Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Worauf schon die Literatur hinweist, kann mit dieser Studie bestätigt werden: Eine langfristige metabolische Kontrolle stellt einen essentiellen Faktor in der adäquaten Betreuung von GDM Patientinnen dar. Dies wird nicht nur durch eine IGT bei einem Drittel der Probandinnen, sondern auch durch durchschnittlich höhere Insulin- und Kortisolspiegel 5,5 Jahre nach der Erkrankung bestätigt. Die Objektivierung einer psychiatrischen Beeinträchtigung oder Einschränkung neuropsychologischer Funktionen aufgrund einer persistierenden Hyperglykämie konnte nicht eindeutig bestätigt werden. In Gedächtnistests sowie im subjektiven psychischen und somatischen Befinden konnten nur tendenzielle Unterschiede gemessen werden. Dies gilt auch in Abhängigkeit von der metabolischen Kontrolle unabängig eines zu Grunde liegenden Gestationsdiabetes. Auch wenn die Studie keine kognitive Beeinträchtigung nachweisen konnte, sind Störungen durch langfristige metabolische Dysfunktionen nicht auszuschliessen. Bei der Durchführung weiterer derartiger Studien sind unbedingt die von uns einbezogenen Stoffwechselparameter (Kortisol, Insulin und Glukose) mit Einfluss auf die Kognition einzubeziehen. Ein regelmässiges Follow-Up der Schwangeren mit Gestationsdiabetes sollte in jedem Fall erfolgen, um einen postpartalen Typ-2-Diabetes mellitus rechtzeitig zu erkennen und therapieren zu können. / This study can confirm the importance of long term metabolic control in GDM Patients as the existing literature is already pointing out. It is an essential aspect in the adequate support of patients with gestational diabetes. It is shown not only by an impaired glucose tolerance in one third of GDM Patients but also by insuline and glucagon levels above average 5.5 Years after the concerning pregnancy. The objectification of psychiatric impairment or impairment in neuropsychological functions due to persistent hyperglycaemia could not be proved clearly. In memory tests as in psychological or somatic findings we could only measure tendencies without significant differences. This counts also for the metabolic control itself without the existence of preceding gestational diabetes. Even though there were no cognitive impairments proven, we could not exclude any disturbances due to long term metabolic dysfunction. With the execution of future studies, metabolic parameter that we used (Insulin, Glucagone, Glucose) should be included as influencing parameter to cognitive functions. A Follow Up in GDM Patients should be performed regularly in any case, not only to exclude the development of a possible diabetes mellitus.

Akute Enzephalitiden treten überwiegend sporadisch mit klinisch heterogener Manifestation auf und können durch Viren, andere Erreger oder Autoimmunprozesse verursacht sein, häufig bleibt die Ätiologie unklar. Ziel dieser Arbeit war es, Ursache und klinisches Erscheinungsbild einer konsekutiven Gruppe immunkompetenter erwachsener Enzephalitispatienten, deren funktionelles, neuropsychologisches und soziales Outcome im Langzeitverlauf sowie einen möglichen Hirnsubstanzverlust mittels Planimetrie von Magnetresonanztomogrammen zu untersuchen. Die retrospektive Analyse von 111 Patienten erbrachte eine eindeutige ätiologische Zuordnung in nur 28 % der Fälle; am häufigsten waren Varizella-zoster-Virus und Herpes-simplex-Virus-I. An nicht-viralen Erregern sind Mycoplasmen hervorzuheben. Mit der cranialen Magnetresonanztomographie waren bei ca. 50 % parenchymatöse Veränderungen nachweisbar. Die Sensitivität der Elektroenzephalographie betrug über 80 %. Ein Drittel der Patienten mußte intensivmedizinisch behandelt werden. Die Letalität war mit knapp 2 % gering. Die follow-up-Untersuchung von 73 Patienten mit durchschnittlich drei Jahre zurückliegender akuter Enzephalitis ergab bei 86 % der Patienten einen günstigen bis befriedigenden Verlauf mit erhaltener Selbständigkeit. Bei den ungünstig verlaufenden Fällen dominierten kognitive Beeinträchtigungen und pharmakoresistente Epilepsien, hochgradige körperliche Behinderungen persistierten nur bei 4 %. Neuropsychologisch meßbare Defizite persistierten nur bei einer geringen Zahl von Patienten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergaben sich Defizite insbesondere für diejenigen Patienten, die während der akuten Enzephalitis viele epileptische Anfälle erlitten hatten. Diese Gruppe von Patienten hatte auch eine signifikant deutlichere Zunahme der planimetrisch bestimmten ventricle-brain-ratio, also einen stärkeren Verlust an Hirnparenchym, als die anderen Patienten. Auch die subjektive Lebensqualität war bei dieser Gruppe von Patienten am stärksten beeinträchtigt. Unabhängig vom Krankheitserreger erscheint somit das Auftreten von Serien oder Status epileptischer Anfälle bei akuten Enzephalitiden ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf zu sein. / Acute encephalitis occurs mainly sporadically with heterogenous clinical manifestations and can be caused by viruses, other infectious agents or autoimmune disease; often the etiology remains unclear. The aim of this study was to analyze causes and clinical features in a consecutive study population of immunocompetent adults with acute encephalitis and to evaluate their functional, neuropsychological and social long-term outcome as well as a possible loss of brain parenchyma by means of magnetic resonance imaging planimetry. Retrospective analysis of 111 patients demonstrated a definite pathogen in only 28 % of cases, most common were Varicella-zoster virus and Herpes-simplex virus type I. The most important non-viral agent was Mycoplasma. Parenchymal lesions could be identified by cranial magnetic resonance imaging in about 50 %. Electroencephalography had a sensitivity of about 80 %. One third of the patients required intensive care therapy. Mortality was low with less than 2 %. Follow-up examination of 73 patients who had suffered from encephalitis on the average three years before demonstrated a good or satisfiable outcome with preserved independence in 86 %. In cases with unfavourable outcome, cognitive impairment and pharmaco-resistent epilepsy dominated; high-grade physical impairment persisted in only 4 %. Neuropsychologically measurable deficits persisted only in a small number of patients. Compared to a control group, impairment was predominantly found in those patients who had suffered from serial epileptic fits or status epilepticus. This group of patients also had a distinct increase of planimetrically measured ventricle-brain-ratio, i.e. a marked loss of brain parenchyma. Furthermore, self-estimated quality of life was most strongly impaired in those patients. Thus, the occurence of serial epileptic fits or status epilepticus during acute encephalitis seems to predict an unfavourable outcome, independently of the pathogenic agent.

Les situations cliniques associant des troubles moteurs et une détérioration cognitive sont fréquentes et déroutantes pour le clinicien, qui est confronté à la difficile question du diagnostic différentiel entre plusieurs cadres nosographiques dont la maladie de Parkinson avec démence (MPD) et la démence à corps de Lewy Diffus (DCLD). Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques neuropsychologiques pouvant différencier les deux affections. Nous avons, dans une première étude, montré que la mémoire de reconnaissance visuelle était altérée de façon différente. Dans un second travail, nous avons spécifié les caractéristiques de ces altérations en les rapprochant des classiques profils « cortical » et « sous cortical » de démence. Nous avons ainsi montré que la MPD présentait une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle intermédiaire entre la Maladie d’Alzheimer et la DCLD. Enfin, dans une dernière partie, nous proposons des perspectives de recherche dans la continuité de ces travaux. / Clinical manifestations associating motor and cognitive impairment are frequently encountered and difficult for the clinician who is required to address the problem of making the correct differential diagnosis, particularly to differentiate Parkinson's disease with dementia (PDD) from Lewy bodies dementia (LBD). In this study, we examined the neuropsychological characteristics which allow us to differentiate the two disorders. In the first study, we demonstrated that visual recognition memory is disturbed differently in the two cases. In a second study, we specified the characterisstics of the modifications encountered by using the classic "cortical" and "subcortical" dementia profiles. We also showed that, in PDD, the alteration in visual recognition memory is intermediary between Alzheimer's disease and LBD. Finally, in the last part of our study, we suggest future avenues of research needed to complete our work.

Cette thèse démontre à travers de 11 publications que le vieillissement physiologique se caractérise par une atténuation à la fois du processus homéostasique du sommeil ainsi que des processus circadiens. Dans le vieillissement pathologique (les démences), les rythmes circadiens peuvent être davantage affaiblis. Les répercussions cognitives et psychologiques comprennent les processus de mémorisation d’une part, et nous avons pu démontrer d’autre part que le système circadien joue un rôle majeur sur le bien-­être du sujet âgé. Enfin, les troubles du sommeil augmentant également avec l’âge, nous avons démontré que des facteurs génétiques (APOE4, allèle s du 5-HTTLPR), peuvent agir en tant que modulateur des effets des troubles du sommeil (apnées du sommeil) sur la fonction cognitive. Pour l’allèle s du 5-­HTTLPR, nous avons décrit qu’il interagit avec des mesures biologiques du stress (cortisol) pour affecter la mémoire, probablement via un mécanisme impliquant l’hippocampe. / In this doctoral thesis and its 11 published manuscripts, we show that the physiological aging process is accompanied by an attenuation of the homeostatic sleep process as well as attenuated circadian processes. This weakening of circadian rhythms is even more pronounced during pathological aging (the dementias). Its cognitive and psychological repercussions include memory processes, and we have also demonstrated that the circadian system plays a major rôle on well-­being in older adults.Finally, sleep disorders increase with age, and we have shown that genetic factors such as APOE4 or the 5-­‐HTTLPR s allele act as moderators of sleep disorders’ effect (such as sleep apnea) on cognitive outcomes. For the 5-­‐HTTLPR s allele, we described its interactions with biological measures of stress (cortisol) to affect memory, probably via mechanisms implying the hippocampus.

La cartographie des réseaux épileptiques est cruciale lors des explorations fonctionnelles chez les patients pharmacorésistants (30%). Parmi les techniques récentes, l'acquisition simultanée en IRMf et EEG apparaît adaptée à l'exploration des épilepsies. L'IRMf/EEG est une méthode non invasive permettant de localiser les régions épileptiques et fonctionnelles.<br />L'objectif de cette thèse était la mise en place, au CHU de Grenoble, de protocoles d'acquisition et de traitement de l'IRMf/EEG afin de localiser les réseaux épileptiques lors des évaluations pré- et post-chirurgicales. Les bénéfices sont de maximiser les chances de guérison en identifiant le réseau épileptique et de limiter les effets secondaires en préservant les aires fonctionnelles.<br />L'acquisition de l'EEG en milieu magnétique produit des artefacts. Nous avons d'abord évalué la performance de plusieurs algorithmes de correction d'artefacts selon différentes configurations expérimentales. Nous avons ensuite évalué l'influence du couplage hémodynamique et proposé une méthode robuste estimant la réponse hémodynamique optimale pour chaque patient afin d'améliorer la sensibilité des examens.<br />Nos résultats montrent que (i) la plupart des algorithmes sont efficaces mais qu'un filtrage trop strict peut détériorer l'EEG ; (ii) l'estimation de la réponse hémodynamique est cruciale en IRMf/EEG. Ceci suggère que l'épilepsie peut induire une modification des propriétés hémodynamiques.<br />L'IRMf/EEG est une méthode prometteuse pour les investigations préchirurgicales. En raison de l'hétérogénéité du couplage neurovasculaire, l'interprétation des cartes d'activation reste délicate et nécessite l'emploi d'approches complémentaires.

Avec l'expérience, nous acquérons une panoplie de règles, associations arbitraires entre des stimuli externes et des actes moteurs, qui nous permettent d'adapter notre comportement à l'environnement (apprentissage associatif conditionnel). Ce type d'apprentissage met en jeu les boucles reliant les ganglions de la base (GGB) et le cortex frontal. Ce travail visait à préciser le rôle des GGB dans l'apprentissage de règles visuo-motrices conditionnelles en utilisant plusieurs approches : 1) l'enregistrement de l'activité des neurones du striatum chez le singe éveillé, 2) l'étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson (une pathologie neurodégénérative touchant les GGB) et 3) la neuroimagerie fonctionnelle chez l'homme sain. Les résultats des trois expériences convergent pour indiquer que les GGB sont impliqués à la fois dans l'acquisition et la rétention des associations visuo-motrices.

Trois modèles de spécialisation hémisphérique sont généralement reconnus en neuropsychologie : le modèle de Luria (verbal versus visuospatial), le modèle de Delis-Kaplan (global versus local) et le modèle des hémisymptômes (hémisymptômes gauches versus droits). Selon un quatrième modèle, le modèle du biais de réponse, une lésion de l'hémisphère gauche entraînerait davantage d'erreurs d'omission alors qu'une lésion de l'hémisphère droit entraînerait davantage d'erreurs de commission. Dans la présente étude, le modèle du biais de réponse est expliqué dans le cadre d'un modèle plus général, le modèle énergétique de Braun. Le but de cette étude est : 1) d'évaluer la validité et la sensibilité de ces quatre modèles par des tests neuropsychologiques, 2) de vérifier si le biais de réponse est observable dans une épreuve écologique de fonctions exécutives complexes en multi-tâche (SAVR) et 3) d'évaluer l'impact de facteurs neurodéveloppementaux sur ces différentes mesures. Les participants sont des enfants, adolescents et jeunes adultes ayant subi une lésion cérébrale unilatérale gauche (N = 27) ou droite (N = 24) dans l'enfance ou l'adolescence. Seules cinq des 34 mesures provenant des tests neuropsychologiques se sont montrées sensibles au côté de la lésion, celles-ci pouvant toutes être rassemblées autour du modèle du biais de réponse. Une dissociation significative du biais de réponse par hémisphère lésé a également été observée sur SAVR, indépendamment du lobe lésé. Les erreurs de commission (modèle du biais de réponse), qui sont souvent négligées dans les tests cliniques en neuropsychologie, s'avèrent très sensibles au côté de la lésion et ce, même dans un échantillon de participants présentant une longue période de récupération (11,6 ans en moyenne). Des pistes d'applications cliniques sont présentées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spécialisation hémisphérique, lésion unilatérale, enfant, développement, verbal, visuospatial, global, local, héminégligence, hémisymptômes, biais de réponse, modèle énergétique, tonus psychique, fonctions exécutives, multitâche.