La compréhension des mécanismes immunologiques précoces mis en place suite à l’administration de vaccins est encore de nos jours largement méconnue. Pourtant de plus en plus d’études démontrent l’importance de ces mécanismes très précoces faisant intervenir les acteurs de l’immunité innée dans la génération d’une réponse spécifique efficace après vaccination. La peau est un organe intéressant pour l'administration de vaccins du fait de sa richesse en cellules présentatrices d'antigènes (APC), qui sont des cellules essentielles dans la mise en place de la réponse immunitaire. L'administration par voie intradermique du vaccin ADN de type auxoGTU induit des réponses immunitaires fortes et persistantes, en particulier en association avec une électroporation (EP) locale chez le macaque cynomolgus. Le but de ce travail de thèse fut de caractériser les réponses immunitaires locales précocement mises en place suite à l’administration par voie intradermique du vaccin ADN auxo-GTU en association avec une EP. Dans un premier temps, nous avons décrit les populations de cellules immunitaires présentes dans la peau normale chez le macaque cynomolgus.L'épiderme contient des cellules de Langerhans (LC) qui sont : CD1a+ CD1c- et des lymphocytes T caractérisés par l’expression du CD3. Le derme contient des cellules CD1a+CD1c-, qui présentent des similitudes avec les LC et correspondent donc probablement à des LC en migration à travers le derme. Il contient également des cellules dendritiques dermales (DDC) CD1a+CD1c+, des macrophages résidants CD163highCD11b+ et les lymphocytes T CD3+. Chez certains animaux, nous avons mis en évidence la présence de granulocytes CD66+ dans le derme sain. Les populations de cellules immunitaires identifiées chez le macaque sont similaires à celles identifiées chez l’homme malgré de légères différences phénotypiques. Cette caractérisation nous a ensuite permis d'étudier l’impact de la vaccination sur les populations immunitaires de la peau.Nous avons démontré que la vaccination induit le recrutement de granulocytes et de monocytes/macrophages inflammatoires dans l'épiderme et dans le derme, ainsi qu’un recrutement plus tardif de cellules dendritiques inflammatoires épithéliales (IDEC) dans l'épiderme. Dans l'épiderme, 24h après immunisation, nous avons observé une augmentation transitoire des LC accompagnée d’une surexpression de HLA-DR, de CD86 et de CD83, ce qui démontre leur maturation. Entre 24h et 72h, le nombre de LC diminue, ce qui suggère que les LC matures quittent l’épiderme pour migrer vers les nœuds lymphatiques. Ces événements cellulaires sont majoritairement dus à l’EP, indépendamment de la présence du vaccin à ADN. L’analyse du microenvironnement mis en place dans la peau suite à la vaccination révèle une libération de facteurs solubles pro-inflammatoires, comme MCP-1, IL-18 , IL-15, IL-8 et de facteurs solubles anti- inflammatoires comme IL-1RA et sCD40L dès 24h, dont certains sont considérablement augmentés par la présence de l’ADN vaccinal. Nos résultats suggèrent que l’EP, indépendamment de la présence de l'ADN, est suffisante pour induire la mobilisation des cellules et la maturation des DC au niveau du site de vaccination, ce qui montre un important rôle adjuvant de l’EP. Cependant, il semble que l'ADN soit nécessaire pour générer un microenvironnement favorable à l'activation optimale des APC. Ce travail fournit des éléments importants sur les mécanismes de l'inflammation locale et ouvre de nouvelles possibilités pour les stratégies vaccinales. / Mechanisms involved in early vaccine response are poorly understood. However, more and more studies show the importance of innate immunity in the very early times following vaccine administration in the generation of an optimal specific immune response. Skin is an interesting target for vaccine delivery because of its richness in antigen presenting cells (APC) which are essential cells in immune responses. The intradermal delivery of auxoGTU DNA vaccine was shown to induce strong and persistent immune responses, especially in association with electroporation in cynomolgus macaque. The aim of this work was to characterize the early local immune responses followed intradermal auxoGTU DNA vaccination in association with EP in cynomolgus macaque. In a first step, we have described immune cell populations present in the normal skin in the cynomolgus macaques. The epidermis contains CD1a+CD1c- Langerhans cells (LCs), and CD3+ T cells. The dermis contains CD1a+CD1c- cells, which present similarities with LCs and probably correspond to LC in migration through dermis. It also contains CD1a+CD1c+ dermal dendritic cells (DDCs), CD163highCD11b+ resident macrophages, and CD3+ T cells. We found CD66+ polymorphonuclear cells in healthy dermis in some of the animals. Immune cell populations in the macaque are similar to those in humans despite moderate differences in phenotype. This characterization has allowed us to study the impact of vaccination on immune populations of the skin. We have demonstrated a recruitment of granulocytes and inflammatory monocytes/macrophages in epidermis and dermis, as well as a population of inflammatory dendritic epithelial cell (IDEC) in epidermis after vaccination. In epidermis, 24h after treatment, we have observed an initial increase of LC with an up-regulation of HLA-DR, CD86 and CD83, demonstrating their maturation. Between 24h and 72h, LC number decreased, suggesting that mature LC has leaved epidermis to migrate to skin draining lymph node. All these cellular events were almost due to EP process, independently of DNA vaccine presence. The skin microenvironment reveals a release of pro-inflammatory soluble factors, as MCP-1, IL-18, IL-15, IL-8 and anti-inflammatory mediators as IL-1RA and sCD40L by 24h, all considerably enhanced in the presence of DNA.Our results suggest that EP, independently of the presence of DNA, is sufficient to induce cells mobilization and DC maturation at the vaccinated site, suggesting an important adjuvant effect of EP. However, it seems that DNA is required to generate a favorable microenvironment essential for correct APC activation. This work provides important clues to local inflammation mechanisms and opens up new possibilities for vaccine strategies.

Ce travail de thèse cherche à s’interroger sur la pratique du pianiste soliste, interprète de la musique dite « pure » ou absolue. Nous nous appuyons pour cela sur plusieurs réflexions psychanalytiques à propos de la musique. En psychanalyse, la musique vocale ou instrumentale est abordée à partir de l’objet de la « pulsion invocante » qu’est la voix. Nous concevons la « voix instrumentale » produite par le pianiste et son instrument comme étant une prothèse de la voix chantée humaine. Nous nous appuyons également sur la notion d’« humain augmenté », apparue dans les années 1990, pour faire l’hypothèse que la musique pour piano est une voix augmentée. L’objectif du pianiste est de pouvoir s’exprimer à travers ce que nous avons nommé la « voix prothétique augmentée ». Pour s’exprimer à travers cette « voix prothétique augmentée », le pianiste doit d’abord faire transcender son propre corps, car le support de cette voix est ses gestes corporels. / This thesis seeks to question the practice of a piano soloist – the interpreter of so-called “pure” or absolute music – drawing on several psychoanalytical reflections about music. In psychoanalysis, vocal or instrumental music is approached from the object of the “invocative impulse” – the voice. We perceive the “instrumental voice”, produced by the pianist and his or her instrument, as being a prosthesis of the singing human voice. We also draw on the notion of the “augmented human”, which first appeared in the 1990s, to form the hypothesis that music for piano is itself an augmented voice. The objective of the pianist is to be able to express him or herself through what we have termed the “prosthetic augmented voice”. To express him or herself through this “prosthetic augmented voice”, the pianist has to, first of all, transcend his or her own body. This is because the support of this voice is in fact his or her own body gestures.

L'établissement d'un répertoire exhaustif ainsi que son élargissement constituent les deux objectifs principaux de ce travail. Nous avons d'abord établi la toute première liste de bactéries identifiées par culture des voies respiratoires au travers de la littérature scientifique. Nous répertorions ici 756 espèces, ce qui représente 27,23% de l'ensemble des bactéries isolées chez l'homme lorsque comparé au répertoire établi récemment par Bilen et al. Parmi ces bactéries, 514 avaient déjà été isolées au moins une fois dans les poumons. Plus de la moitié (i.e., 65,5%) des bactéries isolées pour la première fois dans des échantillons de poumons, ont été identifiées après les années 2000, soulignant la nécessité de poursuivre les efforts pour cultiver des microbes à partir des échantillons de voies respiratoires. Nous pensons que la combinaison de méthodes de culture à grande échelle telles que la culturomique et la métagénomique aidera à mieux décrire le microbiote pulmonaire. Des études antérieures sur le microbiote digestif le démontre. Nous avons ensuite utilisé des approches culturomiques et métagénomiques pour explorer le microbiote respiratoire d'individus sains. Nous avons isolé 193 bactéries par culturomics. Parmi ceux-ci, nous avons ajouté 84 au répertoire du microbiote respiratoire, dont 14 nouvelles espèces. En utilisant des approches métagénomiques, 139 OTU identifiées au rang de l'espèce dont seulement 49 (17,3%) étaient également retrouvées par culturomique, confortant la complémentarité des deux approches. Enfin, nous avons utilisé la taxonogénomique, une nouvelle approche permettant la description de nouvelles espèces bactériennes, pour décrire 19 bactéries. / The establishment of a comprehensive directory and its expansion through the use of high-speed culture methods are the two main objectives of this thesis work. We first established the first list of bacteria identified by airway culture through the scientific literature. Here we list 756 species, representing 27.23% of all bacteria isolated from humans when compared to the recently established repertoire of Bilen et al. Of these bacteria, 514 had already been isolated at least once in the lungs. Considering bacteria isolated for the first time in lung samples, more than half (ie, 65.5%) were identified after the 2000s, highlighting the need for continued efforts to grow microbes from lane samples respiratory. We believe that the combination of large scale culture methods such as culturomics and metagenomics will help to better describe the pulmonary microbiota. Previous studies on the digestive microbiota have shown the complementarity of these two approaches. We then used culturomic and metagenomic approaches to explore the respiratory microbiota of healthy individuals. We isolated 193 bacteria by culturomics. Of these, we added 84 bacteria to the repertoire of the respiratory microbiota, including 14 new species discovered. Using metagenomic approaches, 139 OTUs identified with the rank of the species of which only 49 (17.3%) were also recovered by culturomics, reinforcing the complementarity of the two approaches. Finally, we used taxonogenomics, a new approach for describing new bacterial species by integrating genomic and proteomic data with those that are classically integrated. Using this approach, 19 bacteria were described as part of this work.

Le projet vise à dresser un portrait ethnographique de la course Ivakkak, un évènement sportif communautaire, organisé annuellement à Nunavik depuis 2001. Cette course célèbre la tradition de traîneau à chien inuit (« Ivakkak - the return of the Inuit dog », tel est le titre officiel de l’événement), mais consiste également en une fête sociale très populaire chez les locaux. L’objectif principal est de connaître l’état actuel des relations humains-qimmiit (chiens inuits) au Nunavik à travers une observation compréhensive de l’édition 2020 de la course Ivakkak. Plus précisément, le projet porte sur trois volets principaux: premièrement, l’organisation et le déroulement d’Ivakkak, ses significations sociale, culturelle, voire politique, pour les participants et pour les spectateurs; deuxièmement, les techniques de traîneau et de dressage ainsi; finalement, les relations humain-chien dans un contexte de compétition sportive spécifique. Le projet tente de saisir l’importance d’Ivakkak et des qimutsiit, « dog team », dans la modernité inuite, du point de vue des Nunavimmiut. Les résultats de ce projet révèlent que, malgré le fait qu’il soit largement sous-représenté dans les médias du Sud, Ivakkak constitue un univers d’une grande richesse, créé et soutenu par les Inuits et leurs partenaires canins, dans une configuration qu’on ne peut difficilement assimiler aux autres compétitions de traîneau à chiens ailleurs dans le monde. / This project in ethnology examines the contemporary Inuit dog sledding practices (Inuktitut: qimutsik) and their place in modern Inuit society in Nunavik, Québec, Canada. In particular, this project attempts to document and analyze the Ivakkak race, an annual Inuit dogsled race in Nunavik, from the Inuit cultural perspective. The project presents an ethnographic portrait of the event, as complete as it could be, given the circumstantial limitations imposed by the 2020 Covid pandemic. The findings presented in this document cover key features of Ivakkak, including its administrative and sportive dimensions, its pan-regional communal aspects, its performative and athletic traits, and most importantly, its multi-species cultural-social integration specific to the contemporary Inuit life in Nunavik. The findings show that, although largely underrepresented in the mainstream media (sport and cultural outlets), Ivakkak encapsulates a unique universe, built and sustained by dog-human partners in ways unrivaled by any modern dogsledding competition in the Northern hemisphere.

Dans cette dissertation, nous discutons comment utiliser les données du regard humain pour améliorer la performance du modèle d'apprentissage supervisé faible dans la classification des images. Le contexte de ce sujet est à l'ère de la technologie de l'information en pleine croissance. En conséquence, les données à analyser augmentent de façon spectaculaire. Étant donné que la quantité de données pouvant être annotées par l'humain ne peut pas tenir compte de la quantité de données elle-même, les approches d'apprentissage supervisées bien développées actuelles peuvent faire face aux goulets d'étranglement l'avenir. Dans ce contexte, l'utilisation de annotations faibles pour les méthodes d'apprentissage à haute performance est digne d'étude. Plus précisément, nous essayons de résoudre le problème à partir de deux aspects: l'un consiste à proposer une annotation plus longue, un regard de suivi des yeux humains, comme une annotation alternative par rapport à l'annotation traditionnelle longue, par exemple boîte de délimitation. L'autre consiste à intégrer l'annotation du regard dans un système d'apprentissage faiblement supervisé pour la classification de l'image. Ce schéma bénéficie de l'annotation du regard pour inférer les régions contenant l'objet cible. Une propriété utile de notre modèle est qu'elle exploite seulement regardez pour la formation, alors que la phase de test est libre de regard. Cette propriété réduit encore la demande d'annotations. Les deux aspects isolés sont liés ensemble dans nos modèles, ce qui permet d'obtenir des résultats expérimentaux compétitifs. / In this dissertation, we discuss how to use the human gaze data to improve the performance of the weak supervised learning model in image classification. The background of this topic is in the era of rapidly growing information technology. As a consequence, the data to analyze is also growing dramatically. Since the amount of data that can be annotated by the human cannot keep up with the amount of data itself, current well-developed supervised learning approaches may confront bottlenecks in the future. In this context, the use of weak annotations for high-performance learning methods is worthy of study. Specifically, we try to solve the problem from two aspects: One is to propose a more time-saving annotation, human eye-tracking gaze, as an alternative annotation with respect to the traditional time-consuming annotation, e.g. bounding box. The other is to integrate gaze annotation into a weakly supervised learning scheme for image classification. This scheme benefits from the gaze annotation for inferring the regions containing the target object. A useful property of our model is that it only exploits gaze for training, while the test phase is gaze free. This property further reduces the demand of annotations. The two isolated aspects are connected together in our models, which further achieve competitive experimental results.

Ce projet de thèse vise à modéliser puis à apporter la preuve de concept d’une thérapie cellulaire et génique autologue de maladies héréditaires du foie par la transplantation d’hépatocytes différenciés à partir des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) spécifiques du patient, une fois celles-ci corrigées du défaut génétique. L’hémophilie B (HB) est une maladie héréditaire causée par une mutation du gène F9, codant le facteur IX (FIX) de la coagulation synthétisé dans le foie par les hépatocytes. Des fibroblastes d’un patient porteur de la « mutation royale » ont été reprogrammés en iPSC puis différenciés en hépatocytes. L’étude de l’ARNm du F9 par séquençage haut débit a confirmé la présence d’un site d’épissage anormal codant une protéine tronquée. D’autres iPSC ont été obtenues à partir des cellules d’un second patient HB exprimant un FIX inactif. Après insertion ciblée d’une cassette thérapeutique codant le FIX dans un site génomique sûr à l’aide d’endonucléases artificielles (CRISPR/Cas9), nous avons différencié les iPSC corrigées et non corrigées en hépatocytes (respectivement corr-HB-Heps et HB-Heps) et confirmé une expression plus importante de l’ARNm du F9 et de la protéine FIX dans les corr-HB-Heps. En revanche, nous n’avons pas détecté d’activité du FIX transgénique sans doute à cause d’une différenciation incomplète des hépatocytes. Nous avons alors développé un protocole de différenciation en sphéroïdes permettant une différenciation plus efficace confirmée aux niveaux ARN et protéine FIX. L’analyse de l’activité du FIX produit nous permettra de valider la correction in vitro avant de la valider in vivo en transplantant les corr-HB-Heps dans un modèle de souris F9KO. Finalement, la dernière partie de ce travail a consisté à développer un protocole de différenciation d’iPSC de singe en hépatocytes en vue d’une transplantation autologue dans le foie de l’animal donneur pour valider la faisabilité et la sécurité de cette approche chez le gros animal. / This PhD project aims to model and to bring a proof of concept for autologous cell/gene therapy of inherited liver diseases by transplanting hepatocytes differentiated from patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSCs), after correction of the genetic defect. Hemophilia B (HB) is an inherited disease caused by a mutation in the F9 gene encoding clotting factor IX (FIX), synthesized in the liver by hepatocytes. Fibroblasts of a patient with the "royal mutation" were reprogrammed in iPSCs then differentiated into hepatocytes. The study of the F9 mRNA by high-throughput sequencing confirmed the presence of an abnormal splice site leading to a truncated protein explaining hemophilia. Other iPSCs were obtained and characterized from the cells of a second HB patient expressing an inactive FIX. By targeting in these iPSCs the insertion of a therapeutic cassette encoding FIX into a safe harbor site using artificial endonucleases (CRISPR/Cas9), we differentiated the corrected and non-corrected iPSC into hepatocytes. Quantitative analyzes confirmed a higher expression of F9 mRNA and FIX protein in the corrected clones. In contrast, we did not detect transgenic FIX activity due to a lack of post-translational modifications necessary for FIX activity. We then developed a protocol of differentiation in spheroids quantitatively more efficient to produce FIX. Detection of FIX activity will validate our in vitro approach before validation in vivo by transplanting the corrected hepatocytes in a F9KO mouse model. Finally, the last part of this work consisted in the development of a differentiation protocol of nonhuman primate iPSCs into hepatocytes for autologous transplantation into the liver of the donor animal in order to validate the feasibility and the safety of such an approach in the large animal

La vaccination est considérée aujourd’hui comme une des méthodes les plus efficaces de se prémunir des maladies infectieuses. Cependant notre incapacité à produire un vaccin protégeant contre certaines maladies comme le SIDA ou l’hépatite C trahissent notre manque de compréhension des processus immuns. Cette thèse s’appuie sur une modèle primate non-humain associé à un vaccin vivant attenué dérivé du virus de la vaccine, le MVA (Modified Vaccinia virus Ankara) pour y décortiquer en détails la réponse immunitaire innée, mais aussi adaptative. Le MVA induit une importante réaction inflammatoire au niveau du site d’injection et dans le compartiment systémique par voie intramusculaire, sous-cutanée, et intradermique. Pourtant, l’amplitude de cette réaction immunitaire ainsi que les effecteurs cellulaires et moléculaires engagés varie selon la voie d’administration. Les conséquences en sont importantes, puisque cela est à l’origine d’une réponse adaptative plus orientée Th2 après voie sous cutanées, et plutôt Th1 après voies intramusculaires et intradermiques. Ainsi, nous mettons en évidence certaines signatures cellulaires et moléculaires susceptible d’orienter la réponse immunitaire dans notre modèle. / Vaccination is considered as one of the best therapeutic intervention to fight against infectious diseases. However, we still fail to develop protective vaccines for diseases such as AIDS or B hepatitis, which highlights our lack of knowledge of immune processes.For this thesis, we relied on a non-human primate model associated wih a vaccinia virus living attenuated vaccine derived called MVA (Modified Vaccinia virus Ankara). We deciphered innate, but also adaptive immune response using this model. MVA induces an important inflammatory reaction at the injection site and in the blood after intramuscular, subcutaneous, and intradermal administration. However, the magnitude of this immune reaction, as well as cellular and molecular effectorsin varies depending on the administration route. The consequences are important and lead to different adaptive immune profiles, with Th2 oriented response after subcutaneous route, and Th1 oriented response after intramuscular and intradermal route. It allowed us to highlight several cellular and molecular signatures that might modulate immune response in our model.

La recherche portant sur l'identification des principes neurobiologiques qui sous-tendent le contrôle moteur humain est actuellement très active. Les mouvements humains ont en effet un niveau de robustesse et de dextérité encore inégalé dans la réalisation robotique de tâches complexes. L'objectif est donc de mieux comprendre l'origine de cette performance et de la reproduire en robotique bio-inspirée. Il a déjà été démontré que des réseaux spinaux rythmiques sont présents dans la moelle épinière des vertébrés. Ils constituent des systèmes dynamiques non-linéaires composés de neurones en inhibition réciproque et seraient à l’origine de la génération des mouvements rythmiques comme la locomotion et la respiration. Les attracteurs de ces systèmes dynamiques seraient modulés de manière continue ou intermittente par des signaux sensoriels et des signaux descendant du cortex moteur, de manière à adapter le comportement de l’agent à la dynamique de l’environnement.La présente étude émet l'hypothèse que des informations visuelles sont également couplées aux réseaux spinaux rythmiques et que ces couplages sont responsables des synchronisations temporelles et spatiales observées lors de la réalisation de tâches visuomotrices rythmiques. Cette proposition est confrontée à des résultats expérimentaux de frappe cyclique de balle, un benchmark bien connu des neuroscientifiques et des dynamiciens en raison de ses propriétés dynamiques intrinsèques. Il rend possible à la fois l’étude de la génération de mouvements rythmiques par des réseaux spinaux, la synchronisation temporelle avec l’environnement, la correction en-ligne des erreurs spatiales et l’interception de projectiles balistiques.Cette thèse propose ainsi un modèle comportemental mathématique innovant reposant sur un modèle d’oscillateur neuronal dont l’attracteur, qui définit les trajectoires de la raquette, est modulé en ligne par les perceptions visuelles de la trajectoire de la balle. La pertinence du modèle est validée par comparaison aux données expérimentales et aux modèles précédemment proposés dans la littérature. La robustesse de cette stratégie de contrôle est également quantifiée par une analyse de stabilité asymptotique du système hybride défini par le couplage entre le système neuro-musculo-squelettique et la balle. Le correcteur bio-inspiré proposé dans cette thèse réunit de manière harmonieuse un contrôle prospectif de la synchronisation balle-raquette, un contrôle paramétrique intermittent dimensionnant le mouvement et un contrôle émergeant du cycle-limite du système couplé. Il reproduit efficacement les modulations des actions motrices et les performances des humains durant la tâche de frappe cyclique de balle, y compris en présence de perturbations, et ce sans avoir recours à une planification du mouvement ou à des représentations internes explicites de l’environnement. Les résultats de cette étude conduisent à l’affirmation réaliste que les mouvements humains sont directement structurés par l’information sensorielle disponible et par des stratégies correctives en-ligne, en accord avec la théorie des dynamiques comportementales. Cette architecture de contrôle pourrait offrir de nombreux avantages aux robots humanoïdes qui en seraient munis, en assurant stabilité et économie d’énergie, par l’intermédiaire de lois de commande de faible complexité et peu gourmandes en ressources computationnelles. / The identification of the neurbiological principles underlying human motor control is a very active reseach topic. Indeed, human movement has a level of robustness and dexterity still unmatched by robots. The objective is therefore to better understand the origin of this efficiency to replicate these performances in robotics. It has been shown that spinal rhythm generators, known as Central Pattern Generators (CPG), are responsible for the generation of rhythmic movements such as locomotion and respiration in vertebrates. These CPG constitute dynamic nonlinear systems modulated by sensory signals and descending signals from the cortex to adapt the behavior to the changing environment.The present study hypothesizes that visual information is also coupled to the CPG and that these couplings are responsible for the temporal and spatial synchronization observed during rhythmic visuomotor tasks. This assumption is confronted with experimental results from human participants performing ball bouncing, a well-known benchmark in neuroscience and robotics for its intrinsic dynamic properties. This task allows for the investigation of rhythmic movement generation by spinal networks, the temporal synchronization with the environment, the on-line correction of spatial errors and the interception of ballistic projectiles.This thesis proposes an innovative mathematical behavioral model based on a neuronal oscillator whose attractor, which defines the paddle trajectories, is modulated on-line by the visual perception of the ball trajectory. The relevance of the model is validated by comparison with experimental data and models previously proposed in the literature. The robustness of this control strategy is quantified by an asymptotic stability analysis. The bio-inspired controller presented in this thesis harmoniously combines a prospective control of the ball-paddle synchronization, an intermittent parametric control that scales the movement and a control emerging from the coupled system limit cycle. It efficiently reproduces the human modulation in motor action and performance during ball bouncing, without relying on movement planning or explicit internal representation of the environment. The results of this study lead to the realistic assumption that much part of the human behavior during ball bouncing is directly structured by sensory information and on-line error correction processes, in agreement with the behavioral dynamics theory. This control architecture holds promise for the control of humanoid robots as it is able to ensure stability and energy saving through control laws of reduced complexity and computational cost.

L’avènement du séquençage métagénomique aléatoire a révolutionné la microbiologie en permettant la caractérisation sans culture préalable de communautés microbiennes complexes telles que le microbiote intestinal humain. Des outils bioinformatiques récemment développés atteignent une résolution au niveau de la souche en recensant des gènes accessoires ou en capturant des variants nucléotidiques (SNPs). Toutefois, ces outils sont limités par l’étendue des génomes de référence disponibles qui sont loin de couvrir toute la variabilité microbienne. En effet, de nombreuses espèces n’ont pas encore été séquencées ou sont représentées par seulement quelques génomes.La création de catalogues de gènes non redondants par assemblage de novo suivie du regroupement des gènes co-abondants révèlent une partie de la matière noire microbienne en reconstituant le répertoire de gènes d’espèces potentiellement inconnues. Bien que les méthodes existantes identifient avec précision les gènes core présents dans toutes les souches d’une espèce, elles omettent de nombreux gènes accessoires ou les divisent en petits groupes de gènes qui ne sont pas associés aux core génomes. Or, capturer ces gènes accessoires est indispensable en recherche clinique et épidémiologique car ces derniers assurent des fonctions spécifiques à certaines souches telles que la pathogénicité ou la résistance aux antibiotiques.Lors de cette thèse, nous avons développé MSPminer, un logiciel performant qui reconstitue et structure des pan-génomes d’espèces métagénomiques (ou MSPs pour Metagenomic Species Pan-genomes) en regroupant les gènes co-abondants dans un ensemble d’échantillons métagénomiques. MSPminer s’appuie sur une nouvelle mesure robuste de la proportionnalité couplée à un classificateur empirique pour regrouper et distinguer les gènes core mais aussi les gènes accessoires des espèces microbiennes.Grâce à MSPminer, nous avons structuré un catalogue de 9,9 millions de gènes du microbiote intestinal humain en 1 661 MSPs. L’homogénéité de l’annotation taxonomique, de la composition nucléotidique ainsi que la présence de gènes essentiels indiquent que les MSPs ne correspondent pas à des chimères mais à des objets biologiquement cohérents regroupant des gènes provenant de la même espèce. Parmi ces MSPs, 1 301 (78%) n’ont pas pu être annotées au niveau espèce montrant que de nombreux microorganismes colonisant l’intestin humain demeurent inconnus malgré les progrès substantiels des techniques de culture microbienne. Remarquablement, les MSPs capturent bien plus de gènes que les clusters générés par les outils existants tout en garantissant une spécificité élevée.Cet ensemble de MSPs peut d’ores et déjà être utilisé pour le profilage taxonomique et la découverte de biomarqueurs dans des échantillons de selles humaines. Ainsi, nous tirons parti des MSPs pour comparer l’impact sur le microbiote intestinal des deux principaux types de chirurgie bariatrique, la gastrectomie par laparoscopie (LSG) et la dérivation gastrique de Roux-en-Y (LRYGB). Enfin, les MSPs ouvrent la voie à des analyses au niveau souche. Dans une autre cohorte, nous avons mis en évidence l’existence de sous-espèces associées à l’origine géographique de l’hôte en étudiant les profils de présence/absence des gènes accessoires groupés dans les MSPs. / The advent of shotgun metagenomic sequencing has revolutionized microbiology by allowing culture-independent characterization of complex microbial communities such as the human gut microbiota. Recently developed bioinformatics tools achieved strain-level resolution by making a census of accessory genes or by capturing nucleotide variants (SNPs). Yet, these tools are hampered by the extent of available reference genomes which are far from covering all the microbial variability. Indeed, many species are still not sequenced or are represented by only few genomes.Building of non-redundant gene catalogs followed by the binning of co-abundant genes reveals a part of the microbial dark matter by reconstituting the gene repertoire of species potentially unknown. While existing methods accurately identify core genes present in all the strains of a species, they miss many accessory genes or split them into small gene groups that remain unassociated to core genomes. However, capturing these accessory genes is essential in clinical research and epidemiology because they provide functions specific to certain strains such as pathogenicity or antibiotic resistance.In this thesis, we developed MSPminer, a computationally efficient software tool that reconstitutes Metagenomic Species Pan-genomes (MSPs) by binning co-abundant genes across metagenomic samples. MSPminer relies on a new robust measure of proportionality coupled with an empirical classifier to group and distinguish not only species core genes but accessory genes also.With MSPminer, we structured a catalog made up of 9.9 million genes of the human gut microbiota in 1 661 MSPs. The homogeneity of the taxonomic annotation, of the nucleotide composition as well as the presence of essential genes indicate that the MSPs do not correspond to chimeras but to biologically consistent objects grouping genes from the same species. Among these MSPs, 1 301 (78%) could not be annotated at species level showing that many microorganisms colonizing the human intestinal tract are still unknown despite the substantial improvements of microbial culture techniques. Remarkably, MSPs capture more genes than clusters generated by existing tools while ensuring high specificity.This set of MSPs can be readily used for taxonomic profiling and biomarkers discovery in human gut metagenomic samples. In this way, we take advantage of the MSPs to compare the impact of two main types of surgeries, the laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG) and the Roux-En-Y gastric bypass (LRYGB). Finally, the MSPs open the way to strain-level analyses. In another cohort, we identified subspecies associated the host geographical origin by studying presence/absence patterns of the accessory genes grouped in the MSPs.

Introduction : L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la 1ère cause de handicap acquis chez l'adulte, dans les pays industrialisés. 20% des patients décèdent dans le mois qui suit, 75% des survivants gardent des séquelles définitives, 33% deviennent dépendant à vie. Il n'existe pour l'heure aucune thérapie de récupération quand les déficits fonctionnels sont en place hormis la rééducation. Chez l'homme, 80% des AVC thrombotiques touchent l'artère cérébrale moyenne, qui irrigue le cortex moteur primaire (M1). M1 projette des axones jusque dans la moelle épinière et forme le Faisceau Cortico Spinal (FCS). Après une atteinte de M1, ce faisceau dégénère et cela induit des déficits fonctionnels de force et de dextérité. M1 est indispensable pour les mouvements volontaires dextres garants de l'indépendance du patient. Objectif : Mise au point d'un modèle de lésion cérébrale, chez un primate non humain, le marmouset, qui permette d'évaluer la récupération fonctionnelle motrice afin d'étudier l'effet de neuro-implants. Méthode : 14 marmousets ont servi à caractériser le nouveau modèle lésionnel induit par une injection stéréotaxique d'une toxine inhibant le métabolisme cellulaire. Des tests comportementaux, évaluant le score neurologique, la dextérité et la force de traction du membre supérieur, ont permis d'évaluer la récupération fonctionnelle en phase aiguë, subaiguë et chronique jusqu'à 6 mois après la lésion. Le suivi longitudinal structural et fonctionnel de la lésion et de la récupération a été réalisé par IRM (T1, T2, DTI). Le suivi de l'intégrité du FCS a été étudié, pour la première fois chez le marmouset, grâce à une technique (ME-MRI, manganese-enhanced-MRI) utilisant un agent de contraste injecté directement dans le cortex M1, capté par les neurones et traçant les voies neuronales. Une étude pilote sur 3 marmousets a testé l'effet de neuro-implants microstructurés dans la lésion cérébrale associés à l'injection de chondroïtinase ABC (enzyme de dégradation de la matrice extracellulaire). / Introduction: Stroke is the first leading cause of acquired handicap and disability in adults in industrialized countries. 20% of patients die in the following month, 75% of survivors remain with definitive sequelae, 33% become dependent for life. No therapy in the recovery phase exists today when functional deficits are installed except rehabilitation. In human, 80% of thrombotic stroke affect middle cerebral artery, which supplies the primary motor cortex (M1). M1 projects axons to the spinal cord and forms the CorticoSpinal Tract (CST). After an M1 insult, this tract degenerates and functional deficits of force and dexterity are induced. M1 is essential for voluntary dexterous movements that make patients independent. Objective: Setting up of a cerebral lesion model in a non-human primate, the marmoset, where the functional motor recovery can be assessed in order to study thereafter the effect of neuro-implant. Methods: 14 marmosets served to characterize the new lesion model induced by stereotaxic injection of a toxin inhibiting the cellular metabolism. Behavioral tests assessing the neurological score, dexterity and pulling strength of the upper limb, could assess the functional recovery in the acute, sub-acute and chronic phases until 6 months after the lesion. The longitudinal structural and functional follow-up after the lesion and during the recovery was done with MRI (T1, T2, EPI, DTI). The follow-up of the integrity of the CST was studied for the first time in the marmoset with a technic (ME-MRI, manganese-enhanced-MRI) using a contrast agent injected directly in the cortex M1, taken up by neurons and that traced neuronal tracts. A pilot study on 3 marmosets tested the effect of micro-patterned neuro-implants in the cerebral lesion associated with the injection of chondroïtinase ABC (enzyme of extracellular matrix degradation).