Os transtornos de ansiedade são o grupo de transtornos psiquiátricos mais comum na infância e adolescência. Embora avanços significativos tenham sido feitos para identificar os melhores tratamentos para crianças ansiosas, ainda pouco se sabe sobre a base neural subjacente a esses transtornos. Nesse sentido, essa tese teve por objetivo investigar a linguagem como pano de fundo para o entendimento dos transtornos de ansiedade através de avaliações neuropsicológicas e de neuroimagem funcional, levando em consideração que pobres habilidades de linguagem podem levar a reações negativas no meio de convívio, vieses de interpretação e comportamento de esquiva em situações sociais. Os três artigos aqui apresentados são resultado de dois projetos. O primeiro artigo é resultado da fase de avaliação (linha de base) de crianças (6 -12 anos) participantes de um ensaio clínico randomizado para ansiedade infantil. O segundo e terceiro artigos são resultados de um seguimento de pacientes e indivíduos de comparação - adolescentes e adultos jovens (15 – 20 anos) - acompanhados pelos últimos 5 anos, oriundos de amostra comunitária. O primeiro artigo (Verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) teve como objetivo investigar o desempenho em testes de fluência verbal fonêmica com a gravidade dos sintomas de ansiedade em crianças. Os resultados mostraram uma associação entre sintomatologia ansiosa e o número de clusters (agrupamento de palavras que começam com as mesmas duas primeiras letras, diferem em uma única vogal, produzem rima ou homônimos). Os resultados replicam e avançam no entendimento de achados anteriores mostrando que a fluência verbal é consistentemente associada com a gravidade dos transtornos de ansiedade desde a infância. Além disso, nesse trabalho nós mostramos que essa associação é independente de sintomas comórbidos de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade. Nossos dados reforçam a importância da fluência verbal como um marcador de gravidade para a ansiedade e incentivam o desenvolvimento de novos estudos com o objetivo de investigar mecanismos acerca da relação entre fluência verbal e ansiedade e suas implicações terapêuticas. O segundo artigo (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) teve como objetivo investigar, através de ressonância magnética funcional, o processamento de narrativas de cunho emocional em comparação com conteúdo neutro, em adolescentes e jovens adultos com transtorno de ansiedade, em relação a um grupo de comparação com desenvolvimento típico. Os resultados mostraram uma hipoativação no tálamo, modulado pela emoção no contraste triste vs. neutro e raiva vs. neutro, em indivíduos com transtorno de ansiedade. Além disso, observou-se efeito da emoção em outras dez áreas cerebrais relacionadas com a linguagem e atenção (junção temporoparietal esquerda, giro pré-frontal medial direito, giro frontal inferior esquerdo, giro frontal medial esquerdo, cingulado posterior/precuneo, lobo parietal inferior esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro lingual esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro frontal inferior direito). Os resultados sugerem que pacientes com transtornos de ansiedade apresentam menor ativação talâmica relacionada a emoções negativas do que indivíduos de comparação, implicando um processamento aberrante de informações negativas nesses indivíduos. O terceiro artigo (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) teve como objetivo investigar a conectividade intrínseca de sub-regiões da amigdala em pacientes com transtorno de ansiedade quando comparados ao grupo sem o transtorno, através de exame de neuroimagem funcional em repouso. Os resultados mostraram conexões aberrantes entre a amigdala basolateral esquerda e cinco regiões cerebrais: giro pré-central direito, cingulado direito, precuneo bilateralmente e giro frontal superior. Essas diferenças entre os grupos se refletem em uma maior coativação entre a amigdala e essas cinco regiões em indivíduos ansiosos, enquanto que em indivíduos não ansiosos ou essa coativação da amigdala com essas regiões não é significativa ou é inversa (como acontece no giro cingulado direito e precuneo direito). Os dados mostraram importante disfunção na conectividade intrínseca entre a amigdala basolateral esquerda com o córtex motor, em áreas envolvidas na regulação emocional e rede de modo padrão. Os resultados desse conjunto de estudos trazem informações importantes sobre a fisiopatologia da ansiedade em crianças e jovens utilizando métodos de Neuropsicologia e neuroimagem funcional. Espera-se que um melhor entendimento desses mecanismos psicológicos e biológicos em jovens e crianças leve a ideias para o desenvolvimento de novas terapêuticas para pacientes que sofrem com esses transtornos ao longo de toda a vida. O conjunto de dados encontrados nesses três artigos nos mostram alterações significativas em indivíduos com transtornos de ansiedade a partir de diferentes enfoques de avaliação: Neuropsicologia, Neuroimagem funcional (com realização de tarefa e em repouso). Esses achados iniciais demonstram as potencialidades que a neurociências oferece para o entendimento dos transtornos mentais ao compreender o cérebro humano em suas diferentes redes funcionais, além de fornecer ideias para avanços na personalização terapêutica e desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. / Anxiety disorders are the most common group of psychiatric disorders in childhood. Although significant advances have been made to identify the best treatments for children with anxiety disorders, little is known about the underlying neural basis for these disorders. This thesis used language as a background for the understanding anxiety disorders throughout neuropsychological and functional neuroimaging studies, taking into consideration that poor language skills can lead to negative reactions, interpretation biases and avoidance behavior in social situations. The three papers presented here are the results of two projects. The first paper is the result of the baseline assessment phase of children (ages 6 – 11) participating in a randomized clinical trial for childhood anxiety. The second and third papers resulted from a cohort of anxiety disorder patients and comparison adolescents and young adults (ages 15 – 20) followed for the past five years from a community sample. The first paper, (Phonemic verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) aimed to investigate if performance in a phonemic verbal fluency task is associated with the severity of anxiety symptoms in young children with anxiety disorders. The results showed an association between anxiety symptoms and the number of clusters (grouping of words that start with the same first two letters, differ in one vowel, produce rhyme or homonyms). The results replicate and extend previous findings showing that verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety disorders since childhood. Moreover, in this paper we showed that this association was independent from comorbid symptoms of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. We conclude verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety symptoms, as replicated by our current findings. Our data reinforce the importance of verbal fluency as a marker of severity for anxiety and encourage the development of further studies aiming to investigate biological mechanisms for this association as well as its therapeutic implications. The second manuscript (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) aimed to investigate emotional processing through functional magnetic resonance imaging using narratives with emotional content as compared with neutral content in adolescents and young adults with anxiety disorders, relative to a comparison group. The results demonstrated a hypoactivation of a thalamic region modulated by emotion in sad vs. neutral and angry vs. neutral contrasts in individuals with anxiety disorders if compared to typically developing controls. In addition, there was an effect of emotion activation in ten others brain areas related to language and attention (left temporoparietal junction, right medial prefrontal gyrus, left inferior frontal gyrus/pars orbitalis, left superior/middle frontal gyrus, posterior cingulate/precuneus, left inferior parietal lobe, left middle temporal gyrus, left lingual gyrus, left middle temporal gyrus, right inferior frontal gyrus). The results suggest patients with anxiety disorders have lower activation in a thalamic region during negative emotions, implicating aberrant information processing in this region in anxious adolescents. The third article (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) aimed to investigate the intrinsic connectivity of amygdala subregions in patients with anxiety disorder when compared to the group without the anxiety disorder by examination functional neuroimaging at rest. The results showed aberrant connections between the left basolateral amygdala and five brain regions: right precentral gyrus, right cingulate gyrus, precuneus bilaterally, and right superior frontal gyrus. Between-group differences are reflected in a higher co-activation between the amygdala and these five regions in anxious subjects, whereas in non-anxious individuals that co-activation is not significant or is negatively correlated (as in cingulate gyrus and right precuneus). The data showed significant dysfunction in the intrinsic connectivity between the left basolateral amygdala with the motor cortex in areas involved in emotional regulation and default mode network. The results from this set of studies provide important information on the pathophysiology of anxiety disorders in children, adolescents and young adults by using neuropsychological methods and functional neuroimaging. It is hoped that better understanding of these mechanisms might shed light on ideas for the development of new therapies for patients suffering from these disorders throughout life. Results from these three articles show significant changes in individuals with anxiety disorders using different evaluation approaches: Neuropsychology and Functional neuroimaging (with task and at rest). These early findings demonstrate the potential neurosciences offers to the understanding of mental disorders and provide ideas for therapeutic advances in customization and development of new treatment strategies.

Os transtornos de ansiedade são o grupo de transtornos psiquiátricos mais comum na infância e adolescência. Embora avanços significativos tenham sido feitos para identificar os melhores tratamentos para crianças ansiosas, ainda pouco se sabe sobre a base neural subjacente a esses transtornos. Nesse sentido, essa tese teve por objetivo investigar a linguagem como pano de fundo para o entendimento dos transtornos de ansiedade através de avaliações neuropsicológicas e de neuroimagem funcional, levando em consideração que pobres habilidades de linguagem podem levar a reações negativas no meio de convívio, vieses de interpretação e comportamento de esquiva em situações sociais. Os três artigos aqui apresentados são resultado de dois projetos. O primeiro artigo é resultado da fase de avaliação (linha de base) de crianças (6 -12 anos) participantes de um ensaio clínico randomizado para ansiedade infantil. O segundo e terceiro artigos são resultados de um seguimento de pacientes e indivíduos de comparação - adolescentes e adultos jovens (15 – 20 anos) - acompanhados pelos últimos 5 anos, oriundos de amostra comunitária. O primeiro artigo (Verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) teve como objetivo investigar o desempenho em testes de fluência verbal fonêmica com a gravidade dos sintomas de ansiedade em crianças. Os resultados mostraram uma associação entre sintomatologia ansiosa e o número de clusters (agrupamento de palavras que começam com as mesmas duas primeiras letras, diferem em uma única vogal, produzem rima ou homônimos). Os resultados replicam e avançam no entendimento de achados anteriores mostrando que a fluência verbal é consistentemente associada com a gravidade dos transtornos de ansiedade desde a infância. Além disso, nesse trabalho nós mostramos que essa associação é independente de sintomas comórbidos de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade. Nossos dados reforçam a importância da fluência verbal como um marcador de gravidade para a ansiedade e incentivam o desenvolvimento de novos estudos com o objetivo de investigar mecanismos acerca da relação entre fluência verbal e ansiedade e suas implicações terapêuticas. O segundo artigo (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) teve como objetivo investigar, através de ressonância magnética funcional, o processamento de narrativas de cunho emocional em comparação com conteúdo neutro, em adolescentes e jovens adultos com transtorno de ansiedade, em relação a um grupo de comparação com desenvolvimento típico. Os resultados mostraram uma hipoativação no tálamo, modulado pela emoção no contraste triste vs. neutro e raiva vs. neutro, em indivíduos com transtorno de ansiedade. Além disso, observou-se efeito da emoção em outras dez áreas cerebrais relacionadas com a linguagem e atenção (junção temporoparietal esquerda, giro pré-frontal medial direito, giro frontal inferior esquerdo, giro frontal medial esquerdo, cingulado posterior/precuneo, lobo parietal inferior esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro lingual esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro frontal inferior direito). Os resultados sugerem que pacientes com transtornos de ansiedade apresentam menor ativação talâmica relacionada a emoções negativas do que indivíduos de comparação, implicando um processamento aberrante de informações negativas nesses indivíduos. O terceiro artigo (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) teve como objetivo investigar a conectividade intrínseca de sub-regiões da amigdala em pacientes com transtorno de ansiedade quando comparados ao grupo sem o transtorno, através de exame de neuroimagem funcional em repouso. Os resultados mostraram conexões aberrantes entre a amigdala basolateral esquerda e cinco regiões cerebrais: giro pré-central direito, cingulado direito, precuneo bilateralmente e giro frontal superior. Essas diferenças entre os grupos se refletem em uma maior coativação entre a amigdala e essas cinco regiões em indivíduos ansiosos, enquanto que em indivíduos não ansiosos ou essa coativação da amigdala com essas regiões não é significativa ou é inversa (como acontece no giro cingulado direito e precuneo direito). Os dados mostraram importante disfunção na conectividade intrínseca entre a amigdala basolateral esquerda com o córtex motor, em áreas envolvidas na regulação emocional e rede de modo padrão. Os resultados desse conjunto de estudos trazem informações importantes sobre a fisiopatologia da ansiedade em crianças e jovens utilizando métodos de Neuropsicologia e neuroimagem funcional. Espera-se que um melhor entendimento desses mecanismos psicológicos e biológicos em jovens e crianças leve a ideias para o desenvolvimento de novas terapêuticas para pacientes que sofrem com esses transtornos ao longo de toda a vida. O conjunto de dados encontrados nesses três artigos nos mostram alterações significativas em indivíduos com transtornos de ansiedade a partir de diferentes enfoques de avaliação: Neuropsicologia, Neuroimagem funcional (com realização de tarefa e em repouso). Esses achados iniciais demonstram as potencialidades que a neurociências oferece para o entendimento dos transtornos mentais ao compreender o cérebro humano em suas diferentes redes funcionais, além de fornecer ideias para avanços na personalização terapêutica e desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. / Anxiety disorders are the most common group of psychiatric disorders in childhood. Although significant advances have been made to identify the best treatments for children with anxiety disorders, little is known about the underlying neural basis for these disorders. This thesis used language as a background for the understanding anxiety disorders throughout neuropsychological and functional neuroimaging studies, taking into consideration that poor language skills can lead to negative reactions, interpretation biases and avoidance behavior in social situations. The three papers presented here are the results of two projects. The first paper is the result of the baseline assessment phase of children (ages 6 – 11) participating in a randomized clinical trial for childhood anxiety. The second and third papers resulted from a cohort of anxiety disorder patients and comparison adolescents and young adults (ages 15 – 20) followed for the past five years from a community sample. The first paper, (Phonemic verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) aimed to investigate if performance in a phonemic verbal fluency task is associated with the severity of anxiety symptoms in young children with anxiety disorders. The results showed an association between anxiety symptoms and the number of clusters (grouping of words that start with the same first two letters, differ in one vowel, produce rhyme or homonyms). The results replicate and extend previous findings showing that verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety disorders since childhood. Moreover, in this paper we showed that this association was independent from comorbid symptoms of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. We conclude verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety symptoms, as replicated by our current findings. Our data reinforce the importance of verbal fluency as a marker of severity for anxiety and encourage the development of further studies aiming to investigate biological mechanisms for this association as well as its therapeutic implications. The second manuscript (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) aimed to investigate emotional processing through functional magnetic resonance imaging using narratives with emotional content as compared with neutral content in adolescents and young adults with anxiety disorders, relative to a comparison group. The results demonstrated a hypoactivation of a thalamic region modulated by emotion in sad vs. neutral and angry vs. neutral contrasts in individuals with anxiety disorders if compared to typically developing controls. In addition, there was an effect of emotion activation in ten others brain areas related to language and attention (left temporoparietal junction, right medial prefrontal gyrus, left inferior frontal gyrus/pars orbitalis, left superior/middle frontal gyrus, posterior cingulate/precuneus, left inferior parietal lobe, left middle temporal gyrus, left lingual gyrus, left middle temporal gyrus, right inferior frontal gyrus). The results suggest patients with anxiety disorders have lower activation in a thalamic region during negative emotions, implicating aberrant information processing in this region in anxious adolescents. The third article (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) aimed to investigate the intrinsic connectivity of amygdala subregions in patients with anxiety disorder when compared to the group without the anxiety disorder by examination functional neuroimaging at rest. The results showed aberrant connections between the left basolateral amygdala and five brain regions: right precentral gyrus, right cingulate gyrus, precuneus bilaterally, and right superior frontal gyrus. Between-group differences are reflected in a higher co-activation between the amygdala and these five regions in anxious subjects, whereas in non-anxious individuals that co-activation is not significant or is negatively correlated (as in cingulate gyrus and right precuneus). The data showed significant dysfunction in the intrinsic connectivity between the left basolateral amygdala with the motor cortex in areas involved in emotional regulation and default mode network. The results from this set of studies provide important information on the pathophysiology of anxiety disorders in children, adolescents and young adults by using neuropsychological methods and functional neuroimaging. It is hoped that better understanding of these mechanisms might shed light on ideas for the development of new therapies for patients suffering from these disorders throughout life. Results from these three articles show significant changes in individuals with anxiety disorders using different evaluation approaches: Neuropsychology and Functional neuroimaging (with task and at rest). These early findings demonstrate the potential neurosciences offers to the understanding of mental disorders and provide ideas for therapeutic advances in customization and development of new treatment strategies.

Os transtornos de ansiedade são o grupo de transtornos psiquiátricos mais comum na infância e adolescência. Embora avanços significativos tenham sido feitos para identificar os melhores tratamentos para crianças ansiosas, ainda pouco se sabe sobre a base neural subjacente a esses transtornos. Nesse sentido, essa tese teve por objetivo investigar a linguagem como pano de fundo para o entendimento dos transtornos de ansiedade através de avaliações neuropsicológicas e de neuroimagem funcional, levando em consideração que pobres habilidades de linguagem podem levar a reações negativas no meio de convívio, vieses de interpretação e comportamento de esquiva em situações sociais. Os três artigos aqui apresentados são resultado de dois projetos. O primeiro artigo é resultado da fase de avaliação (linha de base) de crianças (6 -12 anos) participantes de um ensaio clínico randomizado para ansiedade infantil. O segundo e terceiro artigos são resultados de um seguimento de pacientes e indivíduos de comparação - adolescentes e adultos jovens (15 – 20 anos) - acompanhados pelos últimos 5 anos, oriundos de amostra comunitária. O primeiro artigo (Verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) teve como objetivo investigar o desempenho em testes de fluência verbal fonêmica com a gravidade dos sintomas de ansiedade em crianças. Os resultados mostraram uma associação entre sintomatologia ansiosa e o número de clusters (agrupamento de palavras que começam com as mesmas duas primeiras letras, diferem em uma única vogal, produzem rima ou homônimos). Os resultados replicam e avançam no entendimento de achados anteriores mostrando que a fluência verbal é consistentemente associada com a gravidade dos transtornos de ansiedade desde a infância. Além disso, nesse trabalho nós mostramos que essa associação é independente de sintomas comórbidos de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade. Nossos dados reforçam a importância da fluência verbal como um marcador de gravidade para a ansiedade e incentivam o desenvolvimento de novos estudos com o objetivo de investigar mecanismos acerca da relação entre fluência verbal e ansiedade e suas implicações terapêuticas. O segundo artigo (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) teve como objetivo investigar, através de ressonância magnética funcional, o processamento de narrativas de cunho emocional em comparação com conteúdo neutro, em adolescentes e jovens adultos com transtorno de ansiedade, em relação a um grupo de comparação com desenvolvimento típico. Os resultados mostraram uma hipoativação no tálamo, modulado pela emoção no contraste triste vs. neutro e raiva vs. neutro, em indivíduos com transtorno de ansiedade. Além disso, observou-se efeito da emoção em outras dez áreas cerebrais relacionadas com a linguagem e atenção (junção temporoparietal esquerda, giro pré-frontal medial direito, giro frontal inferior esquerdo, giro frontal medial esquerdo, cingulado posterior/precuneo, lobo parietal inferior esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro lingual esquerdo, giro temporal medial esquerdo, giro frontal inferior direito). Os resultados sugerem que pacientes com transtornos de ansiedade apresentam menor ativação talâmica relacionada a emoções negativas do que indivíduos de comparação, implicando um processamento aberrante de informações negativas nesses indivíduos. O terceiro artigo (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) teve como objetivo investigar a conectividade intrínseca de sub-regiões da amigdala em pacientes com transtorno de ansiedade quando comparados ao grupo sem o transtorno, através de exame de neuroimagem funcional em repouso. Os resultados mostraram conexões aberrantes entre a amigdala basolateral esquerda e cinco regiões cerebrais: giro pré-central direito, cingulado direito, precuneo bilateralmente e giro frontal superior. Essas diferenças entre os grupos se refletem em uma maior coativação entre a amigdala e essas cinco regiões em indivíduos ansiosos, enquanto que em indivíduos não ansiosos ou essa coativação da amigdala com essas regiões não é significativa ou é inversa (como acontece no giro cingulado direito e precuneo direito). Os dados mostraram importante disfunção na conectividade intrínseca entre a amigdala basolateral esquerda com o córtex motor, em áreas envolvidas na regulação emocional e rede de modo padrão. Os resultados desse conjunto de estudos trazem informações importantes sobre a fisiopatologia da ansiedade em crianças e jovens utilizando métodos de Neuropsicologia e neuroimagem funcional. Espera-se que um melhor entendimento desses mecanismos psicológicos e biológicos em jovens e crianças leve a ideias para o desenvolvimento de novas terapêuticas para pacientes que sofrem com esses transtornos ao longo de toda a vida. O conjunto de dados encontrados nesses três artigos nos mostram alterações significativas em indivíduos com transtornos de ansiedade a partir de diferentes enfoques de avaliação: Neuropsicologia, Neuroimagem funcional (com realização de tarefa e em repouso). Esses achados iniciais demonstram as potencialidades que a neurociências oferece para o entendimento dos transtornos mentais ao compreender o cérebro humano em suas diferentes redes funcionais, além de fornecer ideias para avanços na personalização terapêutica e desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. / Anxiety disorders are the most common group of psychiatric disorders in childhood. Although significant advances have been made to identify the best treatments for children with anxiety disorders, little is known about the underlying neural basis for these disorders. This thesis used language as a background for the understanding anxiety disorders throughout neuropsychological and functional neuroimaging studies, taking into consideration that poor language skills can lead to negative reactions, interpretation biases and avoidance behavior in social situations. The three papers presented here are the results of two projects. The first paper is the result of the baseline assessment phase of children (ages 6 – 11) participating in a randomized clinical trial for childhood anxiety. The second and third papers resulted from a cohort of anxiety disorder patients and comparison adolescents and young adults (ages 15 – 20) followed for the past five years from a community sample. The first paper, (Phonemic verbal fluency and severity of anxiety disorders in young children) aimed to investigate if performance in a phonemic verbal fluency task is associated with the severity of anxiety symptoms in young children with anxiety disorders. The results showed an association between anxiety symptoms and the number of clusters (grouping of words that start with the same first two letters, differ in one vowel, produce rhyme or homonyms). The results replicate and extend previous findings showing that verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety disorders since childhood. Moreover, in this paper we showed that this association was independent from comorbid symptoms of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. We conclude verbal fluency is consistently associated with the severity of anxiety symptoms, as replicated by our current findings. Our data reinforce the importance of verbal fluency as a marker of severity for anxiety and encourage the development of further studies aiming to investigate biological mechanisms for this association as well as its therapeutic implications. The second manuscript (Anxiety-related down-regulation of thalamic regions in the processing of sad and angry emotional narratives) aimed to investigate emotional processing through functional magnetic resonance imaging using narratives with emotional content as compared with neutral content in adolescents and young adults with anxiety disorders, relative to a comparison group. The results demonstrated a hypoactivation of a thalamic region modulated by emotion in sad vs. neutral and angry vs. neutral contrasts in individuals with anxiety disorders if compared to typically developing controls. In addition, there was an effect of emotion activation in ten others brain areas related to language and attention (left temporoparietal junction, right medial prefrontal gyrus, left inferior frontal gyrus/pars orbitalis, left superior/middle frontal gyrus, posterior cingulate/precuneus, left inferior parietal lobe, left middle temporal gyrus, left lingual gyrus, left middle temporal gyrus, right inferior frontal gyrus). The results suggest patients with anxiety disorders have lower activation in a thalamic region during negative emotions, implicating aberrant information processing in this region in anxious adolescents. The third article (Amygdala-based intrinsic functional connectivity and anxiety disorders in adolescents and young adults) aimed to investigate the intrinsic connectivity of amygdala subregions in patients with anxiety disorder when compared to the group without the anxiety disorder by examination functional neuroimaging at rest. The results showed aberrant connections between the left basolateral amygdala and five brain regions: right precentral gyrus, right cingulate gyrus, precuneus bilaterally, and right superior frontal gyrus. Between-group differences are reflected in a higher co-activation between the amygdala and these five regions in anxious subjects, whereas in non-anxious individuals that co-activation is not significant or is negatively correlated (as in cingulate gyrus and right precuneus). The data showed significant dysfunction in the intrinsic connectivity between the left basolateral amygdala with the motor cortex in areas involved in emotional regulation and default mode network. The results from this set of studies provide important information on the pathophysiology of anxiety disorders in children, adolescents and young adults by using neuropsychological methods and functional neuroimaging. It is hoped that better understanding of these mechanisms might shed light on ideas for the development of new therapies for patients suffering from these disorders throughout life. Results from these three articles show significant changes in individuals with anxiety disorders using different evaluation approaches: Neuropsychology and Functional neuroimaging (with task and at rest). These early findings demonstrate the potential neurosciences offers to the understanding of mental disorders and provide ideas for therapeutic advances in customization and development of new treatment strategies.

Apesar das evidências a favor da automaticidade no processamento de estímulos aversivos, especialmente na amígdala, a sua resposta parece ser dependente da disponibilidade de re- cursos atentivos. Dessa forma, a atenção pode atuar como um mecanismo de regulação emocional, importante para a compreensão de uma série de distúrbios psiquiátricos em que este mecanismo está prejudicado. Nesse estudo, investigamos o processo do regulação e- mocional pela atenção sob uma condição de grande demanda atentiva e com estímulos altamente aversivos. Imagens funcionais por ressonância magnética foram adquiridas de 22 voluntários saudáveis enquanto figuras emocionais (IAPS - International Afective Picture System), neutras e aversivas (corpos mutilados) eram apresentadas enquanto eles realiza- vam três tarefas diferentes, em que a atenção era manipulada. As imagens foram apresenta- das no centro do campo visual, enquanto apareciam duas barras, uma de cada lado da figu- ra. As três tarefas atentivas correspondiam a reconhecer: (1) a valência emocional da figura, (2) a semelhança na orientação das duas barras com diferenças de 0º ou 90º (tarefa fácil) e (3) a semelhança das mesmas com diferença de 0º ou apenas 6º (tarefa muito difícil). Nas análises de regiões de interesse (ROIs) observamos um padrão de regulação emocional, com dimuição da amplitude do sinal BOLD estimado, nas regiões da amígdala, ínsula ante- rior, cíngulo posterior e córtex pré-frontal medial, ventrolateral e orbitofrontal na tarefa fácil. Já na tarefa difícil, esse comportamento se manteve, com excessão do sinal da ínsula e do orbitofrontal, que voltou a subir, talvez, por um efeito de estresse. Verificamos uma maior amplitude do sinal BOLD na região dos córtices pré-frontal dorsolateral, parietal superior e área motora suplementar quando a atenção foi alocada para as tarefas de barras, supostamente, por um efeito da demanda maior de atenção. Nestes resultados, todo um conjunto de estruturas envolvidas no processamento emocional foi regulado pela manipu- lação da atenção nas tarefas. Também observamos uma correlação entre o traço de afeto positivo dos sujeitos e a estimativa do sinal BOLD da amígdala sob a regulação emocional. Estas evidências indicam que, mesmo para estímulos extremamente negativos, a disponibi- lidade de recursos de atenção e, talvez, mecanismos inibitório de controle cognitivos sobre a amígdala sejam fatores condicionantes da resposta emocional. / Because of the biological significance of motional stimuli, their processing is considered largely automatic. However, there are also evidences that processing of emotional stimuli requires some level of attention. Higher attention demands in a task may limit emotional processing which can be interpreted as an emotion regulation strategy. Our experiments utilized highly demanding attention task while also highly aversive and arousing visual stimuli comprising mutilated bodies is presented. The experiment employed a single task, which consisted of determining whether two peripheral bars were like oriented or not, such to evaluate further brain mechanisms involved in emotion regulation by functional mag- netic resonance imaging (fMRI). Our results revealed that task-irrelevant unpleasant images slowed reaction time during the performance of the main easy task, but not at highly de- manding one which is suggesting of emotion suppression. Such modulatory effect was also revealed by ROI analysis showing that many brain regions, including regions of amygdala, anterior insula, posterior cingulate, and medial, ventrolateral and orbitofrontal prefrontal cortex have their processing of emotional visual stimuli reduced by attentional manipula- tions while there were BOLD signal increases in dorsolateral prefrontal and superior parie- tal cortex respective to attention demand. These results suggest that attentional manipula- tions that more fully consume attentional resources in order to demonstrate that the proc- essing of emotional stimuli is limited.

Introdução: Déficits de memória episódica constituem o marcador cognitivo mais frequente em pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL).Estudos prévios mostram que déficits de memória episódica podem ser minimizados nestes pacientes por intervenções comportamentais. Entretanto, os mecanismos cerebrais envolvidos nos efeitos do treino cognitivo ainda são pouco explorados. O objetivo deste estudo foi avaliar o correlato neural por ressonância magnética funcional de um treino breve de memória em pacientes com CCL e compará-los com os achados em idosos saudáveis. Foram avaliados 18 pacientes com CCL e 19 idosos controles com a utilização de ressonância magnética funcional (RMf) em uma tarefa de codificação de listas de palavras com diferentes graus de relação semântica antes e após uma sessão de treino de estratégias de memória. Na sessão pré-treino, os participantes foram instruídos a memorizar as palavras durante a sessão de RMf sem qualquer orientação sobre o uso de estratégias de codificação. Após um treino breve no qual estratégias específicas de organização e agrupamento semântico foram exercitadas, os sujeitos foram reconduzidos ao aparelho de ressonância magnética e realizaram a sessão pós-treino, na qual foram instruídos a utilizar a estratégia treinada durante o paradigma de codificação de palavras. Os resultados dos exames de ressonância magnética funcional foram processados e analisados com o programa FSL versão 4.1. Ambos os grupos apresentaram aumento no número de palavras evocadas associado ao uso da estratégia treinada. Em ambos os grupos foi observado um aumento do sinal BOLD após o treino em regiões do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e do córtex parietal bilateral. No grupo de idosos controles, entretanto, foi observada também uma redução da ativação em regiões do córtex parietal posterior esquerdo e cíngulo posterior bilateral, do córtex pré-frontal medial e cíngulo anterior direitos, do lóbulo parietal inferior e do córtex temporal superior direitos, do córtex pré-frontal dorsolateral direiro e do córtex óribito-frontal bilateral. A interação grupo x tempo foi significativa em áreas do córtex pré-frontal dorsolateral e ventromedial direitos. Estes resultado indicam que existem diferenças no recrutamento de regiões pré-frontais em resposta ao uso de estratégias de codificação em paradigmas de codificação de palavras entre pacientes com CCL e idosos cognitivamente saudáveis / The present studyinvestigated the effects of different applicationsof verbal learning strategies duringepisodicmemory encoding in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) (n=18) and normal controls (n=17) using functional magnetic resonance imaging (fMRI).The main goal of this study was to verify whether externally guided increases in verbal learning strategy application during episodic memory encoding modulate brain activity in memory-related networks in the same level in MCI as in controls. Participantswerescanned twice, using a word-list encoding fMRI paradigm.In the first session, self-initiated encoding strategies were used to intentionally memorize words during encoding. In the second session, participants received an explicit instruction to apply a semantic organization strategy (i.e. semantic clustering)to perform the task. The fMRI word list learning paradigm consisted of alternating blocks of encoding and resting baseline conditions. To perform the spontaneous fMRI session, participants were not instructed about the semantic organization of the words in the lists beforehand or given any practice with related lists. Therefore, any grouping by category observed in the subsequent free recall at the end of this fMRI acquisition was presumed to be self-initiated by the subject. At the end of the spontaneous session, each subject received a brief period of guidance or instructions to apply semantic strategies and organize words in terms of semantic categories during encoding, using a new set of word lists. Immediately after practicing the application of the strategy, participants were scanned again using the same type of paradigm as in the first session, except for the use of new set of word lists and the explicit instruction to apply semantic clustering.Free recall and strategic index scores were assessedafter each session. fMRI brain activation and deactivation during encoding of word lists in memory-related networks were examined across sessions. Results from the fMRI analysis revealed that after the explicit orientation to apply the verbal learning strategy, greater recruitment of frontoparietal network regions were observed in both MCI and control groups in relation to the unconstrained encoding condition. Group-differences in functional deactivations, however, were observed in the medial prefrontal (mPFC) cortex and in the right superior frontal gyrus, two critical nodes of the default mode network, related to the absence of modulation in the activity of the mPFC, along with a lack of suppression of the right superior frontal gyrus in MCI, in response to the increased use of the encoding strategy. A different association between improvement in strategy use and session-related changes in activation of the medial orbitalfrontal cortex between groups was also confirmed. That is, improvements in strategy use in controls contribute to a great extent in the amount of deactivation in OFC, whereas in patients, only a small portion of the increase in activation in this region was predicted by increases in strategy application

INTRODUÇÃO: O Doppler Transcraniano funcional pode avaliar mudanças na velocidade do fluxo sanguíneo encefálico associadas a tarefas cognitivas e/ou sensitivo-motoras. Mede de maneira indireta a atividade metabólica de regiões cerebrais, segundo o princípio do acoplamento neurovascular. Os objetivos deste estudo foram: desenvolver um novo método de análise de Doppler transcraniano funcional para análise da lateralização hemisférica e verificar a capacidade deste novo método em diferenciar a lateralização hemisférica durante a execução de uma tarefa motora unimanual por indivíduos saudáveis. Adicionalmente, a lateralização hemisférica foi correlacionada com a preferência manual nestes indivíduos. MÉTODOS: Treze indivíduos saudáveis foram submetidos a um exame de Doppler transcraniano funcional durante uma prova de ativação motora manual (oposição de dedos). As sessões de Doppler transcraniano funcional foram realizadas com aparelho Doppler-Box Transcranial Doppler Unit. A prova manual compreendeu uma sequência de movimentos de oposição do primeiro e segundo dedos (thumb-tofinger opposition movement) realizado por uma mão e depois pela outra, em uma frequência de 1 movimento por segundo (1Hz) fornecida por um metrônomo digital. Durante a execução dos movimentos, foram insonadas simultaneamente as artérias cerebrais médias direita e esquerda. Para interpretação dos dados de Doppler transcraniano funcional desenvolvemos um novo programa de análise denominado FDAT, que tem vantagens de sofrer mínima influência de artefatos de ruído no sinal e de não assumir um formato pré-determinado da resposta hemodinâmica cerebral. Foi calculado um índice de lateralização (IL) como a diferença entre a velocidade relativa média da época de ativação e a velocidade relativa média da época de repouso para cada prova motora. Foi calculada a diferença dos valores de IL (ILe - ILd) provenientes da análise com cada método, obtendo-se um índice de ativação, próprio de cada sujeito. A comparação do índice de ativação durante a movimentação da mão direita, e durante a movimentação da mão esquerda, foi feita com o teste de Wilcoxon. A correlação entre o índice de ativação e a preferência manual avaliada pelo Inventário de Edimburgo foi avaliada pelo coeficiente rho de Spearman. RESULTADOS: Houve uma diferença estatisticamente significante entre o IA obtido durante a movimentação da mão direita ou da mão esquerda (p=0,02). Houve correlação estatisticamente significante entre a preferência manual e a assimetria na lateralização hemisférica identificada pelo Doppler Transcraniano funcional (rho = 0.85, p < 0.001). CONCLUSÕES: A análise do Doppler Transcraniano funcional mostrou-se viável pelo método proposto, capaz de avaliar o grau de lateralização hemisférica em uma prova de ativação motora, com boa correlação com a preferência manual. Trata-se de uma ferramenta prática, não invasiva e de baixo custo para a avaliação da lateralização hemisférica em determinadas provas funcionais / INTRODUCTION: Functional transcranial Doppler is a method for the assessment of changes in blood flow velocity of the middle cerebral artery. An asymmetric increase in blood flow velocity is a marker of hemispheric lateralization during unimanual motor task performance. The aims of this study were to propose a novel and efficient method for functional transcranial Doppler analysis based on cubic smoothing splines, and to verify the ability of this method to identify hemispheric lateralization during unimanual motor task performance in healthy subjects. In addition, hemispheric lateralization was correlated with handedness in these subjects. METHODS: Thirteen healthy subjects participated in the study. Blood flow velocities in the right and left middle cerebral arteries were recorded using functional transcranial Doppler during a finger-tapping task with either the right or left hand. Data were analyzed with a multi-step new method that included: baseline determination, raw data normalization, smoothing, lateralization Index calculation, definition of rest and motor task epochs and activation Index calculation. A positive activation Index reflects right-hemisphere lateralization and a negative activation index, left hemisphere lateralization. RESULTS: There was a statistically significant difference between the activation index obtained during right or left hand movements (p=0.02). Hand dominance was significantly correlated with asymmetry in hemispheric lateralization assessed with functional transcranial Doppler (rho = 0.85, p<0.001). CONCLUSIONS: This novel method for functional transcranial Doppler analysis was capable to assess the hemispheric lateralization during motor task performance, and correlated well with handedness. It is a practical, non-invasive and unexpensive tool for the assessment of hemispheric lateralization.

Apesar das evidências a favor da automaticidade no processamento de estímulos aversivos, especialmente na amígdala, a sua resposta parece ser dependente da disponibilidade de re- cursos atentivos. Dessa forma, a atenção pode atuar como um mecanismo de regulação emocional, importante para a compreensão de uma série de distúrbios psiquiátricos em que este mecanismo está prejudicado. Nesse estudo, investigamos o processo do regulação e- mocional pela atenção sob uma condição de grande demanda atentiva e com estímulos altamente aversivos. Imagens funcionais por ressonância magnética foram adquiridas de 22 voluntários saudáveis enquanto figuras emocionais (IAPS - International Afective Picture System), neutras e aversivas (corpos mutilados) eram apresentadas enquanto eles realiza- vam três tarefas diferentes, em que a atenção era manipulada. As imagens foram apresenta- das no centro do campo visual, enquanto apareciam duas barras, uma de cada lado da figu- ra. As três tarefas atentivas correspondiam a reconhecer: (1) a valência emocional da figura, (2) a semelhança na orientação das duas barras com diferenças de 0º ou 90º (tarefa fácil) e (3) a semelhança das mesmas com diferença de 0º ou apenas 6º (tarefa muito difícil). Nas análises de regiões de interesse (ROIs) observamos um padrão de regulação emocional, com dimuição da amplitude do sinal BOLD estimado, nas regiões da amígdala, ínsula ante- rior, cíngulo posterior e córtex pré-frontal medial, ventrolateral e orbitofrontal na tarefa fácil. Já na tarefa difícil, esse comportamento se manteve, com excessão do sinal da ínsula e do orbitofrontal, que voltou a subir, talvez, por um efeito de estresse. Verificamos uma maior amplitude do sinal BOLD na região dos córtices pré-frontal dorsolateral, parietal superior e área motora suplementar quando a atenção foi alocada para as tarefas de barras, supostamente, por um efeito da demanda maior de atenção. Nestes resultados, todo um conjunto de estruturas envolvidas no processamento emocional foi regulado pela manipu- lação da atenção nas tarefas. Também observamos uma correlação entre o traço de afeto positivo dos sujeitos e a estimativa do sinal BOLD da amígdala sob a regulação emocional. Estas evidências indicam que, mesmo para estímulos extremamente negativos, a disponibi- lidade de recursos de atenção e, talvez, mecanismos inibitório de controle cognitivos sobre a amígdala sejam fatores condicionantes da resposta emocional. / Because of the biological significance of motional stimuli, their processing is considered largely automatic. However, there are also evidences that processing of emotional stimuli requires some level of attention. Higher attention demands in a task may limit emotional processing which can be interpreted as an emotion regulation strategy. Our experiments utilized highly demanding attention task while also highly aversive and arousing visual stimuli comprising mutilated bodies is presented. The experiment employed a single task, which consisted of determining whether two peripheral bars were like oriented or not, such to evaluate further brain mechanisms involved in emotion regulation by functional mag- netic resonance imaging (fMRI). Our results revealed that task-irrelevant unpleasant images slowed reaction time during the performance of the main easy task, but not at highly de- manding one which is suggesting of emotion suppression. Such modulatory effect was also revealed by ROI analysis showing that many brain regions, including regions of amygdala, anterior insula, posterior cingulate, and medial, ventrolateral and orbitofrontal prefrontal cortex have their processing of emotional visual stimuli reduced by attentional manipula- tions while there were BOLD signal increases in dorsolateral prefrontal and superior parie- tal cortex respective to attention demand. These results suggest that attentional manipula- tions that more fully consume attentional resources in order to demonstrate that the proc- essing of emotional stimuli is limited.

INTRODUÇÃO: O Doppler Transcraniano funcional pode avaliar mudanças na velocidade do fluxo sanguíneo encefálico associadas a tarefas cognitivas e/ou sensitivo-motoras. Mede de maneira indireta a atividade metabólica de regiões cerebrais, segundo o princípio do acoplamento neurovascular. Os objetivos deste estudo foram: desenvolver um novo método de análise de Doppler transcraniano funcional para análise da lateralização hemisférica e verificar a capacidade deste novo método em diferenciar a lateralização hemisférica durante a execução de uma tarefa motora unimanual por indivíduos saudáveis. Adicionalmente, a lateralização hemisférica foi correlacionada com a preferência manual nestes indivíduos. MÉTODOS: Treze indivíduos saudáveis foram submetidos a um exame de Doppler transcraniano funcional durante uma prova de ativação motora manual (oposição de dedos). As sessões de Doppler transcraniano funcional foram realizadas com aparelho Doppler-Box Transcranial Doppler Unit. A prova manual compreendeu uma sequência de movimentos de oposição do primeiro e segundo dedos (thumb-tofinger opposition movement) realizado por uma mão e depois pela outra, em uma frequência de 1 movimento por segundo (1Hz) fornecida por um metrônomo digital. Durante a execução dos movimentos, foram insonadas simultaneamente as artérias cerebrais médias direita e esquerda. Para interpretação dos dados de Doppler transcraniano funcional desenvolvemos um novo programa de análise denominado FDAT, que tem vantagens de sofrer mínima influência de artefatos de ruído no sinal e de não assumir um formato pré-determinado da resposta hemodinâmica cerebral. Foi calculado um índice de lateralização (IL) como a diferença entre a velocidade relativa média da época de ativação e a velocidade relativa média da época de repouso para cada prova motora. Foi calculada a diferença dos valores de IL (ILe - ILd) provenientes da análise com cada método, obtendo-se um índice de ativação, próprio de cada sujeito. A comparação do índice de ativação durante a movimentação da mão direita, e durante a movimentação da mão esquerda, foi feita com o teste de Wilcoxon. A correlação entre o índice de ativação e a preferência manual avaliada pelo Inventário de Edimburgo foi avaliada pelo coeficiente rho de Spearman. RESULTADOS: Houve uma diferença estatisticamente significante entre o IA obtido durante a movimentação da mão direita ou da mão esquerda (p=0,02). Houve correlação estatisticamente significante entre a preferência manual e a assimetria na lateralização hemisférica identificada pelo Doppler Transcraniano funcional (rho = 0.85, p < 0.001). CONCLUSÕES: A análise do Doppler Transcraniano funcional mostrou-se viável pelo método proposto, capaz de avaliar o grau de lateralização hemisférica em uma prova de ativação motora, com boa correlação com a preferência manual. Trata-se de uma ferramenta prática, não invasiva e de baixo custo para a avaliação da lateralização hemisférica em determinadas provas funcionais / INTRODUCTION: Functional transcranial Doppler is a method for the assessment of changes in blood flow velocity of the middle cerebral artery. An asymmetric increase in blood flow velocity is a marker of hemispheric lateralization during unimanual motor task performance. The aims of this study were to propose a novel and efficient method for functional transcranial Doppler analysis based on cubic smoothing splines, and to verify the ability of this method to identify hemispheric lateralization during unimanual motor task performance in healthy subjects. In addition, hemispheric lateralization was correlated with handedness in these subjects. METHODS: Thirteen healthy subjects participated in the study. Blood flow velocities in the right and left middle cerebral arteries were recorded using functional transcranial Doppler during a finger-tapping task with either the right or left hand. Data were analyzed with a multi-step new method that included: baseline determination, raw data normalization, smoothing, lateralization Index calculation, definition of rest and motor task epochs and activation Index calculation. A positive activation Index reflects right-hemisphere lateralization and a negative activation index, left hemisphere lateralization. RESULTS: There was a statistically significant difference between the activation index obtained during right or left hand movements (p=0.02). Hand dominance was significantly correlated with asymmetry in hemispheric lateralization assessed with functional transcranial Doppler (rho = 0.85, p<0.001). CONCLUSIONS: This novel method for functional transcranial Doppler analysis was capable to assess the hemispheric lateralization during motor task performance, and correlated well with handedness. It is a practical, non-invasive and unexpensive tool for the assessment of hemispheric lateralization.

Introdução: Déficits de memória episódica constituem o marcador cognitivo mais frequente em pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL).Estudos prévios mostram que déficits de memória episódica podem ser minimizados nestes pacientes por intervenções comportamentais. Entretanto, os mecanismos cerebrais envolvidos nos efeitos do treino cognitivo ainda são pouco explorados. O objetivo deste estudo foi avaliar o correlato neural por ressonância magnética funcional de um treino breve de memória em pacientes com CCL e compará-los com os achados em idosos saudáveis. Foram avaliados 18 pacientes com CCL e 19 idosos controles com a utilização de ressonância magnética funcional (RMf) em uma tarefa de codificação de listas de palavras com diferentes graus de relação semântica antes e após uma sessão de treino de estratégias de memória. Na sessão pré-treino, os participantes foram instruídos a memorizar as palavras durante a sessão de RMf sem qualquer orientação sobre o uso de estratégias de codificação. Após um treino breve no qual estratégias específicas de organização e agrupamento semântico foram exercitadas, os sujeitos foram reconduzidos ao aparelho de ressonância magnética e realizaram a sessão pós-treino, na qual foram instruídos a utilizar a estratégia treinada durante o paradigma de codificação de palavras. Os resultados dos exames de ressonância magnética funcional foram processados e analisados com o programa FSL versão 4.1. Ambos os grupos apresentaram aumento no número de palavras evocadas associado ao uso da estratégia treinada. Em ambos os grupos foi observado um aumento do sinal BOLD após o treino em regiões do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e do córtex parietal bilateral. No grupo de idosos controles, entretanto, foi observada também uma redução da ativação em regiões do córtex parietal posterior esquerdo e cíngulo posterior bilateral, do córtex pré-frontal medial e cíngulo anterior direitos, do lóbulo parietal inferior e do córtex temporal superior direitos, do córtex pré-frontal dorsolateral direiro e do córtex óribito-frontal bilateral. A interação grupo x tempo foi significativa em áreas do córtex pré-frontal dorsolateral e ventromedial direitos. Estes resultado indicam que existem diferenças no recrutamento de regiões pré-frontais em resposta ao uso de estratégias de codificação em paradigmas de codificação de palavras entre pacientes com CCL e idosos cognitivamente saudáveis / The present studyinvestigated the effects of different applicationsof verbal learning strategies duringepisodicmemory encoding in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) (n=18) and normal controls (n=17) using functional magnetic resonance imaging (fMRI).The main goal of this study was to verify whether externally guided increases in verbal learning strategy application during episodic memory encoding modulate brain activity in memory-related networks in the same level in MCI as in controls. Participantswerescanned twice, using a word-list encoding fMRI paradigm.In the first session, self-initiated encoding strategies were used to intentionally memorize words during encoding. In the second session, participants received an explicit instruction to apply a semantic organization strategy (i.e. semantic clustering)to perform the task. The fMRI word list learning paradigm consisted of alternating blocks of encoding and resting baseline conditions. To perform the spontaneous fMRI session, participants were not instructed about the semantic organization of the words in the lists beforehand or given any practice with related lists. Therefore, any grouping by category observed in the subsequent free recall at the end of this fMRI acquisition was presumed to be self-initiated by the subject. At the end of the spontaneous session, each subject received a brief period of guidance or instructions to apply semantic strategies and organize words in terms of semantic categories during encoding, using a new set of word lists. Immediately after practicing the application of the strategy, participants were scanned again using the same type of paradigm as in the first session, except for the use of new set of word lists and the explicit instruction to apply semantic clustering.Free recall and strategic index scores were assessedafter each session. fMRI brain activation and deactivation during encoding of word lists in memory-related networks were examined across sessions. Results from the fMRI analysis revealed that after the explicit orientation to apply the verbal learning strategy, greater recruitment of frontoparietal network regions were observed in both MCI and control groups in relation to the unconstrained encoding condition. Group-differences in functional deactivations, however, were observed in the medial prefrontal (mPFC) cortex and in the right superior frontal gyrus, two critical nodes of the default mode network, related to the absence of modulation in the activity of the mPFC, along with a lack of suppression of the right superior frontal gyrus in MCI, in response to the increased use of the encoding strategy. A different association between improvement in strategy use and session-related changes in activation of the medial orbitalfrontal cortex between groups was also confirmed. That is, improvements in strategy use in controls contribute to a great extent in the amount of deactivation in OFC, whereas in patients, only a small portion of the increase in activation in this region was predicted by increases in strategy application

Introdução: Os glicocorticoides (GCs) estão envolvidos na regulação e adaptação da resposta ao estresse, exercendo seus efeitos através de seus receptores. Variações polimórficas no gene do receptor de glicocorticoide (GR) têm sido caracterizadas funcionalmente. O polimorfismo A3669G do gene do GR está relacionado a modificações na sensibilidade aos GCs e mudanças no perfil metabólico. Concentrações fisiológicas de GCs estimulam a ingestão calórica e, na presença de insulina, modificam a preferência alimentar. A variante A3669G do gene do GR parece levar a um menor risco para diabetes, em pacientes com Síndrome de Cushing, e para o tabagismo, quando associado a um polimorfismo do gene do receptor de mineralocorticoide, sugerindo uma modulação na via de recompensa. O objetivo deste trabalho é avaliar a associação de variantes do polimorfismo A3669G do gene do GR com o comportamento alimentar e parâmetros metabólicos em uma amostra de estudantes, correlacionando com dados de neuroimagem funcional. Métodos: A amostra provém de alunos de 6 escolas de Porto Alegre, avaliados em 2008 e em 2013. Em 2008, 131 indivíduos apresentavam o protocolo completo de avaliação e, destes, 74 retornaram em 2013. A avaliação incluiu genotipagem, antropometria, exames laboratoriais, comportamento alimentar e um paradigma avaliando a ativação cerebral em resposta a visualização de imagens de alimentos palatáveis, não palatáveis e de objetos neutros. A análise da associação com os fenótipos foi realizada através do teste t de Student e Chi quadrado; os dados do estudo longitudinal foram analisados por meio de Equações de Estimatição Generalizada. Resultados: A variante G do polimorfismo A3669G do gene do GR foi encontrado em 17,6% em 2008 e em 14,9% da amostra em 2013. Não houve diferença entre os grupos de carreadores do alelo G e não carreadores quanto a diferentes confundidores; a comparação entre as médias dos dois grupos sobre o consumo calórico proveniente de proteínas, carboidratos e gorduras em 2008 não revelou diferenças significativas; nesta etapa, as análises evidenciaram maior consumo de açúcares e de calorias totais no grupo não carreador do alelo G. Em 2013, estes indivíduos não carreadores do alelo G do polimorfismo A3669G apresentaram maior insulinemia e além de aumento no índice de resistência à insulina, sem diferenças no consumo alimentar. Os dados de neuroimagem funcional indicaram que a visualização de imagens de alimentos palatáveis pelo grupo não carreador do alelo G ativou o giro occipital médio, uma região implicada no processamento visual, mostrando menor ativação em giro pré central e nas áreas de Brodmann 4 e 6, relacionadas ao planejamento motor e sensibilidade ao sabor. Conclusão: Os resultados mostram que os indivíduos não carreadores da variante G do polimorfismo A3669G do gene do GR apresentaram menor sensibilidade à insulina, precedidos pela modulação na preferência alimentar. Os achados em neuroimagem funcional indicam maior saliência de incentivo aos alimentos palatáveis e predisposição à impulsividade no grupo não carreador do alelo G. Sugere-se que a redução na sensibilidade em nível celular aos GCs relacionada à presença do alelo G, afete a ingestão alimentar, reduzindo o consumo de alimentos palatáveis, diminuindo o risco para doenças metabólicas. / Introduction: Glucocorticoids are involved in regulation and adaptation of the stress response, exerting effects through its receptors. Variations on the glucocorticoid receptors genes have been characterized functionally. The A3669G polymorphism of the glucocorticoid receptor gene is related to a change in the tissue sensitivity to glucocorticoids and altered metabolic profile. Physiological concentrations of glucocorticoids stimulate food intake and in the presence of insulin affect food preferences. The G variant of the A3669G polymorphism appears to lead to a lower risk for diabetes, in patients with Cushing's syndrome, and smoking, when associated with a polymorphism of the mineralocorticoid receptor gene, suggesting a modulation in reward pathways. The objective of this study is to evaluate the association of A3669G polymorphism variants with feeding behavior and metabolic parameters in a sample of students correlating with functional neuroimaging data. Methods: The sample includes students of 6 schools in Porto Alegre, evaluated at two occasions 2008 and in 2013. In 2008, 131 individuals had complete protocol assessment and, from these, 74 returned in for re- evaluation in 2013. The evaluation included genotyping, anthropometry, laboratory tests, feeding behavior and a functional MRI paradigm to verify brain activation in response to the visualization of palatable, non- palatable foods and neutral items. The association with phenotypes was performed using Student's t test and Chi-square; longitudinal study data were evaluated using Generalized Estimating Equations. Results: The variant of the A3669G polymorphism was found in 17.6% of the students in 2008 and 14.9% of the sample in 2013. There was no difference between groups in the sample composition; the comparison between groups of the mean caloric intake originating from proteins, carbohydrates and fats in 2008 revealed no significant differences; at this time, analysis showed lower consumption of sugars and total calories in the G carrier group. In 2013, these individuals showed a reduction in insulin level and resistance, with no differences in food intake. The fMRI data indicated that viewing a food palatable image by the wild-type allele carrier group activated a region involved in visual processing (middle occipital gyrus) and deactivated an area related to motor planning and sensitivity to taste (pre central gyrus). Conclusion: The results showed that G carriers of the A3669G polymorphism of glucocorticoid receptor gene had lower insulin resistance levels, preceded by modulation of their food preference. The findings in functional neuroimaging showed increased incentive salience on viewing palatable food images and a predisposition for impulsivity in noncarriers. Data suggest that reduction in glucocorticoids sensitivity at a cellular level affects food intake, by reducing consumption of palatable foods, possibly decreasing the risk for metabolic diseases.