During neocortical development, network activity undergoes a dramatic transition from largely synchronized, so-called cluster activity, to a relatively sparse pattern around the time of eye-opening in rodents. Biophysical mechanisms underlying this sparsification phenomenon remain poorly understood. Here, we present a dynamic systems modeling study of a developing neural network that provides the first mechanistic insights into sparsification. We find that the rest state of immature networks is strongly affected by the dynamics of a transient, unstable state hidden in their firing activities, allowing these networks to either be silent or generate large cluster activity. We address how, and which, specific developmental changes in neuronal and synaptic parameters drive sparsification. We also reveal how these changes refine the information processing capabilities of an in vivo developing network, mainly by showing a developmental reduction in the instability of network’s firing activity, an effective availability of inhibition-stabilized states, and an emergence of spontaneous attractors and state transition mechanisms. Furthermore, we demonstrate the key role of GABAergic transmission and depressing glutamatergic synapses in governing the spatiotemporal evolution of cluster activity. These results, by providing a strong link between experimental observations and model behavior, suggest how adult sparse coding networks may emerge developmentally.

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Du fait de sa complexité, le fonctionnement du cerveau est exploré par des méthodes très diverses, telles que la neurophysiologie et les neurosciences cognitives, et à des échelles variées, allant de l'observation de l'organe dans son ensemble jusqu'aux molécules impliquées dans les processus biologiques. Ici, nous proposons une étude à l'échelle cellulaire qui s'intéresse à deux briques élémentaires du cerveau : les neurones et les cellules gliales. L'approche choisie est la biophysique, de part les outils utilisés et les questions abordées sous l'angle de la physique. L'originalité de ce travail est d'utiliser des cellules primaires du cerveau dans un souci de proximité avec l'in vivo, au sein de systèmes in vitro dont la structure chimique et physique est contrôlé à l'échelle micrométrique. Utilisant les outils de la microélectronique pour un contrôle robuste des paramètres physico-chimiques de l'environnement cellulaire, ce travail s'intéresse à deux aspects de la biologie du cerveau : la polarisation neuronale, et la sensibilité des cellules gliales aux propriétés mécaniques de leur environnement. A noter que ces deux questions sont étroitement imbriquées lors de la réparation d'une lésion. La première est cruciale pour la directionalité de la transmission de signaux électriques et chimiques et se traduit par une rupture de symétrie dans la morphologie du neurone. La seconde intervient dans les mécanismes de recolonisation des lésions, dont les propriétés mécaniques sont altérées., Les études quantitatives menées au cours de cette thèse portent essentiellement sur la phénoménologie de la croissance de ces deux types de cellules et leur réponse à des contraintes géométriques ou mécaniques. L'objectif in fine est d'élucider quelques mécanismes moléculaires associés aux modifications de la structure cellulaire et donc du cytosquelette. Un des résultats significatifs de ce travail est le contrôle de la polarisation neuronale par le simple contrôle de la morphologie cellulaire. Ce résultat ouvre la possibilité de développer des architectures neuronales contrôlées in vitro à l'échelle de la cellule individuelle. / The complex structure of the brain is explored by various methods, such as neurophysiology and cognitive neuroscience. This exploration occurs at different scales, from the observation of this organ as a whole entity to molecules involved in biological processes. Here, we propose a study at the cellular scale that focuses on two building elements of brain: neurons and glial cells. Our approach reachs biophysics field for two main reasons: tools that are used and the physical approach to the issues. The originality of our work is to keep close to the in vivo by using primary brain cells in in vitro systems, where chemical and physical environments are controled at micrometric scale. Microelectronic tools are employed to provide a reliable control of the physical and chemical cellular environment. This work focuses on two aspects of brain cell biology: neuronal polarization and glial cell sensitivity to mechanical properties of their environment. As an example, these two issues are involved in injured brains. The first is crucial for the directionality of the transmission of electrical and chemical signals and is associated to a break of symmetry in neuron morphology. The second occurs in recolonization mechanisms of lesions, whose mechanical properties are impaired. During this thesis, quantitative studies are performed on these two cell types, focusing on their growth and their response to geometrical and mechanical constraints. The final aim is to elucidate some molecular mechanisms underlying changes of the cellular structure, and therefore of the cytoskeleton. A significant outcome of this work is the control of the neuronal polarization by a simple control of cell morphology. This result opens the possibility to develop controlled neural architectures in vitro with a single cell precision.

The feeling of anxiety, a conscious experience, is associated with uneasiness, painfulness, or disturbing suspense. The current paper presents the phenomenology of anxiety disorders based on diagnostic criteria and reviews neuroimaging studies on anxiety including dissociation studies. Activity in the anterior cingulate cortex, medial prefrontal cortex, insula, temporal poles and amygdala suggest neural correlates of anxiety. The relevance of the neural correlates, how the feeling of anxiety differs from fear and worry, and the construct validity of anxiety are addressed. Anxiety and pain correlate with activity in the anterior cingulate cortex, which warrants further studies on the painfulness–anxiety relationship.

Mes études doctorales ont permis de démontrer que les souris déficientes en VIP présentent une microcéphalie ayant principalement une origine maternelle qui affecte secondairement le développement de la substance blanche. Cette production placentaire par les lymphocytes T pourrait être affectée dans des pathologies du système immunitaire. De plus, nos données indiquent qu’une déficience en VIP prédispose à l'apparition de troubles sensoriels, en particulier de la nociception. Il est donc possible que les déficits précoces de développement du cerveau murin et l'apparition de l'hypersensibilité cutanée mécanique et thermique froide soient deux facettes d'une même pathologie. Des mesures d'activité de décharge spontanée des neurones dans le thalamus sensoriel chez des mâles adultes anesthésiés ont montré que les neurones des animaux KO sont hyper-excités, ce qui suggère un traitement aberrant des informations, notamment nociceptives, ou que l'activité inhibitrice des interneurones des réseaux locaux est réduite. / The studies carried out during my PhD demonstrate that VIP-deficient mice suffer from microcephaly and as well as white matter deficits mainly due to the absence of maternal VIP during embryogenesis, Placental secretion of VIP is dependent on T lymphocytes and could be altered in pathologies of the immune system. Moreover, our data links VIP deficiency to sensory alterations, specifically, the nociceptive system. Thus, it is possible that early developmental defects and hypersensitivity to mechanical and cold stimuli are two manifestations of the same pathology. This hypothesis was reinforced following analysis of spontaneous firing patterns of neurons in the sensory thalamus of anesthetized adult males. Neurons from VIP-KO mice are hyperactive, which suggests aberrant local processing of nociceptive input or that the inhibitory inputs from local interneuron networks is reduced.

A ce jour, six millions de français sont atteints de troubles de l'audition. Face à ce problème de santé publique, des outils performants d'exploration de la fonction auditive sont indispensables. La Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response ou Réponse du tronc cérébral auditif à la parole) est un outil prometteur, comme marqueur électrophysiologique fin de l'encodage neuronal de la parole. Cependant, sa méthodologie reste peu développée, son origine neuronale incertaine et elle n'a jamais été enregistrée chez le malentendant porteur d'aides auditives. Le premier axe de cette thèse porte sur les générateurs neuronaux de la Speech ABR. Le développement d'une méthodologie de recueil topographique de cette réponse jusqu'alors décrite comme strictement sous-corticale, a d'abord suggéré la possibilité d'un générateur cortical. Une étude en stéréo-électroencéphalographie a ensuite confirmé l'existence d'une activité Speech ABR dans les cortex auditifs primaires bilatéraux. Ce résultat apporte un éclairage nouveau sur la représentation des sons de parole par système nerveux auditif. Le second axe concerne l'étude de la Speech ABR chez le malentendant appareillé. Après avoir développé une méthodologie de stimulation acoustique directement au travers des aides auditives, nous avons étudié la plasticité neuronale induite par le port d'aides auditives. Les résultats montrent une amélioration de l'identification des phonèmes amplifiés, liée à une représentation corticale modifiée et à un encodage fréquentiel rééquilibré. Ces toutes premières preuves de plasticité neuronales dès les 4 premiers mois d'utilisation des aides auditives ouvrent de nouveaux espoirs thérapeutiques / To date, six million French are hearing impaired. To address this public health issue, efficient tools for exploration of the hearing function are essentials. Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response) is a promising tool, being a fine electrophysiological marker of the neuronal encoding of speech. Though, its methodology remains underdeveloped, its neural origin is still uncertain, and it has never been recorded in hearing aid users. The first axis of this thesis focuses on the neural generators of Speech ABR. The development of a methodology for recording topographies of this response, up to now described as strictly subcortical, first suggested the possibility of a cortical generator. A stereo-electroencephalography study then confirmed the existence of Speech ABR activity in bilateral primary auditory cortices. This result sheds a new light on the representation of speech sounds within the auditory nervous system. The second axis concerns the study of Speech ABR in hearing aid users. After having developed a methodology of acoustic stimulation directly through hearing aids, we investigated neural plasticity induced by hearing aid use. Results show an improvement in the identification of amplified phonemes, linked to an altered cortical representation and a rebalanced frequency encoding. This very first evidence of neural plasticity as soon as the first four months of hearing aid use opens up new therapeutic hopes

Modellbasierte virtuelle Sensoren (VS) ermöglichen die Messung von qualitätsbestimmenden Prozessparametern (bzw. Hilfsregelgrößen) dort, wo eine direkte Messung zu teuer oder gar nicht möglich ist. Für die adaptiven VS, die ihr internes Prozessmodell nach Data-Driven-Methode bilden (z. B. durch die Benutzung künstlicher neuronaler Netze (KNN)), besteht das Problem der Abschätzung der Prädiktionsstabilität. Aktuelle Lösungsansätze lösen dieses Problem nur für wenige KNN-Typen und erfordern enormen Entwurfs- und Rechenaufwand. In dieser Arbeit wird eine alternative Methode vorgestellt, welche für eine breite Klasse von KNN gilt und keinen hohen Entwurfs- und Rechenaufwand erfordert. Die neue Methode wurde anhand realer Anwendungsbeispiele getestet und hat sehr gute Ergebnisse geliefert. Für die nicht adaptiven virtuellen Sensoren wurde eine aufwandsreduzierte Adaption nach Smith-Schema vorgeschlagen. Dieses Verfahren ermöglicht die Regelung totzeitbehafteter und zeitvarianter Prozesse mit VS in einem geschlossenen Regelkreis. Im Vergleich zu anderen Regelungsstrategien konnte damit vergleichbare Regelungsqualität bei einem deutlich geringeren Entwurfsaufwand erzielt werden. / Model-based virtual sensors allow the measurement of parameters critical for process quality where a direct measurement is too expensive or not at all possible. For the adaptive virtual sensors built after data-driven method (e.g., by use of an ANN model) there is a problem of the prediction stability. Current solutions attempt to solve this problem only for a few ANN types and require a very high development effort. In this dissertation a new method for the solution of this problem is suggested, which is valid for a wide class of the ANNs and requires no high development effort. The new method was tested on real application examples and has delivered very good results. For the non-adaptive virtual sensors a simple adaptation mechanism was suggested. This technique allows the control of dead-time and time-variant processes in closed loop. Besides, in comparison to other control strategies the comparable results were achieved with smaller development effort.

L'objectif de cette thèse est d'étudier l'implication de deux structures de la formation hippocampique, le cortex entorhinal latéral (CEL) et l'hippocampe dorsal (DH), dans les processus sous-tendant la formation et la flexibilité d'associations entre deux stimuli de modalités sensorielles différentes : l'olfaction et le toucher. Pour cela, une tâche bimodale olfacto-tactile (OT) est développée chez le rat. Dans celle-ci, l'animal doit apprendre à identifier une combinaison "odeur-texture" spécifique parmi les trois proposées afin d'obtenir un renforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + désignant la combinaison renforcée). Aucun indice spatial ou contextuel n'est pertinent pour résoudre cette tâche. Suite à l'acquisition de deux tâches différentes, les stimuli sont réassociés sous forme de combinaisons inédites dans une troisième tâche appelée « recombinaison ». La manipulation pharmacologique de l'activité du CEL a mis en évidence l'implication des systèmes glutamatergique NMDA et cholinergique de cette structure dans les processus sous-tendant ces deux types de tâche. En revanche, si le DH n'est pas indispensable pour l'acquisition, son système cholinergique est critique pour la recombinaison. En comparaison avec l'acquisition, l'étude électrophysiologique a montré que la recombinaison repose sur un découplage de la synchronisation entre les activités oscillatoires du CEL et celles du DH dans la bande thêta (5-12 Hz). De plus, cet apprentissage est associé à une augmentation de l'amplitude des oscillations bêta (15-45 Hz) dans le CEL. Ces travaux montrent que le CEL et le DH interviennent dans les processus sous-tendant la flexibilité des représentations bimodales / The goal of this thesis is to study the involvement of two structures of the hippocampal formation, the lateral entorhinal cortex (LEC) and the dorsal hippocampus (DH), in the processes underlying the formation and the flexibility of associations of stimuli between two different sensory modalities. To this aim, a new olfactory-tactile (OT) bimodal task has been developed in the rat. To solve the task, animals have to identity one “odor-texture” combination between three in order to obtain a reinforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + for the baited cup). This procedure excludes the use of any spatial or contextual cues for solving the task. After the acquisition of two different tasks, the familiar stimuli used in acquisition were recombined in a third task (called “recombination”). The pharmacological manipulation of the LEC showed that the NMDA glutamatergic and cholinergic system in this structure are involved in the processes underlying the acquisition and the recombination. In contrast, the cholinergic system in the DH is selectively and critically involved in the recombination processes. Compared to acquisition, our electrophysiological data showed that the recombination is based on a desynchronization between the oscillatory activities of the LEC and of the DH in the theta band (5-12 Hz). Moreover, this task is associated with increased amplitude of beta oscillations (15-45 Hz) in the LEC. These data demonstrated that the LEC and the DH are critically involved in the processes underlying the flexibility of bimodal representations

Initialement encodés dans l’hippocampe, les nouveaux souvenirs déclaratifs deviennent progressivement dépendants d’un réseau distribué de neurones corticaux au cours de leur maturation dans le temps. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-­‐tendant la consolidation et le stockage à long terme de ces nouveaux souvenirs au sein des réseaux corticaux restent à élucider. Les récepteurs N-­‐méthyl-­‐D-­‐aspartate (RNMDA) jouent un rôle essentiel dans l’induction et la régulation des changements synaptiques sous-­‐tendant les processus mnésiques de type associatifs. Sur la base de leurs propriétés biophysiques respectives, nous avons formulé l’hypothèse que la redistribution synaptique des deux formes principales de sous-­‐unités GluN2 exprimées dans le néocortex adulte (GluN2A and GluN2B), pourrait constituer un mécanisme de régulation de la plasticité synaptique supportant l’intégration et la stabilisation progressive des souvenirs au niveau cortical au cours du processus de consolidation mnésique. En combinant, chez le rat adulte, une approche comportementale, biochimique, pharmacologique et des stratégies innovantes consistant à manipuler le trafic de sous-­‐unités des RNMDA à la surface synaptique, nos résultats mettent en évidence un changement cortical dans la composition synaptique en sous unités GluN2, lequel régule la stabilisation progressive de la mémoire à long terme au sein des réseaux corticaux. Nous avons d'abord établi que les RNMDA contenant la sous-­‐unité GluN2B, via leur interaction spécifique avec une protéine clé de la signalisation synaptique, la CaMKII, sont préférentiellement recrutés lors de la phase d’encodage pour permettre l’allocation des nouveaux souvenirs olfactifs associatifs dans un réseau de neurones corticaux spécifique. Au cours du processus de consolidation, nous avons révélé que la redistribution des RNMDA corticaux contenant les sous-­‐unités GluN2B vers l’extérieur ou l’intérieur de l’espace synaptique suite à l’apprentissage, contrôle respectivement la stabilisation de la mémoire à long terme et son oubli au cours du temps. Enfin, renforcer l’acquisition initiale conduit à une augmentation plus rapide du ratio post-­‐synaptique GluN2A/GluN2B et accélère la cinétique du dialogue hippocampo-­‐cortical, ce qui se traduit par une stabilisation accélérée des souvenirs au sein des réseaux corticaux. Pris dans leur ensemble, nos travaux montrent que le trafic des GluN2B-­‐RNMDA corticaux représente un mécanisme cellulaire majeur conditionnant le devenir des traces mnésiques (i.e. stabilisation versus oubli) et apporte un éclairage nouveau sur la façon dont le cerveau organise les souvenirs récents et anciens. / Initially encoded in the hippocampus, new declarative memories are thought to become progressively dependent on a broadly distributed cortical network as they mature and consolidate over time. Although we have a good understanding of the mechanisms underlying the formation of new memories in the hippocampus, little is known about the cellular and molecular mechanisms by which recently acquired information is transformed into remote memories at the cortical level. The N-­‐methyl-­‐D-­‐aspartate receptor (NMDAR) is widely known to be a key player in many aspects of long-­‐term experience-­‐dependent synaptic changes underlying associative memory processes. Based on their distinct biophysical properties, we postulated that the activity-­‐dependent surface dynamics of the two predominant GluN2 subunits (GluN2A and GluN2B) of NMDARs present in the adult neocortex could provide a metaplastic control of synaptic plasticity supporting the progressive embedding and stabilization of long-­‐lasting associative memories within cortical networks during memory consolidation. By combining, in adult rats, behavioral, biochemical, pharmacological and innovative strategies consisting in manipulating trafficking of NMDAR subunits at the cell membrane, our results identify a cortical switch in the synaptic GluN2-­‐containing NMDAR composition which drives the progressive embedding and stabilization of long-­‐lasting memories within cortical networks. We first established that cortical GluN2B-­‐containing NMDARs and their specific interactions with the synaptic signaling CaMKII protein are preferentially recruited upon encoding of associative olfactory memories to enable neuronal allocation, the process via which a new memory trace is thought to be allocated to a given neuronal network. As these memories are progressively processed and embedded into cortical networks, we observed a learning-­‐induced surface redistribution of cortical GluN2B-­‐containing NMDARs outwards or inwards synapses which respectively drives the progressive stabilization and subsequent forgetting of remote memories over time. Finally, increasing the strength, upon encoding, of the initial memory leads to a faster increase of the cortical GluN2A/GluN2B synaptic ratio and accelerates the kinetics of hippocampal-­‐cortical interactions, which translated into a faster stabilization of memories within cortical networks. Taken together, our results provide evidence that GluN2B-­‐NMDAR surface trafficking controls the fate of remote memories (i.e. stabilization versus forgetting), shedding light on a novel mechanism used by the brain to organize recent and remote memories.

Hippocampal place-cell sequences observed during awake immobility often represent previous experience, suggesting a role in memory processes. However, recent reports of goals being overrepresented in sequential activity suggest a role in short-term planning, although a detailed understanding of the origins of hippocampal sequential activity and of its functional role is still lacking. In particular, it is unknown which mechanism could support efficient planning by generating place-cell sequences biased toward known goal locations, in an adaptive and constructive fashion. To address these questions, we propose a model of spatial learning and sequence generation as interdependent processes, integrating cortical contextual coding, synaptic plasticity and neuromodulatory mechanisms into a map-based approach. Following goal learning, sequential activity emerges from continuous attractor network dynamics biased by goal memory inputs. We apply Bayesian decoding on the resulting spike trains, allowing a direct comparison with experimental data. Simulations show that this model (1) explains the generation of never-experienced sequence trajectories in familiar environments, without requiring virtual self-motion signals, (2) accounts for the bias in place-cell sequences toward goal locations, (3) highlights their utility in flexible route planning, and (4) provides specific testable predictions.