Effects of a deoxynivalenol contaminated diet on feed intake and health status in horses.

Im Rahmen des Postgradual-Studienganges (PGS) „Toxikologie und Umweltschutz“ wird das interaktive Lernprogramm „Toxnetz-Explorer“ entwickelt. Anhand von Grafiken, Animationen und unterstützenden Texten sollen die wichtigsten Funktionen des menschlichen Körpers und einzelner Organe sowie der Zusammenhang dieser mit toxikologischen Vorgängen veranschaulicht werden. Die vorliegende Arbeit stellt die Basis des Abschnittes über die Niere für das Lernprogramms „Toxnetz-Explorer“ dar. Die Nieren sind die zentralen Ausscheidungsorgane des menschlichen Körpers. Alle löslichen Verbindungen werden in der Niere filtriert, dem Körper über unterschiedliche Prozesse zurückgeführt, metabolisiert oder ausgeschieden. Darüber hinaus besitzt die Niere weitere regulierende Aufgaben, wie beispielsweise die Regulation des Wasser-Elektrolyt- oder des Säure-Haushaltes. Sie sind ebenfalls für die Autoregulation des renalen Blutdruckes und die Synthese von verschiedenen Substanzen verantwortlich. Auf Grund dieser vielen und wichtigen Funktionen und der hohen Durchblutungsrate sowie der Aufkonzentrierung von Substanzen stellen die Nieren ein attraktives Ziel für ein große Anzahl an toxischen Stoffen dar, welche an die verschiedenen renalen Funktionseinheiten eine Schädigung bewirken können. Ziel dieser Arbeit ist die anschauliche Darstellung des anatomischen Aufbaus der Niere, der normalen renalen Funktionen und Aufgaben im menschlichen Körper, sowie eine Zusammenstellung verschiedener nephrotoxischen Substanzen und deren spezifischen Schädigungsmechanismen.

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The study attempted to quantify the elemental concentrations and possible accumulation levels in the antelope's organ tissue at Rheinmetal Denel Munitions (RDM), as well as to correlate the findings with the surrounding environment. To achieve this, the elemental concentrations within the kidney, liver and lung tissue of the antelope, and environmental factors such as the soil, vegetation and waterholes were quantified. STATISTICA was used to determine meaningful differences between variables and Canoco to determine the relationship between the different datasets. PCA analyses of the vegetation confirmed that the natural slope at RDM could have contributed to the distribution and variation of the elemental concentration. It became apparent that positive associations existed between the liver tissue and the K, the kidney tissue and Ni and Cd, and the lung tissue had a positive association with Mg, Mn, V, Rb and Co elemental concentrations. It became evident in this study that the elemental concentrations of Al and Ni were higher in the liver and kidney tissue of the antelope than the recommended concentration for livestock (Puls, 1994). The elemental concentration of Al, Ca, Fe and Mn also exceeded the recommended elemental concentration for livestock, in the water sampled at RDM (Puls, 1994). Four distinct areas were identified within the study area, the area above the factory, the area under the factory, the testing area and the area under the factory. Significant differences between the testing area and the area under the factory were found regarding the Tl, Ag, Hg and B elemental concentrations in the vegetation. Furthermore, it became apparent that the amount of precipitation could have contributed to the variation of the elemental concentrations and distribution in the study area as well as in the organ tissue of the antelope. / Thesis (M.Sc. (Environmental Science and Management))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2011.

The study attempted to quantify the elemental concentrations and possible accumulation levels in the antelope's organ tissue at Rheinmetal Denel Munitions (RDM), as well as to correlate the findings with the surrounding environment. To achieve this, the elemental concentrations within the kidney, liver and lung tissue of the antelope, and environmental factors such as the soil, vegetation and waterholes were quantified. STATISTICA was used to determine meaningful differences between variables and Canoco to determine the relationship between the different datasets. PCA analyses of the vegetation confirmed that the natural slope at RDM could have contributed to the distribution and variation of the elemental concentration. It became apparent that positive associations existed between the liver tissue and the K, the kidney tissue and Ni and Cd, and the lung tissue had a positive association with Mg, Mn, V, Rb and Co elemental concentrations. It became evident in this study that the elemental concentrations of Al and Ni were higher in the liver and kidney tissue of the antelope than the recommended concentration for livestock (Puls, 1994). The elemental concentration of Al, Ca, Fe and Mn also exceeded the recommended elemental concentration for livestock, in the water sampled at RDM (Puls, 1994). Four distinct areas were identified within the study area, the area above the factory, the area under the factory, the testing area and the area under the factory. Significant differences between the testing area and the area under the factory were found regarding the Tl, Ag, Hg and B elemental concentrations in the vegetation. Furthermore, it became apparent that the amount of precipitation could have contributed to the variation of the elemental concentrations and distribution in the study area as well as in the organ tissue of the antelope. / Thesis (M.Sc. (Environmental Science and Management))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2011.

Trotz der breiten Anwendung zielgerichteter Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate beim metastasierten klarzelligen Nierenkarzinom (ccRCC) unter 15%. Um den Therapieerfolg für Patienten zu verbessern, werden neue Modelle benötigt, die die Tumorheterogenität rekapitulieren und eine personalisierte Therapieentwicklung ermöglichen. Im ersten Teil dieser Doktorarbeit habe ich Organoidkulturen direkt aus Patiententumoren und sortierten Krebsstammzellen (CSCs) etabliert und diese Organoide im Detail charakterisiert. Die Rolle von WNT und NOTCH, die zuvor in ccRCC CSCs bestimmt wurde, wurde in Organoiden bestätigt und konnte mit Hilfe von molekularen Inhibitoren als therapeutische Schwachstelle ausgenutzt werden. Diese Ergebnisse heben das Potenzial von Patienten-abgeleiteten Organoiden (PDOs) für die personalisierte Medizin und das Potenzial von WNT und NOTCH Inhibierung in der ccRCC Behandlung hervor. PDOs stellen Werkzeuge für die personalisierte Medizin dar, geben jedoch wenig Einblick in die frühen Stufen der Tumorentstehung. Deshalb habe ich im zweiten Teil meiner Dissertation VHL, PBRM1 und SETD2 – die drei am häufigsten mutierten Gene in ccRCC – mit einer induzierbaren CRISPR-Cas9 Strategie in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC)-abgeleiteten Nierenorganoiden targetiert. Ich differenzierte iPSCs in nierenspezifische Zelltypen aus sowohl metanephrischem Mesenchym als auch Ureterknospen-Epithelium. Knockout von VHL, PBRM1 und SETD2 führte zur Hochregulation von Hypoxie-induzierbaren Genen in Organoiden und Knockout Effekte konnten durch längere Kultivierungszeiten und Zellselektion via FACS verstärkt werden. Obwohl ccRCC-spezifische Signalwege aktiviert wurden, wurde kein Wachstumsvorteil der transformierten Zellen beobachtet. Dennoch stellen diese Organoide ein einzigartiges Modell dar, das auf andere Nephropathien angewendet werden könnte, um die Nieren- und Nierenkrebsforschung weiter voranzutreiben. / Despite the widespread application of targeted therapies and immune checkpoint inhibitors, the five-year survival rate for metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is below 15%, as unpredictable progression, therapy resistance, and tumor relapse occur. In order to improve patient outcome, novel models are needed that recapitulate tumor heterogeneity and allow for a more personalized therapy development. In the first part of my PhD thesis, I established organoid cultures directly from patient tumors and sorted cancer stem cells (CSCs) and I characterized these organoids thoroughly. The roles of WNT and NOTCH, which were previously determined in ccRCC CSCs, were confirmed in organoid cultures and could be exploited as a therapeutic weakness via small molecule inhibition. These results highlight the potential of patient-derived organoids (PDOs) for personalized therapy and further the potential of WNT and NOTCH inhibition for ccRCC treatment. PDOs present suitable tools for personalized medicine, but provide little insight into early stages of tumorigenesis. Therefore, in the second part of my thesis, I targeted VHL, PBRM1, and SETD2 – the three most frequently mutated genes in ccRCC – using an inducible CRISPR-Cas9 genome editing strategy in induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived kidney organoids. I used a previously published protocol to differentiate iPSCs into kidney-specific cells originating from both metanephric mesenchyme and ureteric bud epithelium. Knockout of VHL, PBRM1, and SETD2 led to the upregulation of hypoxia-inducible genes in organoids and knockout effects could be enhanced by longer cultivation times and cell selection through FACS. Although ccRCC-specific signaling pathways were activated, a growth advantage of transformed cells was not observed. Nevertheless, these organoids present a unique model that could be applied to other nephropathies to further advance kidney and kidney cancer research.

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme hydroxylieren und epoxydieren Arachidonsäure (AA) zu bioaktiven Metaboliten wie 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE) und Epoxyeicosatriensäuren (EETs). Diese CYP-abhängigen Eicosanoide fungieren als Mediatoren bei der Regulation der Gefäß-, Nieren- und Herzfunktion. Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es, die Identität der 20-HETE bildenden CYP-Isoformen in der Mausniere aufzuklären. Ein weiterer Schwerpunkt war die Bestimmung von Veränderungen im Metabolismus CYP-abhängiger Eicosanoide in Tiermodellen des akuten Nieren- und Herzversagens. Zur Identifizierung der 20-HETE bildenden CYP-Isoform wurde die Substrat- und Wirkungsspezifität von Cyp4a10, Cyp4a12a, Cyp4a12b und Cyp4a14, sowie ihre geschlechts- und stammspezifische Expression charakterisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Cyp4a12a die 20-HETE Synthase der Mausniere ist. Cyp4a12a wird durch Androgene induziert und seine Expressionshöhe ist für geschlechts- und stammspezifische Unterschiede in der 20-HETE Bildung verantwortlich. Im Rattenmodell des Ischämie/Reperfusions (I/R)-induzierten Nierenschadens wird eine 20-HETE Freisetzung durch I/R induziert. Wir konnten zeigen, dass der I/R-Schaden durch Hemmung der 20-HETE Bildung signifikant reduziert wird. Im Rattenmodell der Herzinsuffizienz (SHHF) ist das Herzversagen mit einer Variante des EPHX2 Gens assoziiert. EPHX2 kodiert für die lösliche Epoxidhydrolase (sEH), die den Abbau von EETs katalysiert. Wir konnten zeigen, dass die Genvariation zu signifikant höheren sEH-Aktivitäten im Herzen (3-fachen) und in der Niere (30-fachen) führt, im Vergleich zu Rattenstämmen, die keine Herzinsuffizienz entwickeln. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die pathophysiologische Bedeutung von Veränderungen im Metabolismus von 20-HETE und EETs. Daher erscheint es vielversprechend, den CYP-Eicosanoid Stoffwechsel als neuen Angriffspunkt für die pharmakologische Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen zu erschließen. / Cytochrome P450 (CYP) enzymes hydroxylate and epoxidize arachidonic acid (AA) to bioactive metabolites such as 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) and epoxyeicosatrienoic acids (EETs). These CYP-dependent eicosanoids serve as mediators in the regulation of vascular, renal and cardiac function. The main objective of the present study was to identify the 20-HETE producing CYP isoforms in the mouse kidney. Another focus was to determine changes in the metabolism of CYP-dependent eicosanoids in animal models of acute renal and heart failure. To identify the 20-HETE producing CYP-isoform the substrate and reaction specificity of Cyp4a10, Cyp4a12a, Cyp4a12b and Cyp4a14, as well as their sex- and strain-specific expression were characterized. The present study shows that Cyp4a12a is the predominant AA hydroxylase in the mouse kidney. Cyp4a12a is induced by androgens and its expression determines the sex and strain-specific differences in 20-HETE generation. In a rat model of renal ischemia/reperfusion (I/R) injury, I/R triggered the release of 20-HETE and we were able to ameliorate renal injury by pharmacological inhibition of 20-HETE production. In a rat model of heart failure (spontaneously hypertensive heart failure rats, SHHF) the heart failure phenotype is associated with a variant of the EPHX2 gene. EPHX2 is coding for the soluble epoxide hydrolase (sEH) which catalyze the degradation of EETs. We found that the gene variation leads to significantly higher sEH activities in the heart (3-fold) and in the kidney (30-fold) compared to rat strains not prone to the development of heart failure. The present study emphasizes the pathophysiological relevance of changes in the biosynthesis and degradation of 20-HETE and EETs. Therefore, it appears promising to develop the CYP-eicosanoid pathway as a novel clinical target for the treatment of cardiovascular diseases.