Dopamine deficiency in the striatum is a central feature of Parkinson’s disease (PD). Symptomatic therapy with L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) aims at restoring physiological dopaminergic neurotransmission within the brain. Unfortunately, current treatment paradigms fail to achieve this goal, which leads to the emergence of motor complications, secondary to long term L-DOPA administration, including dyskinesia and wearing-OFF, and non-motor symptoms related to disease progression, including neuropsychiatric symptoms such as psychosis. However, degenerative changes in PD are not limited to the dopaminergic system, but also affect the serotonergic system. There is increasing evidence suggesting an involvement of the serotonergic system in the pathophysiology of both motor and non-motor complications of PD. The work presented in this Thesis has investigated the serotonergic and dopaminergic systems in PD, by performing post mortem studies in the brains of PD patients and of parkinsonian non-human primates (NHPs), and by performing behavioural studies in the parkinsonian rat and NHP models of PD. The main conclusions presented are that: 1) serotonergic type 1A (5-HT1A) and 2A (5-HT2A) levels are altered in the brains of dyskinetic parkinsonian NHPs, suggesting abnormal 5-HT1A- and 5-HT2A-mediated neurotransmission in dyskinesia; 2) 5-HT2A receptor levels are altered in the brains of PD patients with visual hallucinations (VH), suggesting abnormal 5-HT2A-mediated neurotransmission in VH; 3) some of the anti-dyskinetic actions attributed to stimulating 5-HT1A or antagonising 5-HT2A receptors might in fact be due to an antagonist action at D4 receptors, as antagonising D4 receptors significantly alleviates L-DOPA-induced dyskinesia in rat and NHP models of PD; 4) concurrent inhibition of the serotonin and dopamine transporters (SERT and DAT, respectively) enhances duration of L-DOPA-induced ON-time in the parkinsonian NHP. However, the ratio of SERT/ DAT inhibition appears crucial in determining the quality of this extra ON-time; SERT > DAT inhibition exacerbates the severity of L-DOPA-induced dyskinesia, whereas SERT = DAT and DAT > SERT inhibition do not worsen the severity of L-DOPA-induced dyskinesia. Together these data extend our knowledge of the interaction between serotonin and dopamine, specifically as they relate to symptoms and side effects of dopamine replacement therapy in PD and highlight potential novel therapeutic approaches to PD.

La vérification est un comportement volontaire mis en place à la suite d’un doute ou de la détection d’une erreur au cours d’une prise de décision. De très rares études se sont intéressées aux bases physiologiques de ce comportement, la majorité des travaux étant basés sur l’analyse des comportements pathologiques, comme les vérifications associées au trouble obsessionnel compulsif. Ces travaux de thèse ont consisté à déterminer les bases neurobiologiques du comportement de vérification chez le primate non-humain, un modèle de choix dans l’étude de la physiopathologie humaine. Pour cela deux singes macaque rhésus ont été entrainés à la tâche « Check-or-Go » permettant aux sujets de vérifier et éventuellement modifier la disponibilité d’une récompense avant de confirmer la décision afin d’accéder à cette même récompense. A l’aide d’une analyse comportementale, de dosages d’un biomarqueur de l’anxiété, d’enregistrements EEG du cortex préfrontal et d’enregistrements extracellulaires unitaires au niveau de CMAr et pré-SMA, nous avons pu montrer que : (i) les singes ont les capacités métacognitives d’exprimer un comportement volontaire de vérification similaire à celui observé chez l’Homme, (ii) ce comportement est sous tendu par l’émergence du doute, (iii) est corrélé au niveau d’anxiété, et (iv) est associé à des mécanismes cognitifs mettant en jeu le cortex préfrontal, et plus spécifiquement CMAr et pré-SMA. / Checking behavior is essential to maximizing gain and/or minimizing loss in our daily lives and relies on a normal action monitoring process. Although several studies have explored the neurobiological basis of doubt and uncertainty, both the physiology and physiopathology of checking, its most manifest behavioral consequence, remain poorly understood. This PhD project aims at characterizing physiological doubt and checking behavior in non-human primates. To do so, we trained two rhesus monkeys at a newly designed Check-or-Go task that allows the animal to multiple-check and change the availability of a reward before taking the final decision leading to that reward. During the task, we recorded frontal EEG activity and single neuronal activity in the rostral part of the ACC (CMAr), and the pre-supplementary motor area (pre-SMA), and quantified salivary cortisol in order to correlate this biological marker of anxiety with checking behavior. Our results show that, as humans, monkeys have the metacognitive ability to express voluntary checking behavior that depends on uncertainty monitoring, relates to anxiety and involves brain frontal areas.

Le cartilage a une capacité de régénération très limitée car il n'est pas vascularisé. Laréparation de ce tissu est un défi et les techniques chirurgicales actuelles sont insatisfaisantes à longterme. Le cartilage est donc un bon candidat pour l'ingénierie tissulaire. La transplantation dechondrocytes autologues (TCA) a été la première thérapie cellulaire développée en rhumatologie maiscette procédure implique une amplification des cellules qui aboutit à une perte du phénotypechondrocytaire (perte de l'expression du collagène de type II, protéine majoritaire du cartilage), auprofit d'un phénotype fibroblastique (caractérisé par l'expression du collagène de type I, retrouvé dansles tissus fibreux). La TCA conduit donc à une greffe de chondrocytes dédifférenciés produisant unfibrocartilage, dont les propriétés mécaniques sont inférieures à celles du cartilage articulaire.Aujourd'hui, les agences de santé au niveau international s'accordent pour dire que cette procédurenécessite d'être améliorée, par un meilleur contrôle du phénotype cellulaire et l'utilisation debiomatériaux pour mieux combler les lésions articulaires. Il s'agit donc de passer de la thérapiecellulaire à l'ingénierie tissulaire du cartilage.L'objectif de nos travaux a été d'évaluer la capacité d'un gel innovant de peptides autoassemblants,l'hydrogel IEIK13, à jouer le rôle de support pour des chondrocytes humains afin qu'ilsproduisent une matrice cartilage sous l'action de facteurs chondrogéniques. L'objectif visé a été lacréation d'un gel cartilage implantable par arthroscopie. Le défi a été de surmonter la dédifférenciationdes chondrocytes inhérente à leur amplification et incontournable pour augmenter le réservoircellulaire. L'amplification de chondrocytes humains a été réalisée en présence de FGF-2 et d'insuline(cocktail FI) puis leur redifférenciation a été induite en gel IEIK13 sous l'action de BMP-2, d'insuline etd'hormone T3 (cocktail BIT). C'est la combinaison sélective des deux cocktails qui permet la séquencedédifférenciation-redifférenciation. Le phénotype des chondrocytes et la nature de la matriceextracellulaire synthétisée en gel ont été évalués dans un premier temps in vitro, par des analyses dePCR en temps réel, Western-blots et d'immunohistochimie. Dans un second temps, nous avonstransplanté le gel cartilage dans des lésions articulaires de genou d'un modèle original de primate nonhumain(singe cynomolgus), un type de gros animal dont la posture et le fonctionnement desarticulations s'apparentent à l'homme. Nos études d'imagerie non invasive (telle qu'elle est pratiquéechez l'homme) et immunohistochimiques trois mois après implantation montrent une réparationsatisfaisante des lésions, en comparaison avec les lésions laissées non comblées. L'ensemble de nosrésultats montre pour la première fois que l'hydrogel IEIK13 est un biomatériau favorable pourreconstruire le cartilage et que le primate non-humain est un modèle préclinique unique pour évaluerl'efficacité de l'ingénierie tissulaire du cartilage / Cartilage is not vascularized and presents poor capacity of self-regeneration. Repairing thistissue is a challenge and current surgical techniques are not satisfactory in the long term. Cartilage isthus a good candidate for tissue engineering. Autologous chondrocyte transplantation (ACT) was thefirst cell therapy developed for cartilage repair. This procedure implies amplification of cells whichresults in chondrocyte dedifferentiation (loss of expression of type II collagen, the major protein ofcartilage and acquisition of expression of type I collagen, the major protein found in fibrous tissues).Thus, ACT results in implantation of fibroblastic cells producing fibrocartilage with biomechanicalproperties inferior to native articular cartilage. The international health agencies agree that ACT needsto be improved with better control of the chondrocyte phenotype and use of biomaterials. Therefore,cell therapy of cartilage needs to move towards tissue engineering of cartilage.The objective of our study was to evaluate the capacity of an innovative self-assemblingpeptide (IEIK13) to support cartilage matrix production by human chondrocytes. Our goal was to createa cartilage gel that can be implanted by arthroscopy. A main challenge was to meet the problem ofchondrocyte dedifferentiation induced by cell amplification necessary to increase the cellularreservoir. Amplification of human chondrocytes was performed in the presence of FGF-2 and insulin(cocktail FI), and redifferentiation was subsequently induced in IEIK13 gel with BMP-2, insulin, andtriiodothyronine T3 (cocktail BIT). The specific combination of these two cocktails alloweddedifferentiation-redifferentiation of chondrocytes. The status of the chondrocyte phenotype and thenature of the extracellular matrix secreted in gel were first assessed in vitro by real-time PCR, Westernblottingand immunhostochemistry analyses. With a view of clinical application, we then transplantedIEIK13-engineered cartilages into defects created in knees of an original model of non-human primate(cynomolgus monkey), a type of large animal whose anatomy and biomechanics mimic human. Ournon-invasive imaging analyses and our inmmunohistochemical studies performed three months afterimplantation show correct reparation of the lesions, in comparison with the defects left untreated.Altogether, our results demonstrate for the first time that IEIK13 is a suitable biomaterial for cartilagerepair and that cynomolgus monkey represents a unique preclinical model to evaluate efficiency ofcartilage tissue engineering.

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De nombreux primates d'Afrique sont infectés par les SIV et SLTV en particulier par ceux reconnus comme les ancêtres du VIH et HTLV à l'origine de graves épidémies chez l'homme. Des humains en Afrique continuent d'être exposés à ces virus lors des activités liées à la chasse. Ainsi le risque de transmissions inter-espèces des rétrovirus des primates aux humains persiste toujours dans cette région. Nous avons montré que le mangabey agile est infecté par un SIVagi phylogénétiquement très proche du SIVrcm infectant le mangabey à collier blanc au Cameroun. Nous avons montré aussi que les SIVdeb infectant les cercopithèques de Brazza se regroupent phylogénétiquement selon leurs régions géographiques d'origine non seulement à travers l'Afrique Equatoriale mais aussi à l'intérieur même du Cameroun. Nous avons adapté et validé un outil sérologique (Luminex) qui permet de tester près de 34 antigènes SIV/HIV simultanément. Cet outil et d'autres nous ont permis ensuite de documenter une prévalence globale élevée d'infection SIV et STLV chez les singes chassés pour la viande de brousse en RDC, particulièrement chez les espèces les plus consommées. De nouvelles lignées de SIV et STLV ont aussi été décrites. Par ailleurs, nous avons montré pour la première fois que les fécès peuvent être utilisés pour la détection des STLV chez les bonobos qui sont naturellemnt infectés par les STLV-2 et 3. En revanche, aucune évidence d'infection SIV chez les bonobos n'a été observée. Les travaux de cette thèse contribuent à l'amélioration des connaissances sur les infections rétrovirales chez les primates non humains au Cameroun et en RDC, complètent les informations disponibles sur les réservoirs du VIH-1 et HTLV et enfin fournissent des éléments d'appréciation du risque de transmission de ces virus à l'homme en RDC et au Cameroun. / SIVs and SLTVs infecting apes and monkeys in Africa are the progenitors of HIV and HTLV. Numerous African non-human primates are infected with SIV and STLV and humans continue to be exposed to these viruses by hunting and handling of primate bushmeat. Therefore the risk of cross-species transmissions from primates to humans is still persistent. We showed that SIVagi infecting captive agile mangabey is most closely related to SIVrcm from a wild-caught red capped mangabey from Cameroon. We observed also phylogeographic clustering among SIVdeb strains from Cameroon, DRC and Uganda, but also among distinct areas in Cameroon. We adapted and evaluated a novel high troughput immune assay that included 34 different HIV and SIV antigens in a single well. Using this tool and others, we found a high SIV and STLV prevalence especially among the most hunted monkeys in DRC. We identified also new SIV and STLV lineages. On the other hand, we did not find any evidence of SIV infection in bonobos. However, we showed, for the first time, that fecal samples could be used to detect STLV infection in bonobos that are naturally infected with STLV-2 and 3. The results obtained during this thesis contribute to the improvement of our knowledge on retroviral infections in nonhuman primates from Central Africa, complete information on HIV and HTLV reservoirs and provide background information on human transmission risk of these infections in central Africa especially in DRC.

La vaccination est considérée comme l’un des plus grandes découvertes de l’histoire des maladies infectieuses, ayant permis le déclin et l’éradication de plusieurs pathogènes. Cependant, nous ignorons encore tous les mécanismes impliqués dans la protection contre les pathogènes. Cette méconnaissance est la cause de notre incapacité à formuler des nouveaux vaccins contre le VIH, la tuberculose, le paludisme et les pathogènes émergents. Récemment, on note des efforts pour induire une réponse cellulaire efficace après une vaccination, qui joue un rôle crucial dans la clairance des pathogènes.Cette thèse s’appuie sur un modèle de vaccin vivant atténue issu du virus de la vaccine : le MVA (Modified Vaccinia Ankara) et sur le modèle de primate non-humain. Nous avons caractérisé la réponse cellulaire après une immunisation intradermique suivant un schéma en prime-boost homologue, avec un boost à 2, suivi d’un boost à 9 mois. Le MVA a induit une infiltration massive de Lymphocytes T CD8 au niveau du site d’injection, 7 jours après l’immunisation. La réponse cellulaire systémique était modérée et ne reflétait pas l’amplitude de la réponse locale. Les injections du prime et du boost ont orienté la réponse cellulaire de façon différente, ce qui a mené à une importante induction de cellules T CD4 et CD8, persistantes, spécifiques de l’antigène et polyfonctionnelles après l’injection du boost à 9 mois.Cette étude souligne la différence entre les réponses systémiques et locales, démontrant l’importance de se focaliser sur la réponse tissulaire. Elle a également mis en lumière l’impact du schéma d’immunisation sur la qualité de la réponse cellulaire. / Vaccination has been considered as one of the greatest discoveries in the history of infectious diseases by allowing pathogens decline or eradication. However, we still ignore all the mechanism that lead to protection and therefore, fail to elaborate new vaccines against HIV, tuberculosis, malaria and emergent pathogens. Recently, efforts have been made to elicit effective cellular response after vaccination, which is crucial for pathogen clearance.This thesis relied on live-attenuated vaccine model derived from the vaccinia virus: the MVA (Modified Vaccinia Ankara) and a non-human primate model. We characterized the cellular immune response triggered by a homologous prime-boost intradermal injection of MVA, with a 2 months and 9 months boost. The MVA induced a massive infiltration of CD8 T cells at the injection site 7 days post immunization. In comparison, the systemic cellular response was mild and did not reflect the magnitude of the local response. The prime and boost injections elicited distinct orientation of the systemic and local T cells, which led to an important induction of a persistent, antigen-specific and polyfunctional CD8 and CD4 T cell responses after the 9 months boost.This work emphasizes the difference between local and systemic response, demonstrating the importance of the focus on tissue immunity. It also highlights the impact of the immunization schedule on the quality of the cellular response.

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The body of work hereby presented aims at better defining the specific mechanisms underlying cognitive control and flexibility, and to investigate the neural substrates that might support these dynamics. More specifically, the anterior cingulate (ACC), dorsolateral prefrontal (dlPFC) and frontopolar (FPC) cortices have been proposed to play a fundamental role in monitoring and detecting the presence of environmental contingencies that require the recruitment of cognitive control (such as competition between responses in the presence of conflicting information), implementing cognitive control, and supporting higher-order cognitive processing, respectively. This thesis investigates the effects of damage to these regions, and of interference with their activity, on these processes. It also argues for the importance of dissociating possible separate cognitive control components that might differently contribute to behavioural adjustments (such as caution and attention/task-relevant processing), and provides one of the first attempts to quantify them within the parameters of a mathematical model of choice response-time, the Linear Ballistic Accumulator (LBA). The results confirm the crucial role of the dlPFC in modulating behavioural adjustments, as both damage and interference with this region’s activity significantly affect measures of conflict-induced behavioural adaptation. It is hypothesized that dlPFC might drive behavioural adjustments by encoding recent conflict history and/or supporting the automatization of a newly advantageous behavioural strategy during the early stages after a change in conflict levels. When a task does not involve competition between a habit and instructed behaviour, lesions or interference with ACC’s activity do not appear to affect behaviour in a manner that is consistent with the classic conflict-monitoring framework. It is suggested that its role might be better described as a more general monitoring and confirmatory mechanism that evaluates both actual and potential outcomes of an action, in order to proactively guide adjustments away from contextually disadvantageous responses. Finally, lesions to the FPC do not affect abstract-rule integration, but do impair the early stages of acquisition of a new abstract rule, when a previously rewarded rule stops being rewarded, and specifically when acquisition is dependent on self-initiated exploration. This suggests a role for FPC in the evaluation of multiple concurrent options in order to aid the development of new behavioural strategies.

Plus de 150 millions de personnes souffrent de troubles dépressifs à travers le monde. Malgré le nombre croissant d’études s’intéressant à la physiopathologie de ce trouble, aucune amélioration majeure concernant ses traitements ou la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents n’a été faite. Bien qu’une prédisposition génétique et des évènements stressants aient été proposés comme facteurs de risque, ni les gènes impliqués ni le fonctionnement des interactions gène x environnement ne sont encore connus. Cela peut s’expliquer par le manque de modèles animaux satisfaisants et par le fossé existant entre les connaissances / méthodes de diagnostic appliquées en recherche clinique et celles disponibles en recherche fondamentale. Des manipulations pharmacologiques, lésionnelles, génétiques ou de l’environnement sont quasi exclusivement utilisées chez le rongeur. Certains primates non-humains (PNH), plus proches de nous sur les plans comportementaux et phylogénétiques, montrent pourtant, comme l’Homme, des modifications comportementales et physiologiques atypiques et spontanées en réponse à des conditions de vie stressantes. Malgré les travaux pionniers et prometteurs d’Harlow et de ses collaborateurs dans les années 60, rares sont les équipes qui étudient la dépression chez le macaque aujourd’hui. Nous avons émis l’hypothèse que parmi des grandes populations de PNH captifs, une petite proportion d’individus exprime des comportements atypiques pouvant s’apparenter à des symptômes dépressifs. Mon projet de thèse a eu pour but de proposer une approche novatrice et non invasive d’identification de ces profils « depressive-like » chez le macaque, en combinant les compétences et connaissances de l’éthologie, de la psychiatrie et des neurosciences. L’impact des expériences de vie précoces et de l’espèce a également été abordé. Les comportements, les postures et orientations du corps, les localisations spatiales, les regards et/ou les distances inter-individuelles ont été relevés chez plus de 200 macaques rhésus et cynomolgus d’élevage, nés en captivité ou dans la nature. Des sous-groupes d’individus ont été identifiés à l’aide d’analyses multifactorielles. Dans chaque population observée, un profil « depressive-like » a été mis en évidence par comparaison avec les symptômes décrits dans le Manuel Diagnostique et Statistiques des Troubles Mentaux et avec les modèles animaux existants dans la littérature. La prévalence de ces profils étant supérieure chez les macaques rhésus et chez les animaux nés en captivité, nos résultats concordent avec le rôle suggéré du stress dans l’expression des troubles dépressifs. En plus d’exprimer ce profil comportemental atypique dans leur environnement habituel, les singes « depressive-like » présentaient une réactivité émotionnelle altérée au cours 2 tests comportementaux, associée à des taux élevés de cortisol plasmatique et noradrénaline cérébro-spinale. Pris dans leur ensemble, ces résultats prometteurs confèrent une bonne validité de représentation à notre modèle macaque de symptômes dépressifs. Une caractérisation plus complète de ce modèle est bien sûr nécessaire et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’étiologie et de la physiopathologie des troubles dépressifs. / More than 150 million people worldwide suffer from major depressive disorder (MDD). Although investigations of its pathophysiology have dramatically increased in the last decade, no substantial improvement has been made concerning the treatments and the understanding of its underlying mechanisms. A genetic predisposition and stressful experiences have been acknowledged as risk factors involved in MDD. However, no specific genes have been identified so far and little is known about the gene x environment interactions. This is likely due to the lack of bona fide animal models of depressive-like symptoms. Indeed, there is a huge gap between the knowledge / diagnostic methodology of clinical research and the animal models used in fundamental research, mainly focusing on environmental, pharmacological, lesional or genetic manipulations. Phylogenetically and behaviourally closer to Humans compared to rodents, non-human primates (NHPs) can show spontaneous behavioural and physiological modifications in response to stressful life events. Although promising results had been reported in the 1960’s by the pioneering studies of Harlow and colleagues, the investigation of depressive-like symptoms in macaques are scarce in the current literature. We hypothesize that, among large captive NHP populations, a few individuals will display atypical behaviours that could mimic depressive symptoms. Combining the skills and knowledge of ethology, psychiatry and neurosciences, my PhD project aimed at proposing an innovative non-invasive detection method of such depressive-like profiles. The impact of birth origin and species was questioned as well. Behaviours, body postures, body orientations, spatial location, gaze direction and/or inter-peer distances were collected among more than 200 rhesus and cynomolgus captive- or wild-born farm-bred macaques. Using multifactorial analyses, clusters of individuals displaying distinct behavioural profiles were identified. In each population, a common depressive-like profile was characterised by its similarities with symptoms described in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder and with other animal models of depression. The prevalence of such profiles was increased in the rhesus populations and by captive early life experience, corroborating the role of stress in the development of MDD. In addition to expressing depressive-like features in their home cage, these animals displayed higher levels of plasmatic cortisol and cerebrospinal noradrenaline which correlated with a passive emotional reactivity in 2 behavioural paradigms. Altogether these promising results conferred good face validity to our NHP model of depressive-like symptoms. Further characterization of this model is required and might bring new insights to the understanding of MDD pathophysiology and etiology.

Dans mes travaux de thèse, je me suis intéressé à la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et son impact dans le développement de médicaments à visée du système nerveux central (SNC). Cependant, plusieurs obstacles limitant le processus de développement de nouveaux médicaments ont été identifiés. Parmi eux, une faible biodisponibilité cérébrale est reconnue pour être un facteur limitant majeur. Malgré ce constat, la biodisponibilité et la pharmacodynamie cérébrales sont souvent inconnues ou globalement négligées durant le processus de développement des médicaments. Actuellement, 3 méthodes permettent d'explorer la pharmacocinétique cérébrale in vivo, à savoir l'analyse du liquide céphalorachidien, la tomographie par émission de positron et la microdialyse cérébrale. Chaque approche présente certaines contraintes, la première fournit des informations restreintes, la seconde est coûteuse et limitée à une utilisation principalement académique, la troisième est souvent réalisée sur des modèles rongeurs rendant la transposabilité des données à l’homme complexe. Le projet de recherche réalisé s’est articulé autour de cette problématique et a suivi deux axes de développement. Le premier s’est orienté sur l’étude du passage dans le contexte particulier de la maladie de Parkinson. Le second aborde le manque de modèles pertinents utilisables lors du développement d’un nouveau médicament et présente une solution possible, la microdialyse intracérébrale sur macaque vigile. Les études en lien avec la maladie de Parkinson ont mis en évidence que premièrement, les statines sont inefficace dans le traitement des dyskinésies lévodopa induites chez les patients parkinsoniens. Cet échec peut être en partie explicable par une biodisponibilité cérébrale insuffisante du principe actif. Deuxièmement, la fonction de BHE est modifiée sur le modèle de référence de la maladie de Parkinson, le macaque traité au 1-méthyle 4-phényl 1,2,3,6-tétrahydro pyridine (MPTP). Le travail réalisé selon le second axe démontre la faisabilité de l’échantillonnage du liquide extracellulaire cérébral sur macaque vigile par microdialyse. / While working on my thesis, I focused on the function of the blood-brain barrier (BBB) and its impact in drug development to target the central nervous system (CNS). However, several obstacles that slow down the process of developing new successful drugs have been identified. Among several factors, the poor brain bioavailability is acknowledged as a primary limiting factor. Despite this statement, both brain bioavailability and brain pharmacodynamic are either unknown or globally overlooked during the drug development process. Currently, 3 methods allow exploring in vivo brain pharmacokinetic: cerebral spinal fluid sampling analysis, Positron Emission Tomography imaging and brain microdialysis. Each approach has its own constraints, the first provides restricted information, the second is expensive and limited to a mainly academic use, and the third is often carried out on rodent models making the transferability of data in complex man. The research project is focused on this issue and followed two paths of development. The first is focused on the study of the crossing in the particular context of Parkinson's disease. The second addresses the lack of appropriate model used in the development of a new drug and presents a possible solution, intracerebral microdialysis in awake macaque. Studies linked with Parkinson's disease show that statins has proved ineffective in the treatment of levodopa-induced dyskinesia in parkinsonian patients. This failure can be explained in part by insufficient brain bioavailability of the active compound. Secondly, in macaques treated with 1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydro pyridine (MPTP), the gold standard model of Parkinson's disease, the BBB is modified. The work done along the second axis shows the feasibility of sampling brain extracellular fluid by microdialysis in awake macaque.