O câncer de mama apresenta alta incidência na população feminina, sendo considerado uma das principais causas de morte por câncer entre mulheres em diversos países; devido a isso, tornam-se essenciais estudos de sobrevivência na área oncológica, para avaliar resultados, fatores relacionados e delinear o comportamento da doença. Este estudo teve como objetivo avaliar a taxa de sobrevida em mulheres com câncer de mama atendidas em um serviço de reabilitação de mulheres mastectomizadas, tratadas em hospital universitário de nível terciário, localizado no interior da região Sudeste do país. A coorte foi identificada a partir de busca de atendimentos realizados no núcleo de reabilitação de 1989 a 2014. A coleta foi realizada em dados secundários, complementado por busca no banco do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), contato telefônico e distribuição de cartas. As principais variáveis analisadas foram as sociodemográficas: idade ao diagnóstico, cor da pele, estado civil e procedência; as clínicas e de tratamento: tamanho do tumor, estadiamento, marcadores tumorais, hormonioterapia, cirurgia e radioterapia, entre outras. Os dados foram apresentados de maneira descritiva por meio de números absolutos, medidas de tendência central e de variabilidade. As funções de sobrevida foram calculadas por meio do método de Kaplan- Meier, e para comparação entre as curvas foi utilizado o teste Log Rank. O nível de significância considerado para o estudo foi de 0,05. Não foi realizado neste estudo o modelo de riscos proporcionais de Cox. Os resultados deste estudo indicam que a sobrevida global em 60 meses desta população foi de 78,5%. E a sobrevida livre de doença (SLD) foi 75,8% em 60 meses. Apresentaram diferenças significativas em relação à ocorrência ao desfecho analisado, que foi o óbito, das características sociodemográficas, apenas as variáveis estado civil (p < 0,007) e escolaridade (p < 0,000). Na análise das curvas de sobrevivência, identificamos uma sobrevivência menor para aquelas mulheres que tiveram até 4 anos de estudo. Referente às características clínicas, o tipo histológico mais frequente foi o CDI com (82,2%); 49,9% apresentavam tumor entre 2 e 5 cm e o estádio clínico predominante no diagnóstico foi o IIA (25,7%), o estadiamento e presença de receptor de hormônio estrógeno e progesterona positivos, apresentaram uma relação estatisticamente significativa com a ocorrência do óbito (p < 0,000) e diferenças significativas nas curvas de sobrevivência. Aquelas que não desenvolveram metástase à distância apresentaram sobrevida de 96,9% em cinco anos, comparado com aquelas que tiveram metástase em 5 anos (50%). Houve significância pelo teste de Log-rank (p<0,000) nessa variável. Os resultados deste estudo fortalecem a importância do diagnóstico precoce através do rastreamento por meio do exame clínico das mamas e de mamografia, aliado ao tratamento eficaz. A análise da sobrevivência dessas mulheres possibilitou conhecer o perfil de mulheres atendidas em um serviço público de saúde, de nível terciário/quaternário, de alta complexidade e de referência. Estas informações são extremamente úteis para os gestores de saúde adotarem medidas voltadas para a prevenção e controle da doença, assim como para avaliações da qualidade do cuidado prestado e acessibilidade ao sistema de saúde / Breast cancer has a high incidence in the female population and is considered a major cause of cancer death among women in many countries, there fore it is essential more survival studies in oncology to evaluate results, related factors and outline the behavior disease. This study aimed to evaluate the survival rate of women treated in a rehabilitation service of mastectomies at the university hospital of tertiary level, located in the Southeast region of the country. The cohort was identified from search services performed in the rehabilitation center from 1989 to 2014. The data were collected on secondary data, complemented by search the database of the Mortality Information System (MIS), telephone call and distribution of cards. The main demographic variables were: age at diagnosis, skin color, marital status and origin, clinical and treatment: tumor size, stage, tumor markers, hormone therapy, surgery and radiation, among others. The data were presented descriptively by absolute numbers, measures of central tendency and variability. Survival functions were calculated using the Kaplan-Meier method and to compare the curves we used the log rank test. The level of significance for the study was 0.05. It was not done in this study the model of Cox proportional hazards. The results indicated that overall survival at 60 months of this population was 78.5%, and the specific-survival was 75.8% in 60 months. Only the variables marital status (p <0.007) and education (p <0.000), the sociodemographic characteristics, showed significant differences in the occurrence analyzed the outcome, which was death. In the analysis of the survival curves we identified a lower survival for those women who had up to 4 years of study. Regarding the clinical features, the most common histological type was with CDI (82.2%); 49.9% had tumors between 2 and 5 cm and the predominant clinical stage at diagnosis was the IIA (25.7%), the staging and the presence of the hormone estrogen and progesterone receptor positive showed a statistically significant related to the occurrence of death (p <0.000) and significant differences in survival curves. Those who did not develop distant metastases had a survival rate of 96.9% in five years compared with those who had metastasis in 5 years (50%). There were significant by log-rank test (p <0.000) in this variable. The results of this study reinforce the importance of early diagnosis through screening by clinical breast examination and mammography combined with effective treatment. The analysis of the survival of these women showed the profile of women in reference a public health service, tertiary / quaternary level, high complexity. These informations are extremely useful for health managers to adopt measures aimed at preventing and controlling the disease, as well as the quality of service and accessibility to health care system assessments

Vários sistemas de classificação de carcinoma ductal in situ de mama (CDIS) têm sido propostos. Decisões terapêuticas são adotadas baseadas na classificação do grau histológico do CDIS associada a outros fatores, como tamanho da lesão, estado das margens, idade da paciente, correlação mamográfica e outros marcadores biológicos de agressividade tumoral avaliados por técnicas moleculares. Poucos estudos avaliaram o grau de concordância de diferentes sistemas de classificação de CDIS. Este estudo tem como objetivo validar um questionário eletrônico associado a um sistema de pontos disponível na Internet (web-based survey), pela determinação de grau de concordância entre diagnósticos de CDIS de mama obtidos com e sem o auxílio deste web-based survey, através de imagens digitalizadas da microscopia segundo as classificações de Holland, Van Nuys e grau nuclear de Black modificado. Além disso, propôs-se determinar a concordância diagnóstica entre patologistas para os sistemas de graduação histológica de Holland e Black modificado dos mesmos casos de CDIS de mama através deste web-based survey. Foram selecionados 43 casos de CDIS de mama para análise inter e intraobservador. Treze patologistas receberam o mesmo conjunto de imagens digitalizadas da microscopia dos casos de CDIS, em formato JPEG, e responderam um questionário contendo os critérios para composição do grau histológico das classificações aqui estudadas. Para tal fim, foi criado um programa informatizado disponível em um website, que organiza as informações coletadas de cada um dos patologistas avaliadores, fornecendo a graduação histológica dos casos para os três sistemas de classificação de forma objetiva, através de um sistema de pontos. Três destes treze patologistas, após um intervalo mínimo de 6 meses, realizaram uma segunda leitura dos mesmos 43 casos, porém desta vez, sem o auxílio do questionário eletrônico e do sistema de pontos. Os resultados foram analisados utilizando a concordância percentual e teste de Kappa. A concordância entre o diagnóstico obtido pelos patologistas a partir do novo método (web-based survey) e aquele obtido sem o questionário eletrônico e sistema de pontos foi semelhante para todos os sistemas de classificação estudados, com valores de Kappa de 0,57 + 0,10, 0,67 + 0,09 e 0,67 + 0,09 para as classificações de Holland, de Van Nuys e para o grau nuclear de Black modificado, respectivamente. A concordância diagnóstica interobservador para o grau nuclear de Black modificado aplicado a casos de CDIS de mama foi considerada aceitável, com valor de Kappa de 0,23 + 0,02. Realizando a comparação entre as classificações estudadas, houve concordância semelhante para a de Holland, mostrando essa última, um valor de Kappa de 0,27 + 0,03. Analisando os subgrupos de patologistas, foi encontrada uma maior reprodutibilidade no grupo de especialistas em patologia mamária em relação aos patologistas residentes, sendo que no caso da classificação de Black modificado, esta diferença foi estatisticamente significativa (κ = 0,43 ± 0,07 vs κ = 0,11 ± 0,05; p = 0,0018). De forma semelhante, a acurácia acompanhou os resultados das concordâncias interobservador, sendo considerada aceitável. O índice de Kappa, quando comparado o diagnóstico do padrão-ouro com a moda do diagnóstico dos patologistas participantes, foi de 0,32 + 0,10 para ambas classificações. Quando avaliada nos subgrupos por interesse em patologia mamária variou de 0,19 + 0,08 a 0,34 + 0,11 para classificação de Black modificado; 0,19 + 0,08 a 0,33 + 0,11 para a classificação de Holland. Conclusões: A reprodutibilidade do diagnóstico obtido através de um programa de pontos disponível na internet (web-based survey) para os sistemas de classificação de CDIS, utilizando imagens digitais, quando comparada ao diagnóstico obtido das mesmas imagens digitais sem o auxílio do novo método, foi regular para as classificações de Holland e boa para as classificações de Van Nuys e para o grau nuclear de Black modificado. Comparando os sistemas de classificação estudados, obteve-se reprodutibilidade e acurácia diagnóstica semelhante para o grau histológico de lesões de CDIS de mama, tanto para a classificação de Holland quanto para o grau nuclear de Black modificado. Tais resultados indicam que a utilização deste sistema de pontos, neste webbased survey para graduar lesões de CDIS, objetivamente, é uma ferramena promissora, útil e confiável. / Several relevant classification systems have been proposed to the ductal carcinoma in situ (DCIS) with the purpose of offering information concerning the risk of recurrence and progression to invasive carcinoma. Therapeutic decisions are made based on the histological classification, associated with other factors such as histopathological grading, size of lesion, state of margins, age of patient, mammographic correlation, and other biological markers of tumor aggressiveness assessed by molecular techniques. Few studies have examined the degree of agreement in DCIS classifications. This study intends to validate an electronic questionnaire associated with a scoring point system available on the Internet (web-based survey), aiming to assess the ability of the created web-based survey reproduce the diagnosis of the pathologists in their routine work for the classifications of Holland and Van Nuys and the Black modified nuclear grade system. This study also was performed to assess reproducibility comparing interobserver results, and to determine the accuracy of the histological grade of modified Black nuclear grading system and classification of Holland for DCIS lesions, utilizing the same web-based program. 43 cases of DCIS lesions were selected to provide inter and intraobserver analysis. Thirteen pathologists received the same set of digitized images (JPEG format) from microscopy of the DCIS cases, and answered a questionnaire containing the criteria to compose the studied classifications. For these proposals a web-based survey was created. It organizes the information collected from each pathologist participant providing itself the histological grading of the cases in the classification systems studied. After at least 6 months, three pathologists specialized in breast pathology from the thirteen pathologists read again the same set of digitized images, but without the help of the questionnaire, indicating subjectively the diagnosis, using the grading system of their daily practice. The results were analyzed by concordance rate and Kappa statistical method. Overall, diagnostic reproducibility of this web-based survey compared the subjective reading of the digital images was similar for all systems of histological grading classification, with Kappa values of 0.57 + 0.10, 0.67 + 0.09 and 0.67 + 0.09 for Holland, Van Nuys classification and modified Black nuclear grade system respectively, what makes this method useful for surgical pathologist in daily routines. The reliability for the modified Black nuclear grade applied to cases of DCIS was acceptable, with kappa value of 0.23 ± 0.02. Comparing the two classifications studied, there was a similar agreement among both schemes, showing Kappa index of 0.27 ± 0.03 for the Holland classification. Analyzing the subgroups of pathologists rated by their interest in breast pathology, a higher diagnostic reproducibility was found for the group of breast pathology experts in relation to the pathology residents, and in the case of the modified Black nuclear grading system, it was statistically significant (κ = 0.43 ± 0.07 vs κ = 0.11 ± 0.05; p = 0.002). The agreement among all pathologists and the gold standard pathologist similarly followed the results of the interobserver concordance, showing to be acceptable, with Kappa for de overall mode value 0.32 + 0.10 for both classifications. The findings of Kappa index when comparing the gold standard diagnoses and the mode of diagnoses for specialists in breast pathology and pathology residents were, respectively, 0.34 + 0.11 (acceptable) and 0.19 + 0.08 (weak) for the modified Black nuclear grade and 0.33 + 0.11 (acceptable) and 0.19 + 0.08 (weak) for Holland classification. Breast pathology specialists showed greater reproducibility for both classifications evaluated than the pathologists not devoted to breast pathology. Conclusions: The intraobserver diagnostic reproducibility of DCIS with the use of digital images in a webbased survey comparing subjective analysis with the use of a point scoring system is moderate to good for Holland, Van Nuys and modified Black nuclear grade system. The interobserver reproducibility and the diagnostic accuracy were similar for the modified Black nuclear grading system and for the Holland classification system. These findings indicate that the use of this point scoring system in this web-based survey to objectively grade DCIS lesions is a promising, useful and a reliable diagnostic tool.

Objetivo: Avaliar o Índice de Função Sexual Feminina (FSFI) em pacientes pósmenopausa portadoras de câncer de mama tratadas com quimioterapia primária. Desenho: estudo de coorte aninhado em um estudo transversal Local: hospital universitário público brasileiro Participantes: 24 pacientes pós-menopausa portadoras de câncer de mama foram submetidas ao questionário FSFI um mês após receberem o diagnóstico (pósdiagnóstico) e um mês após receberem o primeiro ciclo de quimioterapia primária (pós-quimioterapia), comparadas com 24 mulheres pós-menopausa em consulta ginecológica de rotina (grupo controle). As pacientes eram sexualmente ativas no momento da inclusão no estudo. Resultados: A idade média das pacientes com câncer de mama foi 57,29 ± 11,82 anos e, no grupo controle, 52,58 ± 7,19 anos. Observou-se importante redução do Escore FSFI no grupo pós-diagnóstico comparado com o grupo controle, na ordem de 41,3% (p<0,001), ocorrendo em todos os domínios abordados pelo teste. Após a aplicação de um ciclo de quimioterapia primária houve importante redução do escore FSFI na ordem de 46,7% (p<0,003) comparando-se como grupo pós-diagnóstico, sendo este efeito observado em todos os domínios do FSFI. Após receberem o diagnostico de câncer de mama 6 (25%) pacientes deixaram de ter relações sexuais, apresentando diferença significativa em relação ao início do estudo (p<0,001). Após um ciclo de quimioterapia, mais 5 pacientes deixaram de ter relações sexuais, totalizando 11 (45,8%) pacientes, sendo a diminuição estatisticamente limítrofe (0=0,063). Conclusões: o presente estudo mostra a evidente diminuição da função sexual feminina avaliada pelo FSFI em dois momentos distintos, o diagnostico do câncer de mama e a aplicação de quimioterapia sistêmica.

Resumo não disponível

Resumo não disponível.

As modificações nas características demográficas e epidemiológicas encontradas atualmente no Brasil aumentam a importância do câncer de mama e das demais neoplasias. Como estratégia para melhorar seus indicadores de morbidade e mortalidade, o Ministério da Saúde propõe um programa nacional de rastreamento, a partir da utilização de um protocolo elaborado pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA). Nas mulheres com idade entre 40 e 69 anos, o protocolo indica o exame clínico das mamas anual, sendo adicionado para as mulheres entre 50 e 69 anos o exame mamográfico bienal. Quando identificado o risco aumentado para câncer de mama, o rastreamento deverá ser iniciado aos 35 anos. A cobertura deste rastreamento ainda é pouco conhecida. Muitos dados poderão ser obtidos a partir do Sistema de Informação do Câncer de Mama (SISMAMA), porém há a necessidade de estudos que tenham como parâmetro o protocolo de rastreamento na sua íntegra, e que identifiquem fatores com os quais a cobertura pode estar associada. Este trabalho propõe, através de um estudo transversal de base populacional, conhecer a cobertura do rastreamento do câncer de mama em Marau, município do interior do Rio Grande do Sul. O município estudado tem como particularidades uma rede de saúde bem estruturada na sua atenção básica, com 100% de cobertura da Estratégia Saúde da Família, e também com acesso a todas as tecnologias que compõe o protocolo de rastreamento do câncer de mama, incluindo o exame mamográfico. Para o estudo foi aplicado um questionário de pesquisa em uma amostra da população feminina do município, com idade entre 40 e 69 anos, sendo utilizado um processo de amostragem probabilística dos domicílios, a partir dos setores censitários. Foram entrevistadas 404 mulheres, sendo coletados dados relacionados com a adequação do rastreamento, e também dados sociodemográficos, de utilização da rede de saúde, além de dados que pudessem identificar o risco de desenvolvimento do câncer de mama. Os resultados mostraram que a adequação do rastreamento do câncer de mama apresentou forte correlação com a realização do exame citopatológico do colo uterino há menos de 1 ano. Ocorreu também associação com o uso não exclusivo do SUS, o acesso a plano de saúde, e a auto-avaliação de rastreamento adequado. Sobre os componentes do protocolo de rastreamento, o atraso ou a não realização do exame clínico das mamas foi o principal responsável pelo rastreamento inadequado. Os dados deste estudo reforçam a importância da utilização dos protocolos assistenciais, atentando, porém para a necessidade do treinamento das equipes responsáveis pela execução dos mesmos. Também percebe-se a necessidade da divulgação do protocolo na sua íntegra, tendo uma adesão mais harmônica a todos os seus componentes, particularmente a realização do exame clínico das mamas. O fato de ter uma rede de saúde que se estrutura a partir da Estratégia Saúde da Família, com orientação para a Atenção Primária à Saúde, pode ser uma oportunidade para que os protocolos possam ser corretamente utilizados pelos gestores, usuários e profissionais de saúde. / Breast cancer, like other malignancies, is of increasing importance for changes in demographic and epidemiological characteristics currently found in Brazil. As a strategy to improve its indicators of morbidity and mortality, the Ministry of Health proposed a national screening program, from the use of a protocol designed by the Instituto Nacional do Cancer (INCA), covering women between 40 and 69 years old through the implementation of an annual clinical breast exam, and women between 50 and 69 years old through the implementation of biennial mammography, starting the trace at age 35 in those women with increased risk for developing breast cancer. There are few studies aiming to know the coverage of this screening. Many details may be obtained from the Sistema de Informação do Câncer de Mama (SISMAMA), but there is a need for studies that have as parameter the screening protocol in its integrality, that can identify factors the coverage may be related to. This study proposes, by using a population-based cross-sectional study, to know the coverage of screening for breast cancer in Marau, city of Rio Grande do Sul. The given county has a well-structured health system considering primary care, with 100% coverage of the Family Health Strategy, and also with access to all technologies that make up the protocol for breast cancer screening, including mammography examination. For the study we applied a questionnaire survey in a sample of the female population of the city, aged between 40 and 69 years, and used a probabilistic sampling process of houses, from census tracts. 404 women were interviewed to collect data related to the adequacy of screening, as well as socio demographic characteristics, use of the health system, and data related to the risk of developing breast cancer. The results showed that the adequacy of screening for breast cancer had a strong correlation with the performance of the Pap smear of the cervix less than 1 year. There was also association with the non-exclusive use of SUS, access to health insurance, selfassessment of adequate screening. About the components of screening protocol, the delay or failure to perform the clinical breast exam was the main responsible for a inadequate screening. This study data reinforce the importance of the use of care protocols, emphasizing the need for training teams responsible for implementing them. We also see the need for spreading the protocol in its integrality, taking a more harmonious adherence to all its components, emphasizing the breasts clinical examination. The fact that a health system that is structured from the Estrategia Saude da Familia, with guidance for Primary Health Care, can be an opportunity for the protocols can be properly used by managers, users and health professionals.

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. Embora exposição a fatores de risco ambientais e/ou predisposição genética possam explicar essa diferença em relação a outras regiões brasileiras, não existem estudos que investiguem esse dado a nível populacional. A presente investigação foi desenvolvida em paralelo com um estudo de rastreamento do câncer de mama, com o objetivo de investigar, em uma amostra de base populacional, a prevalência de fatores de risco genéticos para esse neoplasia. Um total de 9234 mulheres participantes de uma coorte em Porto Alegre foram analisadas. A inclusão na coorte (e no presente estudo) deu-se através do preenchimento de um questionário, o qual incluía, entre outros aspectos, indagações acerca da história familiar de câncer. Das 9234 mulheres entrevistadas, 1286 relataram história pessoal e/ou familiar de pelo uma das seguintes neoplasias: câncer de mama, câncer de ovário e câncer colo-retal. Das 1286 mulheres, 1247 com idade superior a 18 anos foram convidadas a participar de sessões de avaliação do risco genético para câncer (ARGC). Um total de 902 mulheres efetivamente participaram do processo de ARGC. No decorrer da consulta foram realizadas: construção do heredograma, estimativas do risco cumulativo vital (RCV) de desenvolver câncer de mama e da probabilidade de mutação germinativa nos genes BRCA1/2, associados a predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC). Além disso, os heredogramas foram analisados quanto à presença de critérios clínicos para inclusão em outras síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama, como Síndrome de Li- Fraumeni (SLF), Sindrome de Li-Fraumeni-like (LFL), Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Câncer Colo-retal (HBCC) e para a Síndrome de Cowden. Dentre as 902 pacientes avaliadas, 688 (76.3%) não preenchiam critérios de inclusão nas síndromes de predisposição hereditária ao câncer consideradas, e foram classificadas, de acordo com seu RCV, como apresentando RCV baixo a moderado (até 20%; 633 mulheres, 92.0%), e moderado a alto (= 20; 55 mulheres, 8.0%) de desenvolver câncer ao longo da vida. Após a análise dos heredogramas, verificou-se que 214 pacientes preenchiam critérios de inclusão para, no mínimo, uma das síndromes de predisposição ao câncer de mama consideradas. Das 214 pacientes oriundas de 183 famílias, 76 mulheres (65 famílias) apresentavam critérios para HBOC; 122 famílias foram classificadas como sendo LFL e 22 como apresentando critérios clínicos para HBCC. Algumas famílias apresentavam critérios de inclusão para mais de uma síndrome. Não havia, na presente amostra nenhuma família com critérios para SLF ou Síndrome de Cowden. Do total de 183 famílias com critérios clínicos, 50 (27.3%) optaram por prosseguir com a investigação e realização do teste genético. Das 50 famílias, 18 apresentavam inicialmente critérios para HBOC e, foram analisadas quanto à presença de alterações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 por DHPLC e seqüenciamento das variantes. A presença de rearranjos gênicos no gene BRCA1 também foi investigada na amostra. As quarenta famílias com critérios para LFL foram investigadas por DHPLC e seqüenciamento quanto à presença de alterações germinativas no gene TP53. Análise quanto à presença da mutação CHEK2 1100delC foi realizada em 7 famílias (do total de 22 famílias com os critérios para HBCC). Alterações germinativas patogênicas foram detectadas em apenas duas das 50 famílias investigadas. A mutação R273C no exon 8 do gene TP53 foi detectada em uma família LFL e a mutação CHEK2 1100delC foi encontrada em uma família HBCC. Em relação aos genes BRCA1/2 nenhuma alteração deletéria previamente descrita foi detectada. No gene BRCA1, foram verificadas 2 variantes novas, 9 sem significado clínico e 1 variante de significado desconhecido. No gene BRCA2, foram detectadas 9 variantes novas, 8 variantes sem significado clínico e 5 previamente classificadas como tendo significado clínico desconhecido. Análises de segregação das variantes visando confirmar ou descartar sua patogenicidade estão em andamento. Não foram detectados rearranjos gênicos em BRCA1. Dentre as principais limitações da presente investigação podemos destacar a baixa adesão da amostra à realização do teste genético, o que em parte pode ser explicado pelo desenho do estudo, já que mulheres que não estavam buscando ativamente informações sobre seu risco de câncer e sua história familiar foram recrutadas, não junto a clínicas especializadas de genética e câncer, mas junto aos postos de saúde de seus bairros. Outra importante limitação foi o baixo índice de comprovação dos tumores relatados nas famílias com laudos anátomo-patológicos, o que pode em parte explicar o baixo número de mutações detectadas, já que a única fonte de informações sobre os tumores, na maioria dos casos, foi a própria paciente. Investigações adicionais deverão ser oferecidas a todas as famílias aqui analisadas, de forma a aumentar a probabilidade de identificar o fator causal da sua história familiar positiva de câncer. Além disso, estudos envolvendo grupos amostrais maiores deverão ser desenvolvidos na tentativa de verificar se a prevalência de mutações germinativas em genes de predisposição é, em nosso meio, tão reduzida quanto a verificada em nosso trabalho. Caso sim, uma revisão dos critérios de inclusão no teste genético deverá ser feita, na tentativa de identificar a contribuição de outros genes e/ou genes “novos” de alta penetrância envolvidos em uma predisposição hereditária aumentada ao câncer, bem como a contribuição de genes de maior prevalência, porém considerados de baixa penetrância, ou ainda uma análise quanto a contribuição de fatores de risco nãogenéticos, na tentativa de explicar os índices aumentados de incidência e mortalidade por câncer de mama nessa região do país. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar a prevalência do fenótipo de câncer de mama hereditário e de alterações genéticas em genes de predisposição ao câncer de mama hereditário em uma amostra de base populacional. Também é o primeiro relato descritivo de alterações em genes de predisposição ao câncer de mama em mulheres do Rio Grande do Sul. / In Brazil, breast cancer is a serious public health problem due to its high incidence and mortality rates. Rio Grande do Sul, Brazil’s southernmost State, has one of the highest breast cancer incidence and mortality rates of the country. Although exposure to environmental risk factors and genetic predisposition may explain this latter observation, to date, no systematic investigation has been conducted in to examine this hypothesis at the population level. The present study was developed in parallel with a larger breast cancer screening project and intended to examine the contribution of genetic risk factors to the epidemiology of breast cancer in Southern Brazil. This question was addressed initially through identification and characterization of patients at-risk for hereditary breast cancer and their families in a population-based sample of women from Porto Alegre. A total of 9234 women above the age of 15 years participating in a large population-based cohort study (the Núcleo Mama Porto Alegre – NMAMA - Cohort) were analyzed. At inclusion in the cohort, all patients responded to a brief questionnaire about family history of breast, ovarian and colorectal cancer. Patients answering positively to at least one of these questions were referred to genetic cancer risk assessment (GCRA) by a clinical cancer geneticist in a secondary health care center, the Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). Of the 9234 women enrolled in the cohort study, 1286 (13.9%) reported a positive family history. All 1247 women with a positive family history and above age 18 years were invited to participate in this study. Of these 1247, 902 women effectively participated in the GCRA sessions. During these evaluations detailed medical and family histories were obtained and registered in pedigrees and cancer risks estimates were done. The probability of a BRCA1 or BRCA2 mutations causing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome was estimated using several models. All pedigrees were reviewed by clinical geneticists to assess presence of criteria for the diagnosis of Li-Fraumeni (LFS), Li- Fraumeni like (LFL), Hereditary Breast and Colon Cancer (HBCC) and Cowden Syndromes. Patients fulfilling criteria for a breast cancer predisposition syndrome were offered genetic testing. Of the 902 women submitted to GCRA, 688 (76.3%), did not fulfill criteria for a breast cancer predisposition syndrome. Of these, 633 (92.0%) and 55 (8.0%) women were classified as average to slightly increased (estimated lifetime risk <20%) and moderate-increased risk (estimated lifetime risk =20%), respectively, according to their estimated lifetime risk for developing breast cancer. Of the 902, 214 (23.7%) women from 183 families, fulfilled criteria for one or more of the breast cancer predisposition syndromes considered in our study (HBOC, SLF/LFL and HBCC). None of the patients assessed reported a personal and/or family history suggestive of Li-Fraumeni or Cowden’s Syndrome. When the 183 families were classified according to the different breast cancer predisposition phenotype, 65 had criteria for HBOC, 122 for LFL and 22 for HBCC. Some families fulfilled criteria for more than one syndrome. Of the 183 families, 50 (27.3%) underwent genetic testing. Eighteen HBOC families were screened for the presence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations using a DHPLC strategy followed by sequencing of the variant fragments. For BRCA1, a screen for genetic rearrangements using long-range PCR was also performed. An unexpected high number of families fulfilled criteria for LFL syndrome (122 families, 13.5% of the entire sample). Forty of these underwent TP53 germline mutation testing by DHP LC and sequencing. Of the 22 families that fulfilled criteria for HBCC, 7 were studied for the presence of the CHEK2 1100delC mutation. Germline mutations were found in only two of the families studied. The germline TP53 mutation R273C (exon 8) was found in one LFL family and CHEK2 1100delC was found in one of the HBCC families. No previously described deleterious mutations in BRCA1 and BRCA2 were identified. In BRCA1, 2 new variants, 9 variants with no clinical significance and one alteration previously described and characterized as a variant of unknown significance (VUS) were encountered. In BRCA2, 9 new variants, 8 variants without associated clinical significance and 5 VUS were encountered. Segregation analyses of these novel variants and VUS is underway. Large BRCA1 gene rearrangements were not identified in this sample. Among the limitations of this study we can point to the relatively small number of families that accepted genetic testing, but we feel that this finding is not entirely unexpected. It could be in part explained by study design, were women from the community were recruited for GCRA, and many of them never considered such an evaluation or were never concerned with genetic risk. Furthermore, these women were identified in a primary health care setting and not in oncology or cancer genetics clinics. Another concern is that only a proportion of cancers in probands and/or relatives was confirmed, and therefore, there may be misclassifications of cancer site, tumor type as well as age at tumor diagnosis. Additional investigations should be offered to all families studied here to increase the likelihood of identifying causative factors for their cancer phenotypes. In addition, further studies, on a larger sample should be conducted to verify if indeed the prevalence of germline mutations in common breast cancer predisposition genes is that low in this population. If it is, we may have to revise criteria for genetic testing in this population and thoroughly investigate the contribution of different and/or novel high penetrance genes or the influence of multiple, more prevalent genetic variants of lower penetrance or even to investigate the contribution of non-genetic factors for this higher incidence and mortality rates in our region. To our knowledge this is the first report of the prevalence of HBC phenotypes and germline mutations in corresponding breast cancer predisposition genes in a sample of at-risk individuals selected from a community-based cohort in Brazil and South America.

O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres. Sua etiologia é complexa, onde tanto fatores ambientais como genéticos podem contribuir para o desenvolvimento tumoral. Estima-se que 5 a 10% dos casos de carcinomas de mama sejam representados pelos carcinomas de mama familial e 90 a 95% sejam representados pelos carcinomas de mama esporádicos. Independente da etiologia, um dos principais agravantes é consequência da habilidade das células tumorais metastizar. Mutações podem levar a mudança ou perda de expressão de diferentes genes e isto possibilita que as células adquiram particularidades genéticas e fenotípicas que contribuem para a progressão do tumor através da aquisição de vantagens que medeiam a sua sobrevivência. Dentre estas vantagens adquiridas está a capacidade das células tumorais de escaparem da destruição pelas células imunológicas ou, até mesmo, utilizarem estas células a seu favor, na promoção de um microambiente tumoral inflamatório que pode auxiliar o desenvolvimento da angiogênese que posteriormente facilitará a metástase. As características dos carcinomas de mama são as principais ferramentas para avaliação do diagnóstico e prognóstico da doença. Portanto, o objetivo de nosso trabalho foi a análise de quatro variantes polimórficas de genes que codificam importantes moléculas do sistema imunológico, duas relacionadas aos genes que codificam os receptores de quimiocinas, CCR2 e CCR5, e duas relacionadas ao gene HLA-G em 188 mulheres com carcinoma de mama (105 com câncer de mama familial e 83 com câncer de mama esporádico) e em 151 mulheres sem carcinoma e sem história familiar de câncer (grupo controle), como possíveis marcadores de diagnóstico e prognóstico do carcinoma de mama. Para a análise da variante do CCR2, denominada CCR264I, e para a análise de uma das variantes que codifica a molécula de HLA-G, denominada +3142, utilizou-se a técnica PCR-RFLP. Para a análise da variante do gene CCR5, denominada CCR5delta32 e para a análise da outra variante do HLA-G, caracterizada pela inserção de 14pb na região 3’UTR do gene, utilizou-se a técnica PCR. As frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas foram estimadas e comparadas entre os grupos de mulheres, usando o Teste Qui-Quadrado ou o Teste Exato de Fisher e, posteriormente, foram relacionadas a fatores de diagnóstico e prognóstico. Observou-se maiores frequências dos alelos selvagens do CCR2, Val (p=0,040, OR 0,61, IC 95% = 0,38 – 0,98) e do CCR5, Wt (p=0,032, OR 0,46, IC 95% = 0,23 – 0,94) e maior frequência do haplótipo duplo selvagem Wt/Val destas mesmas variantes gênicas dos genes CCR2 e CCR5, nas mulheres do grupo controle (p=0,030) em relação às mulheres com câncer de mama familial. Quando as variantes foram avaliadas em conjunto com os parâmetros clínicos, observou-se que as mulheres com carcinoma de mama esporádico apresentavam a doença em idade mais elevada (57,29 ± 8,457 anos e 44,23 ± 12,092 anos para mulheres com câncer de mama esporádico e familial, respectivamente, p < 0.001) e de forma mais agressiva, com maior frequência dos carcinomas invasores (p = 0,001) que as mulheres com carcinoma de mama familial. Além disso, as variantes de inserção/deleção de 14 pb do HLA-G e CCR264I, mostraram relação positiva com a agressividade tumoral nestas mulheres (p = 0,039 e p = 0,005). Nossos dados sugerem que os carcinomas invasores possam estar relacionados a uma maior infiltração de células imunológicas e com o aumento da inflamação no microambiente tumoral, mediados pelo receptor CCR2 e pela molécula HLA-G, respectivamente. / Breast cancer is the most common cancer among women. Its etiology is complex, where genetic, environmental and endocrine factors contribute to tumor development. It is estimated that 5 to 10% of the breast cancers are represented by familial breast cancers and 90 to 95% are represented by sporadic breast cancers. Independent of the etiology, the major aggravating consequence is the ability of tumor cells to metastasize. Mutations can lead to a change or loss of expression a different genes and this allows the appearance of genetic and phenotypic features which contribute to tumor progression. Among these features is the ability of tumor cells to evade from the immune cells or even use immune cells in the promotion of a inflammatory microenvironment promotion which may help angiogenesis and, later, metastasis. The aim of our study was to evaluate four important polymorphic variants of genes which encode important immune system molecules, two related genes encoding chemokine receptors, CCR2 and CCR5, and two related to HLA-G gene in 188 women with breast cancer (105 women with familial breast cancer and 83 with sporadic breast cancer) and 151 women without cancer and family history of cancer (control group), such as potential markers for diagnosis and prognosis of breast cancer. CCR2 polymorphism, CCR264I, and one HLA-G polymorphism, +3142, were genotyped by PCR-RFLP. CCR5delta32 and 14pb HLA-G polymorphism were genotyped by PCR. Allelic, genotypic and haplotypic frequencies were estimated and compared between the groups using the Chi-square test or Fisher's exact test and subsequently were associated to diagnostic and prognostic factors. We observed a higher allelic frequency of the CCR2 wild type allele, Val (p = 0.040, OR 0.61, 95% CI = 0.38 - 0.98) e CCR5 wild type allele, Wt (p = 0.032, OR 0.46, CI 95% = 0.23 - 0.94) and higher haplotype frequency of the double wild type variants (Wt/Val) of these same genes (CCR2 and CCR5) in women in the control group (p = 0.030) compared to women with familial breast cancer. All polymorphisms were evaluated together with the clinical parameters and it was observed that women with breast cancer showed sporadic cancer latter (57.29 ± 8.457 years and 44.23 ± 12.092 years for women with sporadic breast cancer and familial breast cancer, respectively, p < 0.001) and more invasiveness (p = 0.001) as compared to women with familial breast cancer. Moreover, the HLA-G 14pb and CCR264I polymorphism, showed a positive association with tumor aggressiveness in women with sporadic breast cancer (p = 0.039 and p = 0.005, respectively). Our data suggest that invasive cancers may be associated with increased immune cells infiltration and inflammation in the tumor microenvironment mediated by both CCR2 receptor and HLA-G molecule.

Resumo não disponível

Orientador: Maria Salete Costa Gurgel / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T14:40:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_MarianaMaiaFreirede_D.pdf: 2898364 bytes, checksum: ef1b9a5f4cfe0e85d9868d03f8604c22 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: Os avanços no diagnóstico precoce e tratamento do câncer de mama resultam em longa sobrevida, acompanhada, muitas vezes, de significativa morbidade. O linfedema de membro superior (MS) ipsilateral à cirurgia apresenta incidência entre 24% e 49% e promove substancial prejuízo funcional e psicológico. Portanto, mais atenção tem sido dada às complicações físicas e ao aprimoramento das técnicas de prevenção e reabilitação. Objetivo: Avaliar o efeito dos exercícios ativos e da drenagem linfática manual (DLM) nas complicações cicatriciais, na amplitude de movimento (ADM) de ombro, na perimetria e compensações linfáticas do MS no pós-operatório de câncer de mama. Sujeitos e métodos: Ensaio clínico controlado não aleatorizado com 89 mulheres submetidas à cirurgia radical por câncer de mama, pareadas por estadiamento, idade e índice de massa corporal. No pós-operatório, 46 mulheres realizaram exercícios ativos para MS e 43 DLM durante um mês. Avaliações foram realizadas no pré-operatório e 60 dias após a cirurgia e constavam de inspeção, palpação, goniometria, perimetria e realização da linfocintilografia de MS. Neste exame foram analisadas a velocidade de ascensão e intensidade de captação do radiofármaco, além da presença de refluxo dérmico, circulação colateral e absorção hepática. Resultados: Os grupos foram semelhantes quanto às características clínicas e de tratamento. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação à incidência de complicações cicatriciais (deiscência, infecção e seroma). A comparação entre os grupos em relação à ADM de ombro (flexão e abdução) e perimetria do MS, no pré e pós-operatórios, não apresentou diferença significativa. Sessenta dias após a cirurgia, 34,8% do grupo exercício e 48,8% do DLM apresentaram piora na velocidade de ascensão do radiofármaco, enquanto que somente 19,6% e 18,6% apresentaram melhora da velocidade, respectivamente. Em relação à intensidade de captação, 43,5% do grupo exercício e 55,8% do DLM apresentaram piora e 13% e 14% apresentaram melhora, respectivamente. A presença de refluxo dérmico e circulação colateral foi semelhante entre os grupos nos dois momentos avaliados. No grupo de exercícios houve aumento significativo da absorção hepática no pós-operatório. Conclusão: A realização de exercícios ativos ou DLM não demonstrou diferença em relação às complicações cicatriciais, à ADM de ombro e à perimetria de MS, sugerindo que exercícios e/ou DLM podem ser empregados de acordo com a experiência do profissional e com as queixas ou sintomas de cada mulher. A avaliação da função linfática pode ser feita em curto prazo, possibilitando a detecção de anomalias antes mesmo da presença de queixa ou do diagnóstico clínico de linfedema. Maior tempo de seguimento é necessário para verificar associação entre os achados da linfocintilografia e o risco de linfedema / Abstract: Introduction: Advances in the early diagnosis and treatment of breast cancer have resulted in long-term survival, which may be accompanied by significant morbidity. The incidence of lymphedema of the upper limb (UL) ipsilateral to surgery ranges from 24 to 49% and promotes substantial functional and psychological disturbance. Therefore, more attention has been devoted to the physical complications and improvement in preventive and rehabilitation techniques. Objective: To evaluate the effect of active exercise and manual lymphatic drainage (MLD) on wound healing complications, shoulder range of motion (ROM), perimetry and lymphatic compensations of the UL following breast cancer surgery. Subjects and methods: A non-randomized controlled clinical trial was conducted, based on 89 women undergoing radical breast cancer surgery, matched for staging, age and body mass index. In the postoperative period, 46 women did active exercises for the UL and 43 received MLD during one month. Assessments were carried out in the preoperative period and 60 days after surgery, including inspection, palpation, goniometry, perimetry and the performance of UL lymphoscintigraphy. This imaging technique evaluated the rate and intensity of radiopharmaceutical uptake, in addition to the presence of dermal backflow, collateral circulation and liver absorption. Results: Groups were similar in terms of clinical characteristics and treatment. There was no significant difference between groups with regards to the incidence of wound healing complications (dehiscence, infection and seroma). In the preoperative and postoperative periods, a comparison between shoulder ROM (flexion and abduction) and UL perimetry in both groups showed no significant difference. Sixty days after surgery, 34.8% of the exercise group and 48.8% of the MLD group showed a worse rate of radiopharmaceutical uptake. In contrast, only 19.6% of the exercise group and 18.6% of the MLD group showed improvement in the rate. Regarding intensity of radiotracer uptake, 43.5% in the exercise group and 55.8% in the MLD group had a worse rate. In contrast, 13% in the exercise group and 14% in the MLD group had improved rate. The presence of dermal backflow and collateral circulation was similar between groups in both time points evaluated. In the exercise group, there was a significant increase in liver absorption in the postoperative period. Conclusion: The practice of active exercise or application of MLD did not demonstrate any difference in terms of wound healing complications, shoulder ROM and UL perimetry, suggesting that exercise and/or MLD may be employed according to professional experience and complaints or symptoms of each woman. Early assessment of lymphatic function may be performed, allowing for the detection of abnormalities even before any patient complaints or clinical diagnosis of lymphedema. A longer follow-up time is required to confirm an association between lymphoscintigraphy findings and the risk of lymphedema / Doutorado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Doutora em Ciências da Saúde