loss: \"I do not want to be mutilated. Losing a breast is very difficult\"; Woman\'s feeling associated to weight gain during treatment: \"it\'s bothering me and my self-esteem falls\"; The young woman is bothered by the curious looks due to the corporal change caused by breast cancer: \"I want to go unnoticed, I do not want them to feel \"poor, so young\'\"; \"Young people suffer a lot. You look at yourself in the mirror and say, \'Oh, I\'m not like everyone else.\' The experience of breast cancer for young women, in relation to work, maternity and body image, it meant living with the duality of \"having to treat\" and to have to \"go through the adversities imposed by breast cancer\"; deal with difficulties, especial when they needed to \"camouflage their suffering\", so their children / partner / relatives and friends would not suffer \"with their pains (of women)\", and \"support\" when they were able to \"share the experience of breast cancer\" with them. Conclusion: health professionals must act on the deficits caused by the disease

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2016-06-22T18:42:10Z No. of bitstreams: 1 josealtino_dissert.pdf: 1203044 bytes, checksum: 98a2323333c4e318b345940a3837aec3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-22T18:42:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 josealtino_dissert.pdf: 1203044 bytes, checksum: 98a2323333c4e318b345940a3837aec3 (MD5) Previous issue date: 2012-11-01 / Introduction: Breast cancer has a high prevalence and mortality in women. The family history in first-degree relatives is the main risk factor for the disease, accounting for 20-25% of cases. The remaining cases are caused by multiple factors, such as obesity, dyslipidemia, use of hormone therapy (HT). However it is unclear the effect of the combination of these factors in breast cancer. Objective: To evaluate the relationship between hormone levels and lipid profile and its influence on the immunohistochemical expression of receptors in breast tumors in postmenopausal women with or without HT, and to assess some risk factors and prognosis of breast cancer. Casuistic and Method: We studied 50 post-menopausal women with breast cancer, divided into two groups: G1 without, and G2 - with HT, at least 5 years, with HT suspended for cancer diagnosis. We analyzed lipid profile including total cholesterol (TC) and fractions (LDLc, HDLc, VLDLc) and triglycerides (TG), and the hormonal profile (estradiol, follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). The analysis of immunohistochemical expression comprised estrogen receptors (ER), progesterone (PR) and human epidermal factor type 2 (HER-2). We also evaluated the value prognosis of these receptors and the body mass index (BMI). Higher significance level of P <0.05 was considered. Results: Values of serum TC, LDLc, and HDLc were according to recommended limits in both groups (P> 0.05), while increased median values were observed for VLDLc and TG in G1 (36, 180 mg / dL, respectively ) versus G2 (28; 142 mg / dL, respectively, P = 0.048 for both). The presence of ER, PR, and HER-2 and itsrelationship with lipid profile and hormonal profile were similar between the groups (P> 005). The median values for hormone profile were similar in both groups (P> 005), except in the group analysis for LH values in pre-and postmenopausal women, especially the HT group, with 28% of patients with levels LH corresponding to premenopausal women (P = 0.010). A positive correlation was observed between levels of LDLc with CT. VLDLc, and TG for G1 (P ≤ 0.001) and G2 (P <0.05) positive correlation between TG and VLDLc in G1 (P <0.001) and G2 (P <0.001) negative correlation between the level of HDL-C and LH in G1 (P = 0.023); positive correlation between FSH and LDLc in G2 (P = 0.041), positive correlation between FSH and LH in G2 (P = 0.048); negative correlation between FSH and estradiol in G1 (P = 0.001). Risk factors (lipid profile and lipid BMI) and prognostic factors (absence of ER and PR, and presence or absence of HER-2) were similar in G1 and G2 for disease-free survival and overall (P> 0.05). Conclusion: Changes in hormonal and lipid profile did not influence the immunohistochemical expression of tumor tissue, prognostic factor in breast cancer, therefore, does not interfere with overall survival and free- tumor recurrence. / Introdução - O câncer de mama apresenta alta taxa de prevalência e mortalidade nas mulheres. A história familiar em parentes em primeiro grau é o principal fator de risco para a doença, sendo responsável por 20-25% dos casos. Os demais casos são decorrentes de múltiplos fatores, como obesidade, dislipidemia, uso de terapia hormonal (TH). No entanto, ainda é obscuro o efeito da associação dos referidos fatores no câncer de mama. Objetivos - Avaliar a relação entre perfil lipídico e níveis hormonais, e sua influência na expressão de receptores imunohistoquímico nos tumores de mama, em mulheres na pós-menopausa, com ou sem TH, e avaliar fatores de risco e prognóstico do câncer de mama. Casuística e Métodos - Foram estudadas 50 mulheres com câncer de mama na pós-menopausa, distribuídas em dois grupos: G1 – sem, e G2 – com uso de TH, no mínimo por 5 anos, TH suspenso ao diagnóstico do câncer. Analisou-se perfil lipídico incluindo níveis séricos de colesterol total (CT) e frações (LDLc, HDLc, VLDLc) e triglicérides (TG), além do perfil hormonal [estradiol, hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)]. A análise da expressão imunohistoquímica compreendeu receptores de estrógeno (RE), progesterona (RP) e fator epidermal humano do tipo 2 (HER-2). Avaliou-se também o valor prognóstico dos referidos receptores e o índice de massa corporal (IMC). Admitiu-se nível de significância para P<0,05. Resultados - Valores séricos de CT, LDLc, e HDLc mostraram-se nos limites recomendados em ambos os grupos (P>0,05), enquanto valores aumentados de mediana foram observados para VLDLc e TG no G1 (36; 180 mg/dL, respectivamente), versus G2 (28; 142 mg/dL, respectivamente; P=0,048, para ambos) A presença de RE, RP, e HER-2, e sua relação com perfil lipídico, e perfil hormonal foram semelhantes entre os grupos (P>0,05). Os valores de mediana para perfil hormonal foram semelhantes em ambos grupos (P>0,05), exceto na análise dos grupos para valores de LH na pré e pós-menopausa, destacando-se o grupo com TH, com 28% das pacientes com níveis de LH correspondente a pré-menopausa (P=0,010). Observou-se correlação positiva entre níveis de CT com LDLc, VLDLc, e TG para G1 (P≤0,001) e G2 (P<0,05); correlação positiva entre TG e VLDLc em G1 (P<0,001) e G2 (P<0,001); correlação negativa entre HDLc e LH em G1(P=0,023); correlação positiva entre LDLc e FSH em G2 (P=0,041); correlação positiva entre FSH e LH em G2 (P=0,048); correlação negativa entre FSH e estradiol em G1 (P=0,001). Fatores de risco (perfil lipídico e IMC) e fatores prognósticos (ausência de RE e RP, e presença ou ausência do HER-2) foram semelhantes em G1 e G2 para sobrevida livre de doença e global (P> 0,05). Conclusão – As mudanças no perfil lipídico e hormonal não tem relação com a expressão imunohistoquímica do tecido tumoral, dados imunohistoquímicos são fatores prognóstico no câncer de mama e, portanto, estas mudanças não apresentam interferência na sobrevida global e livre de recidiva tumoral.

Uma das principais complicações do tratamento cirúrgico do câncer de mama é o linfedema do membro superior homolateral à linfonodectomia, que pode levar a sérias conseqüências físicas e emocionais às mulheres que o apresentam. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de um protocolo que inclui a utilização da estimulação elétrica de alta voltagem, no tratamento do linfedema, em um grupo de mulheres submetidas à cirurgia para o câncer de mama. O protocolo de tratamento constituiu-se de aplicações da estimulação elétrica de altavoltagem, duas vezes por semana, num total de catorze sessões, em dias de atendimento de um núcleo de reabilitação, complementadas por orientações quanto ao autocuidado, automassagem e exercícios físicos, no domicílio. Os instrumentos de avaliação foram: a perimetria em sete pontos; o cálculo da diferença de volume (DV) entre os membros e do percentual de aumento do volume (PAV) do membro com linfedema, em relação ao contralateral; um formulário com dados sociodemográficos e pessoais, acerca do tratamento do câncer de mama, e outro acerca dos sinais e sintomas do linfedema. Participaram 17 voluntárias, com uma diferença de perimetria de 2 a 5 centímetros entre os membros superiores. Os resultados analisados por meio do método estatístico T pareado para variáveis dependentes revelaram redução significativa de 14,13% (p = 0,0067) do PAV e de 13,8% (p = 0,0089) da DV. A perimetria apresentou redução significativa em 3 pontos: sete cm acima do cotovelo (p = 0,0138), sete cm abaixo do cotovelo (p = 0,0282) e no punho (p = 0,0476). A análise das variáveis subjetivas, sobre a avaliação do aspecto do membro com linfedema, por meio do teste de McNemar para dois grupos emparelhados, também revelou melhora significativa de alguns sinais e sintomas. Houve melhora na sensação de membro volumoso (p = 0,0265), na sensação de aumento de temperatura (p = 0,0003), melhora da dor (p = 0,0442), da ADM (p = 0,0098), da consistência do linfedema (p = 0,0002) e do sinal de cacifo (p = 0,0023). Pôde-se concluir que a utilização da estimulação elétrica de alta-voltagem associada a exercícios e orientações foi eficaz na redução do linfedema. / One of the main complications of surgical breast cancer treatment is the lymphedema in the upper limb on the same side where the lymphadenectomy was performed, which can cause severe physical and emotional consequences for women with this complication. This study aimed to assess the efficacy of a lymphedema treatment protocol that includes the use of high voltage electrical stimulation in a group of women submitted to breast cancer surgery. The treatment protocol consisted of high-voltage electrical stimulation applications, twice a week, totaling fourteen sessions, held during meetings of a rehabilitation group, in addition to selfcare, self-massage and physical exercise orientations at home. The assessment instruments were: anthropometrics in seven points; calculation of the volume difference (VD) between the limbs and the volume increase percentage (VIP) of the limb with lymphedema as opposed to the other side; a form with sociodemographic and personal data about the breast cancer treatment, and another about the signs and symptoms of the lymphedema. Participants were 17 volunteers, with a perimeter difference ranging from 2 to 5 centimeters between the upper limbs. The results, analyzed through the statistical paired T method for dependent variables, revealed a significant reduction by 14.13% (p = 0.0067) in VIP and 13.8% (p = 0.0089) in VD. The anthropometrics presented a significant three-point reduction: seven cm above the elbow (p = 0.0138), seven cm below the elbow (p = 0.0282) and at the wrist (p = 0.0476). The analysis of the subjective variables, about the aspect evaluation of the limb with lymphedema, using McNemars test for two paired groups, also revealed a significant improvement in some signs and symptoms. Improvements were found in the feeling of a bulky limb (p = 0.0265), in the feeling of increased temperature (p = 0.0003), pain (p = 0.0442), movement range (p = 0.0098), consistency of the lymphedema (p = 0.0002) and the Godet sign (p = 0.0023). It was concluded that the use of high voltage electrical stimulation in combination with exercises and orientations, was effective to reduce the lymphedema.

INTRODUÇÃO: O câncer de mama é a neoplasia maligna mais comum no sexo feminino e a segunda causa de óbito por câncer na mulher. Apesar dos avanços no conhecimento da patogênese e dos aspectos moleculares da doença, a exposição prolongada tanto ao estrogênio endógeno quanto exógeno constitui importante fator na carcinogênese mamária. Produtos da degradação e inativação do estrogênio podem ter ação proliferativa e causar danos ao DNA. Genes de baixa penetrância relacionados ao metabolismo hormonal, atuando em conjunto com fatores comportamentais e endógenos, podem ser responsáveis por parte dos casos de câncer de mama, atuando em conjunto a genes de alta penetrância. OBJETIVOS: Analisar polimorfismos no receptor de estrogênio e em genes relacionados ao seu metabolismo em mulheres com e sem câncer de mama, observando suas frequências em cada um dos grupos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram incluídas mulheres portadoras de carcinoma mamário recém-diagnosticado, com idade superior a 40 anos e sem histórico de outros tipos de neoplasia maligna (grupo estudo) e mulheres sem câncer de mama, apresentando exame mamográfico normal realizado há no máximo 12 meses, com mais de 40 anos de idade e sem histórico de câncer (grupo controle). Foi realizada coleta de sangue periférico para extração e análise de DNA genômico. Avaliaram-se os polimorfismos em CYP1A1 MspI, CYP3A4*1B, COMT L/L, ESR1 PvuII e XbaI e UGT1A1*28. RESULTADOS: Os polimorfismos em UGT1A1*28 e ESR1 PvuII foram mais frequentes no grupo de mulheres com câncer de mama, porém sem atingir significância estatística. As mutações em ESR1 XbaI, CYP3A4*1B e CYP1A1 MspI foram mais frequentes no grupo controle, também sem significância estatística. Já o genótipo L/L do gene COMT foi mais significativamente mais frequente no grupo controle. CONCLUSÕES: A frequência de polimorfismos em UGT1A1*28 e ESR1 PvuII foi de 16,8% e 39,4% nas mulheres com câncer de mama e 10,8% e 18,3% nas sem câncer. A frequência de mutações em ESR1 XbaI, CYP3A4*1B e CYP1A1 MspI foi de 15,1, 44,2 e 3,6% nas mulheres sem câncer de mama e de 25, 22,2% e 0 nas com câncer de mama. O genótipo L/L do gene COMT foi significantemente mais frequente no grupo controle (28,9 vs. 8,6%), sugerindo que este polimorfismo poderia ser um fator protetor ao câncer de mama na população estudada / INTRODUCTION: Breast cancer is the most common malignancy in women and second leading cause of cancer death in women. Despite advances in studies on the pathogenesis and molecular aspects of the disease, prolonged exposure to endogenous and exogenous estrogen is an important factor for mammary carcinogenesis. Products of degradation and inactivation of estrogen may have proliferative action and cause DNA damage. Low penetrance genes related to hormone metabolism, acting in conjunction with behavioral and endogenous factors may be responsible for most cases of breast cancer, and together with high penetrance genes. OBJECTIVES: To analyze polymorphisms in genes related to the estrogen receptor and metabolism in patients with and without breast cancer, observing the frequencies in each group. MATERIALS AND METHODS: We included women with newly diagnosed breast cancer, aged 40 years or more and without history of other types of malignancy (study group) and women without breast cancer, with a normal mammography performed for no more than 12 months, with more than 40 years old and no history of cancer (control group). A sample of peripheral was collected for genomic DNA extraction and analysis. The polymorphisms in CYP1A1 MspI, CYP3A4*1B, COMT L/L, ESR1 PvuII and XbaI and UGT1A1*28 were evaluated. RESULTS: The polymorphisms in UGT1A1*28 and ESR1 PvuII were more frequent in the group of women with breast cancer, without reaching statistical significance. The mutations in ESR1 XbaI, CYP3A4*1B and CYP1A1 MspI were more frequent in the control group, also not statistically significant. The COMT genotype L/L was significantly more frequent in control group. CONCLUSIONS: The frequency of polymorphisms in UGT1A1*28 and ESR1 PvuII was 16.8% and 39.4% in women with breast cancer and 10.8% and 18.3% in those without cancer. The frequency of mutations in ESR1 XbaI, CYP3A4*1B and CYP1A1 MspI was 15.1, 44.2 and 3.6% in women without breast cancer and 25, 22.2 and 0% in breast cancer. The L/L genotype of the COMT gene was significantly more frequent in the control group (28.9 vs. 8.6%), suggesting that this polymorphism could be a protective factor against breast cancer in this population

A resistência à quimioterapia, a qual se constitui em um dos maiores desafios a serem superados durante o tratamento do cancer de mama, pode ser modulada por várias cascatas de sinalização cellular que levam ao aumento da sobrevivência celular. A via PI3K/Akt/mTOR é uma importante reguladora desse processo, visto que ela pode favorecer o crescimento tumoral após sua ativação por diversos receptores de fatores de crescimento, incluindo os receptores HER-2. Assim, nossa proposta foi investigar se a inibição dessa via poderia aumentar a sensibilidade de linhagens epiteliais mamárias humanas ao agente quimioterápico doxorrubicina. Também decidimos analisar o perfil de expressão gênica gerado por essa abordagem com o objetivo de compreender os mecanismos moleculares associados à resposta biológica. A rapamicina (um inibidor de mTOR) e a doxorrubicina foram utilizadas individualmente ou em combinação no tratamento de três linhagens epiteliais mamárias humanas: HB4a, C5.2 e SKBR3. A linhagem HB4a, uma linhagem derivada de epitélio mamário normal, expressa níveis basais do receptor HER-2. As outras duas linhagens expressam altos níveis desse receptor: a linhagem SKBR3 (derivada de adenocarcinoma mamário), expressa constitutivamente esse receptor e a linhagem C5.2 foi derivada da linhagem HB4a pela transfecção com o cDNA full-lenght do gene HER-2. A células foram tratadas com 20 nM de rapamicina associada ou não a doses de 30 nM a 1000 nM de doxorrubicina por 24, 48 e 72 horas. Após 24 horas, os resultados de citometria de fluxo mostraram que, enquanto as linhagens SKBR3 e C5.2 apresentaram indução de parada na fase G0/G1 do ciclo celular, a linhagem HB4a não demonstrou alterações significativas na distribuição do ciclo celular pelo tratamento com rapamicina. Esses resultados sugeriram que as linhagens SKBR3 e C5.2 foram mais sensíveis à rapamicina quando comparadas à linhagem HB4a. A doxorrubicina, por sua vez, induziu parada na fase S-G2/M do ciclo celular, a qual foi maior na linhagem HB4a comparada com as demais. De forma similar ao tratamento com doxorrubicina sozinha, o tratamento combinado também induziu parada em S-G2/M nas linhagens HB4a e C5.2. Assim, os efeitos da doxorrubicina foram predominantes aos da rapamicina na distribuição do ciclo celular no tratamento combinado nessas linhagens. Por outro lado, a linhagem SKBR3 mostrou um efeito proeminente da rapamicina, visto que sua associação com doxorrubicina induziu parada na fase G0/G1 do ciclo celular após exposição a 30 nM de doxorrubicina. Os ensaios de viabilidade celular mostraram que o tratamento combinado foi 20% mais eficiente na inibição do crescimento celular quando comparado à doxorrubicina sozinha nas três linhagens celulares, o que foi associado a uma redução de 2 vezes no IC50 da doxorrubicina. Para cada linhagem, os dados de microarray foram analisados usando o SAM (FDR 5%) para comparar os tratamento com doxorrubicina, rapamicina e o tratamento combinado aos seus respectivos controles. Considerando apenas as linhagens C5.2 e SKBR3, a anotação funcional dos genes modulados pelo tratamento combinado mostrou que os genes relacionados ao tratamento combinado estavam relacionados ao rearranjo de RNAs (splicing). Além disso, genes exclusivamente modulados pelo tratamento combinado mostrou funções associadas ao transporte intracellular enquanto que a resposta mediada por HER-2 no tratamento combinado incluiu alterçãoes na via do ubiquitina-proteossomo, glicólise e cadeia trasnportadora de elétrons. Em conjunto, nossos resultados pareceram afetar vias moleculares importantes relacionadas à sobrevivência tumoral em linhagens caracterizadas pela superexpressão de HER-2, o que foi associado a uma supressão de 2 vezes no IC50 da doxorrubicina. Esses dados ressaltam a relevância clínica da terapia combinada no contexto do HER-2, visto que essa associação pode ser capaz de reduzir a toxicidade dos pacientes submetidos à quimioterapia / Chemotherapy resistance, which is the major challenge to be overcome during breast cancer treatment, can be modulated by several signaling cascades that lead to increased cell survival. The PI3K/Akt/mTOR pathway is an important regulator of this process, as it can favour the tumor growth after its activation by several growth factor receptors, including HER-2 receptors. Thus, we proposed to investigate whether the inhibition of this pathway could improve the sensitivity of human HER-2-overexpressing breast epithelial cell lines to the chemotherapeutic agent doxorubicin. We also decided to analyze the gene expression profile generated by this approach to better understand the molecular mechanisms associated with the biological response. Rapamycin (a mTOR inhibitor) and doxorubicin were used individually or in combination on three human breast epithelial cell lines: HB4a, C5.2 e SKBR3. The HB4a cell, a normal mammary epithelial cell line, expresses basal levels of HER-2. The two other cell lines express high levels of this receptor: the SKBR3 cell (derived from a mammary adenocarcinoma) expresses constitutively this receptor.and the C5.2 cell was derived from HB4a cells transfected with the cDNA-full length of HER-2. The cells were treated with 20 M of rapamycin with or without 30nM to 1000nM of doxorubicin for 24, 48 and 72 hours. After 24 hours, the flow citometry results showed that while SKBR3 and C5.2 were arrested in G0/G1 phase, HB4a demonstrated no alterations in the cell cycle distribution after rapamycin treatment. These results showed that SKBR3 and C5.2 cells were more sensitive to rapamycin compared to HB4a. Doxorubicin, in turn, led the cells to a S-G2/M arrest which was greater in HB4a cells compared to SKBR3 and C5.2. Similarly to doxorubicin alone, the combined treatment also caused an increase of S-G2/M arrest in HB4a and C5.2 cells. So, doxorubicin effects were predominant to the rapamycin effects on the cell cycle distribution of the combined treatment in these cell lines. Otherwise, SKBR3 showed a predominant effect of rapamycin since its association with doxorubicin caused a G0/G1 arrest after exposure to 30 nM of doxorubicin. The viability assays showed that the combined treatment was 20% more effective in inhibiting cell growth than doxorubicin alone in the three cell lines, which was associated with a reduction in the IC50 of doxorubicin by 2-fold. For each cell line, microarray data were analyzed using SAM (FDR 5%) to compare doxorubicin, rapamycin and the combined treatment to the respective untreated cells. Considering only C5.2 and SKBR3 cells, Gene Ontology (GO) annotations of the genes modulated by the combined treatment showed altered genes related to RNA splicing. Moreover, genes exclusively modulated by the combined treatment showed altered functions related to intracellular trafficking whereas HER-2-mediated response to the combined treatment included changes in the ubiquitin-proteasome pathway, glycolysis and electron transport chain. Altogether, our results seemed to affect important molecular pathways related to tumor survival in HER-2- overexpressing cell lines, which was associated to a 2-fold suppression in the IC50 of doxorubicin. These findings highlight the clinical relevance of the rapamycin/doxorubicin combination therapy in HER-2 context, since this association could be able to decrease toxicity of patients undergoing chemotherapy

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2017-03-10T15:09:55Z No. of bitstreams: 1 TES_JULIANO_SARTORI_COMPLETO.pdf: 9083435 bytes, checksum: 6cadde5ff4cace9cc886d4131547c873 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-10T15:09:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TES_JULIANO_SARTORI_COMPLETO.pdf: 9083435 bytes, checksum: 6cadde5ff4cace9cc886d4131547c873 (MD5) Previous issue date: 2016-12-02 / Despite the advances resulting from the molecular characterization of breast cancer that allowed the use of more selective therapeutic targets, the disease still causes different clinical outcomes with high rates of recurrence and mortality. In this context of complexity and heterogeneity of breast cancer, are important the investigations of new biomolecular markers related to breast oncogenesis that may contribute to know the prognosis and improve the clinical management of patients. The sirtuin-1 (SIRT-1) is a histone deacetylase implicated in various epigenetic critical functions into cells, among these, the maintenance of genomic stability, proliferation and cell aging. The aim of this study was to investigate the grade of expression of the sirtuin- 1 (SIRT-1) in a cohort of 457 women with breast cancer and verify the effect, independent or in combination with other variables in the prognosis of these patients. It is a survival analysis study based on hospital medical records of women with breast cancer undergoing treatment in Erechim-RS from 2003 to 2013 and followed until 31 July 2015. The analysis of the grade of SIRT-1 expression was performed by immunohistochemistry in 123 patients (26.9%) of the total cohort. Overall survival specific disease (OS) was estimated by the Kaplan-Meier method and the risk of death from breast cancer by the method of Cox proportional hazards. The research was approved by the Research Ethics Committee of PUC-RS as reported number 465.362. The median age was 57.4 years and the median estimate of breast cancer survival was 79.6% at 5 years and 69.1% at 10 years, with median follow-up time of 61.9 months. Risk factors associated with worse prognosis were: age between 60 and 69 years (HR = 1.88; 95% CI 1.02 - 3.44; p = 0.042); older than 70 years (HR = 2.92; CI 95% 1.70 - 5.01; p = 0.000); tumor size greater than 2 cm (HR = 1.86; CI 95% 1.04 -3.36; p = 0.038); metastasis in 4 or more axillary lymph nodes (HR = 2.37; CI 95% 1.38 - 4.08; p = 0.002); located clinical staging (CS II, TNM) (HR = 3.39; CI 95% 1.35 - 8.51; p = 0.009); advanced clinical staging (CS III, TNM) (HR = 6.32; CI 95% 2.49-16.08; p = 0.000); high histologic grade (HR = 6.32; CI 95% 1.63 - 29.99; p = 0.008); triple negative molecular profile (HR = 2.33; CI 95% 1.19 - 4.58; p = 0.014) and radical surgery (HR = 2.10; CI 95% 1.31 - 3.36; p = 0.002). The positive expression of progesterone receptor (HR = 0.52, CI 95% 0.34 - 0.79; p = 0.002) was a better prognostic factor for patients. The grade of overexpression of SIRT-1, defined as nuclear expression of SIRT-1 greater than 80% was observed in 6.5% of cases. The SIRT-1 overexpression characterized a subgroup of women who had a worse prognosis with shorter survival and increased risk of death from breast cancer (HR = 2.66; CI 95% 1.03 - 6.86; p = 0.043). Multivariate regressive models (Cox) were constructed and the overexpression of SIRT-1 remained significant statistic demonstrating independent factor associated with worse prognostic in breast cancer. Therefore, the evaluation of the grade of expression of the SIRT-1, in the cohort of Erechim-RS, proved to be an independent prognostic marker for analysis of the risk of death from breast cancer. / Apesar dos avan?os decorrentes da caracteriza??o molecular do c?ncer de mama que permitiram o emprego de alvos terap?uticos mais seletivos, a doen?a ainda ocasiona diferentes desfechos cl?nicos, com elevadas taxas de recidiva e mortalidade. Neste contexto de complexidade e heterogeneidade do c?ncer de mama, s?o importantes as investiga??es de novos marcadores biomoleculares relacionados ? oncog?nese mam?ria que possam contribuir para conhecer o progn?stico e aprimorar o manejo cl?nico das pacientes. A Sirtu?na-1 (SIRT-1) ? uma histona desacetilase implicada em diversas fun??es epigen?ticas cr?ticas para as c?lulas, dentre estas, a manuten??o da estabilidade gen?mica, a prolifera??o e o envelhecimento celular. O objetivo deste estudo foi investigar o grau de express?o da Sirtu?na-1 (SIRT-1) em uma coorte de 457 mulheres portadoras de c?ncer de mama e verificar o seu efeito, independente ou em associa??o a outras vari?veis, no progn?stico destas pacientes. Trata-se de um estudo de an?lise de sobrevida com base em registros de mulheres portadoras de c?ncer de mama submetidas a tratamento em Erechim-RS no per?odo de 2003 a 2013 com seguimento at? 31 de julho de 2015. A an?lise do grau de express?o de SIRT-1 foi realizada por t?cnica de imuno-histoqu?mica em 123 pacientes (26,9%) do total da coorte. A sobrevida global doen?a espec?fica foi estimada pelo m?todo de Kaplan-Meier e, o risco de morte, por c?ncer de mama, pelo m?todo de riscos proporcionais de Cox. A pesquisa foi aprovada no Comit? de ?tica e Pesquisa da PUC-RS, sob n? 465.362. A idade mediana foi de 57,4 anos e a estimativa mediana de sobrevida por c?ncer de mama foi de 79,6% em 5 anos e 69,1% em 10 anos, com tempo mediano de seguimento de 61,9 meses. Os fatores de risco associados a pior progn?stico foram: faixa et?ria entre 60 e 69 anos (HR=1,88; IC95% 1,02-3,44; p=0,042); faixa et?ria maior que 70 anos (HR=2,92; IC95% 1,70-5,01; p=0,000); tamanho tumoral acima de 2 cm (HR=1,86; IC95% 1,04-3,36; p=0,038); presen?a de met?stase em 4 linfonodos axilares ou mais (HR=2,37; IC95% 1,38-4,08; p=0,002); estadiamento cl?nico localizado (EC II,TNM) (HR=3,39; IC95% 1,35-8,51; p=0,009); estadiamento cl?nico avan?ado (EC III,TNM) (HR=6,32; IC95% 2,49-16,08; p=0,000); grau histol?gico alto (HR=6,32; IC95% 1,63-29,99; p=0,008); perfil molecular triplo negativo (HR=2,33; IC95% 1,19-4,58; p=0,014) e a cirurgia radical (HR=2,10; IC95% 1,31-3,36; p=0,002). A express?o positiva do receptor de progesterona (HR=0,52; IC95% 0,34- 0,79; p=0,002) foi um fator de melhor progn?stico para as pacientes. O grau de hiperexpress?o da SIRT-1, definida como express?o nuclear da SIRT-1 maior que 80%, foi verificada em 6,5% dos casos. A hiperexpress?o da SIRT-1 caracterizou um subgrupo de mulheres que apresentaram pior progn?stico, com menor sobrevida e maior risco de morte por c?ncer de mama (HR=2,66; IC95% 1,03-6,86; p=0,043). Foram elaborados modelos regressivos multivariados (Cox) e a hiperexpress?o de SIRT-1 manteve signific?ncia estat?stica demonstrando fator independente associado a pior progn?stico no c?ncer de mama. Portanto, a avalia??o do grau de express?o da SIRT-1, na coorte de Erechim-RS, demonstrou ser um marcador independente para determinar o progn?stico no c?ncer de mama.

O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres e a principal causa de morte na faixa entre 40 e 55 anos. Apesar de apresentar variação internacional, suas taxas seguem aumentando mundialmente, sendo até cinco vezes mais frequente em países desenvolvidos. A industrialização gera aumento da exposição à luz durante a noite, o que causa supressão de melatonina. A melatonina é o principal hormônio secretado pela glândula pineal e possui atividade oncostática e antioxidante, interfere no controle do ciclo celular, função imunológica e nos hormônios esteróides. O objetivo desta dissertação e apresentar o racional e o desenvolvimento do estudo cujo objetivo foi avaliar o efeito da terapia com melatonina sobre o desenvolvimento de tumores mamários em ratas expostas ou não a dessincronização circadiana. A indução da carcinogênese mamária foi através de administração intragástrica de DMBA em 39 ratas Sprague-dawley entre 41 e 46 dias. Os animais foram randomizados em 04 grupos, Sincronizados sem tratamento, Dessincronizados sem tratamento, Sincronizados com melatonina e Dessincronizados com melatonina. Os grupos Sincronizados foram mantidos em ciclo claro/escuro de 12/12 horas e os dessincronizados a ciclo claro/escuro de 11/11 horas, durante 8 semanas. O desenvolvimento tumoral ocorreu em 32 animais (82,05%), totalizando 73 tumores. A melatonina apresentou efeitos benéficos quanto a multiplicidade tumoral, grau histológico, tamanho dos tumores e peso dos animais, enquanto que a dessincronização não interferiu de forma significativa na carcinogênese mamária. / Breast cancer is the type of cancer that most affects women and the leading cause of death in the age between 40 and 55 years. Despite presenting international variation, their rates continue to increase worldwide, with up to five times more common in developed countries. The industrialization generates increased exposure to light at night, which causes suppression of melatonin. Melatonin is the main hormone secreted by the pineal gland and has oncostatic and antioxidant activity, interferes with cell cycle control, immune function and steroid hormones. The aim of this dissertation and present the rationale and development of the study whose objective was to evaluate the effect of melatonin therapy on the development of mammary tumors in rats exposed or not the circadian desynchronization. Induction of mammary carcinogenesis was via intragastric administration of DMBA in 39 Sprague- Dawley rats between 41 and 46 days. The animals were randomized into 04 groups, Synchronized and untreated, desynchronized and untreated, synchronized and with melatonin, desynchronized and with melatonin. Synchronized Groups were kept in a light / dark cycle of 12/12 hours and the desynchronized in a light / dark cycle of 11/11 hours for 8 weeks. The tumor development occurred in 32 animals (82.05%), totaling 73 tumors. Melatonin showed beneficial effects on tumor multiplicity, histological grade, tumor size and weight of the animals, while desynchronization did not interfere significantly in breast carcinogenesis.

Receptores de neuropeptídeos e neurotrofinas constituem importantes alvos moleculares no câncer. Fatores de crescimento como o peptídeo liberador da gastrina (GRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) estão envolvidos na proliferação celular e progressão do câncer, influenciando na invasão local, angiogênese, metastatização e apoptose. O receptor de GRP (GRPR) tem sido identificado em muitos tumores humanos, mas até o presente trabalho não havia nenhuma informação na literatura quanto à sua expressão em câncer cervical. Nosso estudo inicial demonstrou pela primeira vez a expressão aberrante em GRPR em displasias e câncer do colo uterino, levantando a hipótese de que este receptor poderia estar implicado no processo carcinogênico destes tumores. Para explorar o papel de GRPR como um biomarcador de lesões de colo uterino, em nosso segundo estudo objetivamos avaliar o potencial diagnóstico da detecção de GRPR por imunocitoquímica, técnica que também não havia sido previamente descrita. Verificamos que este receptor foi fortemente associado com displasia e neoplasia cervical invasora. Além disso, o exame demonstrou elevada acurácia para lesões classificadas como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Com base nestes resultados, concluímos que a expressão de GRPR por imunocitoquímica pode ser considerada como um método adicional para a detecção de lesões cervicais. Estudos prévios indicam que o bloqueio de GRPR ou do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) pode ter efeito antiproliferativo em células de câncer. Neste trabalho mostramos que a ativação do GRPR pode reduzir, ao passo que o bloqueio pode aumentar a viabilidade de células de câncer de ovário, mama e colo uterino. Além disso, demonstramos que a inibição TrkB reduz a viabilidade destas células, sendo que o tratamento com BDNF aumentou a viabilidade de células de ovário. Os resultados obtidos reforçam o conhecimento de que as sinalizações GRP/GRPR e BDNF/TrkB regulam a viabilidade de células de câncer. Ainda mais importante, fornecem a primeira evidência de que, sob certas condições, a ativação de GRPR pode inibir, em vez de estimular, células neoplásicas de mama, ovário e colo uterino. / Neuropeptide and neurotrophin receptors are increasingly important molecular targets in cancer. Growth factors as the gastrin-releasing peptide (GRP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are involved in cell proliferation and cancer progression, enhancing local invasion, angiogenesis, distant metastasis and apoptosis. The GRP receptor has been identified in many human malignancies, but no information regarding its expression in cervical cancer was found in the literature. Considering that cervical cancer is a very important cause of morbidity and mortality worldwide, we aimed to evaluate the GRPR expression profile in preinvasive and invasive cervical lesions. Our initial study demonstrated for the first time the aberrant GRPR expression in human cervical dysplasia and cancer, raising the hypothesis that GRPR could be implicated in the carcinogenic process of cervical tumors. To further exploit GRPR as a biomarker, in our second study we aimed to evaluate the diagnostic potential of GRPR immunocytochemistry in detecting cervical dysplasia and invasive cancer. This was the first immunocytochemical evaluation of GRPR expression in cervical epithelial cells. This receptor was strongly associated with cervical dysplasia and invasive cancers. Additionally, GRPR immunosignaling showed high accuracy in detecting dysplasias in cells classified as atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS). Based on these results, we concluded that immunocytochemistry for GRPR may be regarded as a valuable method for early detection of cervical intraepithelial neoplasia. Previous studies have indicated that compounds that act by blocking gastrin-releasing peptide receptors (GRPR) or tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptors can display antiproliferative activities against cancer cells. Here we show that GRPR activation can reduce, whereas its blockade can increase, the viability of breast, ovarian, and cervical cancer cell lines. In addition, we demonstrate that TrkB inhibition reduces the viability of these cells and BDNF increases the viability of ovarian cells. The results support the view that GRPR and BDNF/TrkB signaling regulate cancer cell viability. Most importantly, the findings provide the first evidence that, under certain conditions, GRPR activation can inhibit, rather than stimulate, breast, ovarian and cervical cancer cells.