Orale Plattenepithelkarzinome stellen seit Jahrzehnten eine globale Herausforderung im Gesundheitswesen dar. In dieser Studie wird mit dem Optical Stretcher ein neuer diagnostischer Ansatz in der Krebserkennung der Mundhöhle untersucht und im Rahmen einer klinischen Pilotstudie evaluiert. Dabei steht die Beurteilung der viskoelastischen Eigenschaften von oralen Epithelzellen im Vordergrund. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei vor allem das Zytoskelett einer Zelle, welches aus unterschiedlichen Faserstrukturen ein komplexes, dynamisches Gerüst bildet und für die Strukturgebung sowie für die mechanischen Eigenschaften der unterschiedlichen Zelltypen verantwortlich ist. In dieser Arbeit wurden diesbezüglich einzelne Zellen im Optical Stretcher ohne direkten mechanischen Kontakt durch zwei gegenüberliegende Laserstrahlen verformt. Dabei wurde die relative Deformation als Längenänderung entlang der Laserachse von gedehnter zu ungedehnter Zelle definiert. Die relative Deformation dient als Vergleichsparameter und unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren. Schließlich erlauben das Maß und die Art der Deformation, welche individuell für jede Zelle sind, Rückschlüsse auf ihr biologisches Verhalten. In Kombination mit statistischen Auswertungsalgorithmen war es möglich, signifikante Unterschiede hinsichtlich der relativen Dehnung zwischen benignen und malignen oralen Zellen darzustellen. Die Ergebnisse zeigen, dass der Optical Stretcher in der Lage ist, bereits minimale Veränderungen zwischen den verschiedenen zytoskelettalen Zuständen einer Zelle zu detektieren und somit wird sich die Dehnungsfähigkeit einer Zelle zukünftig als sensibler Zellmarker zur Dignitätsbestimmung etablieren.

Die orale Aufnahme von Salmonellen stellt den natürlichen Infektionsweg für Mensch und Tier dar. Gelingt es den Salmonellen vom Darmlumen über das Darmepithel in den Organismus zu gelangen, können sie eine systemische Infektion hervorrufen (Septikämie, Typhus). Die Darmwand stellt die entscheidende Barriere dar, deren Abwehrfunktion bei Salmonelleninfektion im Rahmen dieser Arbeit charakterisiert werden sollte. Die Peyerschen Platten (PP), die in die Darmwand eingelagert sind und an den Bereich der M-Zellen angrenzen, stellen Lymphfollikel dar. In dem Grenzbereich zwischen M-Zellen und PP befinden sich viele Makrophagen und Dendritische Zellen. Diese Zellen sind als „antigen-presenting cells“ (APCs) besonders gut in der Lage, transloziertes Antigen aufzunehmen, es zu prozessieren und in Verbindung mit MHC-Komplexen auf ihrer Oberfläche zu präsentieren, um Effektorzellen des Immunsystems zu aktivieren. Es wurden Nachweismethoden für Salmonellenantigen und Salmonellen etabliert. Mit Hilfe eines spezifischen Antiserums konnte Salmonellenantigen über immunhistochemische und durchflusszytometrische Methoden nachgewiesen werden. Lebende Salmonellen wurden über die Ausplattierung auf XLD-Agarplatten detektiert. Isolierte Einzelzellen aus den PP wurden über Dichtegradientenzentrifugation in die Fraktion der phagozytierenden Zellen und in die Fraktion der B- und T-Zellen separiert und analysiert. Nach In-vitro-Infektion isolierter Dendritischer Zellen konnten über elektronen-mikroskopische Analyse Salmonellen in den Dendritischen Zellen nachgewiesen werden. 12 Stunden nach oraler Infektion der BALB/c-WT-Mäuse wurden über Ausplattierung Salmonellen in der Fraktion der phagozytierenden Zellen sowie der B-und T-Zellen der PP nachgewiesen. Der Anteil der infizierten Zellen war jedoch sehr niedrig. 4 Stunden nach oraler Infektion der Mäuse war ein ebenso großer Anteil der Salmonellen in den PP intrazellulär wie extrazellulär vorhanden. Salmonellenantigentragende Zellen wurden mit Hilfe der Durchflusszytometrie erfasst. So zeigte sich, dass bereits vier Stunden nach oraler Infektion ca. 0,09 % bis zu 0,61 % der Zellen aus Milz und den PP mit Salmonellenantigen beladen waren. Dies ist ein äußerst niedriger Anteil von Zellen, doch dieser niedrige Prozentsatz der antigenpräsentierenden Zellen reicht aus, um eine effektive Immunantwort zu induzieren. Histologische Untersuchungen auf Entzündungsreaktionen ergaben vier Stunden p.i. keinen Hinweis auf eine Entzündung. Mit elektronenmikroskopischen Untersuchungen konnten keine Salmonellen in den PP nachgewiesen werden. Der Vergleich der Organkeimlasten der PP der Mäuse mit und ohne Interleukin 12 (IL-12) zeigte signifikante Unterschiede. Während die Gesamtkeimzahl zweier PP in den Wildtypmäusen nur 7 Salmonellen betrug, konnten in den IL-12-defizienten Mäusen 28 bzw. 34 Salmonellen nachgewiesen werden. Das IL-12 wird als Reaktion auf einen entzündlichen Reiz gebildet, liegt aber auch in membrangebundener Form konstitutiv auf Makrophagen und Dendritischen Zellen vor. IL-12 spielt eine wichtige Rolle in der Aktivierung von Bakterizidiemechanismen. Deshalb ist es möglich, dass das IL-12 in den Wildtypmäusen zu einer verbesserten Abtötung der Bakterien führte. In den IL-12-defizienten Mäusen trug die Abwesenheit von IL-12 dazu bei, dass ein höherer Anteil der eingedrungenen Bakterien am Leben blieb. / The oral-faecal route is the general way for Salmonella to infect humans and animals. If Salmonella is able to reach the distal ileum and caecum, it can invade the mucosa and cause systemic diseases (septikemia, thyphoid fever). The gut mucosa is the most important barrier, which defense function will be characterised in this work. The PeyerŽs patches are lymphoid tissues and are located in the gut mucosa. They are colocalized with the M-cells in the gut epithelium. In this border region between epithelium and PeyerŽs patches reside a lot of macrophages and dendritic cells. These are antigen presenting cells and they can phagocytize antigen (bacteria), process antigen and present antigen in the lymphoid tissue to naive T-cells to activate them for a specific immune response. We established methods to detect Salmonella antigen and live Salmonellae. With a Salmonella-specific antiserum we could find Salmonella antigen by immunhistological and flow cytometric methods. Live Salmonellae were detected by plating on selective agar plates. Single cells were isolated from PeyerŽs patches and separated in phagocytic cells and B and T cells and analysed by several methods. After in vitro infection of isolated dendritic cells we detected Salmonellae in dendritic cells by electron microscopy. Therefore, Salmonellae are able to infect dendritic cells. 12 hours after oral infection Salmonellae could be detected in phagocytic cells and B and T cells isolated from PeyerŽs patches. The number of infected cells was very low in all cases. Four hours post infection there was about the same frequency of extracellular and intracellular Salmonellae. Salmonella antigen bearing cells were detected by single cell analysis four hours post infection. The analysis showed 0,09 % to 0,61 % cells of PeyerŽs patches or spleen positive for Salmonella antigen. This is only a low number of antigen-presenting cells, but it seems to be enough to induce an effective immune response. The bacterial burden in the PeyerŽs patches was different between mice with and without IL 12. While the bacterial burden of two PeyerŽs patches out of wild-type mice was only seven Salmonellae, two PeyerŽs patches of IL-12 knock out mice carried 28 to 34 Salmonellae. The number of infected cells was the same in wild-type and IL-12 knockout mice. IL-12 is produced during inflammatory responses to pathogens, but it is also available as a membrane-bound pool on macrophages and dendritic cells. It does not influence the phagocytic mechanisms, but has a very important role in inducing bactericidal activity. Therefore, it is possible that IL-12 in wild-type mice allows for a better killing of Salmonellae, while the lack of IL-12 in knockout mice leads to a reduced killing of Salmonellae.

Problématique: Devant les recommandations de concevoir des interventions éducatives en santébucco-dentaire intégrées dans des modèles de promotion de la santé (Petersen, 2010), le constat est fait, aprèsune recension qualitative des écrits en s’adossant au modèle Precede-Proceed (Green et Kreuter, 1991) qu’ilexiste peu d’études sur les représentations cognitives en santé bucco-dentaire des personnes âgées autonomes enparticulier sur la maladie carieuse, la gingivite, la mobilité dentaire, la sécheresse buccale et le bruxisme.Objectif : Identifier les représentations cognitives, selon Meunier (2002), exprimées dans le comportement desanté bucco-dentaire. Méthode: Suivant la méthode qualitative de la théorisation ancrée, l’analyse des verbatimest réalisée de l’étape de codification à l’étape de mise en relation (Paillé,1994). L’échantillon, non représentatif,repose sur 12 répondants volontaires (5 hommes et 7 femmes, de 66 ans à 90 ans). Les entretiens semi-directifssont menés à l’aide d’un guide d’entretien, préalablement testé, qui s’appuie sur plusieurs concepts dont leHealth Belief Model. Il comprend : un état de santé déclaré, une description de sa propre santé bucco-dentaire etune description du répondant et de ses ressources. Résultats : Les représentations cognitives, favorables ou non,sont proportionnellement plus présentes au niveau de l’attribution causale et du mécanisme d’apparition desmaladies bucco-dentaires. Les répondants expriment une proportion importante de « je ne sais pas» concernantles maladies en santé orale sauf pour la maladie carieuse. Ils ne se perçoivent pas comme malade. La notion debonne santé orale est difficile à définir autrement que par opposition à une mauvaise santé orale. Enfin, alors queles thèmes ne sont pas questionnés dans le guide d’entretien, l’esthétique et les préoccupations financièresoccupent une place importante dans les discours. Discussion : Ces résultats font émerger des obstaclesreprésentationnels vis-à-vis de la santé orale et mettent en exergue les différentes caractéristiques d’uncomportement en santé orale. Ils semblent confirmer que l’étape du diagnostic éducatif est incontournable dansla conception d’un programme d’éducation en santé orale car elle permet, entre autre, de faire émerger lesreprésentations cognitives, les connaissances déjà acquises et les nombreuses incertitudes. Il est à noter que touteintervention en éducation doit prévoir une définition positive de la santé orale. Conclusion : La poursuite derecherche s’avère nécessaire afin de répondre aux objectifs d’une intervention éducative. Un des principauxenjeux est l’adoption par l’individu d’un raisonnement basé sur l’acquisition de connaissances et de savoir luipermettant de prendre des décisions plus favorables à sa santé. / Premise: Given the need to develop educational programmes integrated into more generalmodels to promote oral health (Petersen, 2010), we observe that there are few studies on the cognitiverepresentations of the independent elderly on oral health. This observation is made after an qualitative review ofthe literature drawing on the Precede-Proceed model (Green et Kreuter, 1991). The lack of studies on this topicis especially apparent regarding tooth decay, gingivitis, dental mobility, dry mouth and bruxism. Aims: Toidentify the cognitive representations, defined by Meunier (2002), present in oral health behaviour. Method:According to the qualitative method of Grounded theory, the verbatim’s analysis is realized from the codingstage up to the integrating stage (Paillé, 1994). The sample, non-representative, is based on 12 voluntaryrespondents (5 men and 7 women, aged from 66 years to 90 years). The semi-directive interviews are led with aninterview guide based on the reference design of the Health Belief Model. Data includes reported health status,reported description of the respondent and their resources and reported description of their own oral health.Results: The categories of causal attribution and mechanism of appearance include most of cognitiverepresentations, either positive or negative. The respondents express an important proportion of “ I don’t know”regarding diseases in oral health, with the exception of cavities. They do not perceive themselves as sick persons.They define a good oral health only as opposed to poor oral health. Finally, while these topics are not addressedin the interview guide, aesthetics and financial concerns occupy an important place in the discourses.Discussion: These results reveal the representational barriers to improved oral health behaviour and stress thevarious characteristics of it. The results contribute to structuring a relevant educational diagnosis that isnecessary to prior in an education programme. Every health educational programme must include a positive oralhealth definition. Conclusion: There is a need for further research to address the objectives of educationalprogrammes. The main stake is to bring people to adopting knowledge based on reasoning yielding improvedoral health decisions.

L'enquête relatée dans cette thèse a été menée en Bretagne et en région lyonnaise auprès de conteurs contemporains. La plupart des pratiques observées se sont constituées dans le sillage dudit "renouveau du conte" qui a pris place en France au début des années 1970. La présente recherche propose une analyse de la performance orale, dans le but de mieux comprendre la portée de cette pratique – les liens, accointances, rencontres qu'elle occasionne – et les causes de son efficience sociale. Pour ce faire, le terrain de recherche a été envisagé sous trois focales ethnographiques : la scène (quand l'énonciation est examinée de très près), les coulisses (une observation des processus d'élaboration) et le contexte (ethnographie qui vise à appréhender l'environnement social et culturel du contage). La méthodologie s'est voulue expérimentale – recherche par tâtonnements – réflexive et dialogique. De nombreux dispositifs d'enquête ont été élaborés, la majorité impliquant un recours aux technologies audiovisuelles. Le parcours proposé commence par une plongée dans l'univers de deux conteurs bretons : où l'on découvre pourquoi les conteurs peuvent être vus comme des porteurs de mémoire. Par la suite s'opère un "zoom" sur la performance orale des conteurs ; ce sont les modalités d'entrée en scène, la chorégraphie et la réception par l'auditoire qui font l'objet d'un long examen. Il en résulte que les artistes de la parole provoquent une situation dans laquelle les imaginaires se croisent. Le dernier itinéraire de recherche retracé renvoie aux situations dans lesquelles le conte est mobilisé comme un instrument de médiation sociale. Les conteurs et leurs apprentis s’attellent alors à "mettre en bouche" des histoires dans lesquelles s'expriment en filigrane des sentiments d'appartenance, des expériences vécues et au travers desquelles se créent des passerelles culturelles et sociales. / The investigation related in this thesis was conducted in Bretagne (France) and in urban areas of Lyon, in close collaboration with some contemporary storytellers. Most of their practice were formed in the wake of the so-called "revival of storytelling" that took place in France in the early 1970s. The present research provides an analysis of the oral performance, in order to better understand the scope of this practice – the social ties, acquaintances, encounters it creates -- and the causes of its social efficiency. In that aim, the fieldwork was considered under three ethnographic scales: the stage (when the enounciation is evaluated very closely), the wings (an observation of the creative process) and the context (ethnography that aims to understand social and cultural environment of storytelling). The methodology pretended to be experimental – searching by trial and error approach – reflexive and dialogic. Many devices were developed, most of them requiring the use of audiovisual technology.The itinerary proposed here starts with an immersion in the world of two Bretons storytellers, which shows why storytellers can be considered as "memory holders". Then, we make a "zoom" on the oral performance of storytellers; the ways they enter in stage, their choreography and the reception by audience are the subjects of a long examination. It follows that the storytellers inciting a situation in which the imaginaries cross. The last itinerary of research refers to the situations in which the storytelling is used as an instrument of social mediation. At that time, storytellers and their apprentices work to "put in their mouths" stories in which are expressed, beneath the surface, feelings of belonging, life experiences and through which social and cultural bridges are created.

La perception aromatique d’un aliment résulte de l’intégration par le cerveau d’un ensemble complexe de stimuli (texture, saveurs, arômes) qui évoluent au cours de la consommation. Elle nécessite, entre autre, la stimulation des récepteurs olfactifs, par les composés d’arôme contenus dans les aliments qui sont libérés lors de la déstructuration de l’aliment en bouche. Dans ce contexte de compréhension de la perception aromatique, ce travail de thèse avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes régissant la libération des composés d’arôme. Il visait plus précisément à mieux comprendre de quelle manière les caractéristiques des aliments et celles du sujet interviennent et interagissent lors du process de déstructuration en bouche de l’aliment et comment elles affectent la libération des composés d’arôme. Pour cela, ce travail de thèse s’est organisé selon trois étapes : 1- développer une gamme de 6 produits fromagers variant en texture et en teneur en matière grasse mais avec une même composition aromatique, 2- sélectionner 50 sujets caractérisés physiologiquement (flux salivaires, efficacité masticatoire,…); 3- mesurer et analyser la libération des composés d’arôme lors de la consommation par les 50 sujets sélectionnés des 6 produits développés. Simultanément le processus de transformation en bouche (« food oral processing ») a été suivi par des mesures de l’activité masticatoire, de la rhéologie du bol alimentaire ainsi que du taux de salive incorporée juste avant déglutition et du tapissage en bouche après déglutition. Ce travail met en évidence le rôle majeur de la fermeté et de la teneur en matière grasse de l’aliment qui influencent davantage la libération des composés d’arôme que les caractéristiques physiologiques des individus. Il montre également que le rôle respectif de ces caractéristiques de l’aliment est fonction de la nature des composés d’arôme. Les caractéristiques physiologiques mises en jeu lors du « food oral processing » influencent la libération de manière directe et au travers de la déstructuration de l’aliment en fonction de sa composition et sa texture. De plus, l’étude de la variabilité inter individuelle en termes de quantités de composés d’arôme libérée a permis d’établir l’existence de faibles et forts libérateurs. / Pas de résumé en anglais.

Né en Guadeloupe au XVIIe siècle avec l’esclavage transatlantique, le Gwoka se fit à l’origine musique de résistance à une acculturation forcée violente et occasion de préserver un héritage culturel. Accordant une large place à la voix, cette pratique musicale – qui s’appuie sur le triptyque tambour-chant-danse et dont le socle est la langue créole – a été transmise de génération en génération. Quelques familles ont su préserver ce genre musical. Parmi celles-ci, les Geoffroy – originaires de la région des Grands Fonds et spécialisés dans les chants de veillées et le bouladjèl. Cette recherche doctorale s’intéresse aux modalités de transmission du santiman et de la lokans, deux valeurs esthétiques propres à cette tradition orale. Nous examinons ces propriétés expressives en nous appuyant sur des observations ethnographiques et sur des enregistrements sonores réalisés in situ – ces derniers faisant l’objet d’analyses comparatives réalisées notamment à l’aide de sonogrammes. Nous avons choisi comme étude de cas la famille Geoffroy, autrement dit un processus de transmission en contexte endoculturel. Nous explorons en outre la question de la filiation entre Gwoka et musiques traditionnelles africaines. Sont également examinés les enjeux identitaires sous-jacents à cette tradition orale – terreau pour la communauté Gwoka d’une affirmation de son africanité et / ou de sa « guadeloupéanité ». Nous nous intéressons à cette esthétique sonore en tant que pratique d’appartenance associée à une mémoire collective. / Beginning in Guadeloupe in the 17th century with the transatlantic slave trade, Gwoka developed as music of resistance to the violence of forced acculturation and a means of preserving cultural heritage. Granting a large importance to voice, this musical practice – which relies on the triptych drum-song-dance and whose base is the Creole language – has been transmitted from generation to generation. Some families have been able to preserve this musical genre. Amongst them, the Geoffroys – originating from the “Grands Fonds” region and specialized in wake songs and bouladjèl. This doctoral research aims to study the methods of transmitting santiman and lokans, two aesthetical values characterizing this oral tradition. We examine these expressive qualities by means of ethnographical observations and also voice recordings obtained in situ – these being the object of comparative analysis making use in particular of sonograms. We chose as a case study the Geoffroy family, in other words a transmission process in an endocultural context. Our research also explores the question of filiation between Gwoka and African traditional music, as well as the identity issues at stake that underlie this oral tradition – which, for the Gwoka community, represents a support for claiming its Africanity and/or its “Guadeloupeanity”. Our interest in this sound aesthetics questions the fact that it is a practice of belonging associated to a collective memory.

La compréhension orale est une compétence primordiale dans l’apprentissage des langues étrangères. En classe, elle est généralement abordée à l’aide de supports audio, présentant souvent des dialogues qui rendent compte de la vie quotidienne des natifs de la langue cible. Ces supports peuvent présenter de la parole seule ou accompagnée de sons environnementaux contextuels. Toutefois, peu d’études proposent une formalisation de ces supports de cours complexes, tant au niveau de leur construction que de leur exploitation en classe. Notre étude repose donc sur les questions fondatrices suivantes : Quels mécanismes sont mis en œuvre dans une tâche de compréhension orale ? Comment construire des scènes sonores ad hoc, susceptibles d’aider les apprenants ? Quelles fonctions peuvent assumer ces sons environnementaux ? Comment évaluer leur impact sur la compréhension d’énoncés linguistiques ? Dans nos travaux nous évaluons la présence d’un contexte sonore complémentaire avec le message verbal : est-ce qu’il joue un rôle important dans sa compréhension en multipliant les indices porteurs de sens et en offrant un cadre à la construction d’une signification comme l’indiquent les travaux antérieurs dans ce domaine ? Dans cette optique nous avons mis en œuvre un plan d’expérimentation comportementale. Cette démarche repose sur l’élaboration de l’ensemble des supports de tests, ainsi que sur un protocole ad hoc, développé pour évaluer la compréhension des dialogues avec ou sans contexte sonore environnemental, par des locuteurs francophones et apprenants de FLE, (de niveau A). Nos résultats font apparaître une aide à la compréhension assurée par le contexte sonore environnemental pour des locuteurs non natifs, ce qui correspond aux résultats dans les études sur la charge cognitive. Enfin, ces travaux nous permettent de discuter diverses pistes didactiques qui vont dans le sens d’un enseignement stratégique de la compréhension orale. / Oral comprehension is a primary skill when learning foreign languages. In the classroom, it is generally ad-dressed by using dialogues usually depicting daily life situations of native speakers. These materials may include speech only or speech along with contextual environmental sounds. However few studies offer formalisation of these complex course materials, both in terms of their production and their educational use. Our study is based on the following questions: What mechanisms are at stake in a listening task? How ad hoc soundscapes, that may help learners, can be created? Which functions can these soundscapes stand for? How can their impact on understanding linguistic statements be assessed? In our work, we assess the role of a soundscape along with the verbal message: does it play an important part in the understanding of the message, multiplying meaningful cues and providing a frame for the construction of the meaning as previous studies in this field indicate? In this context, we implemented a behavioral experimental design. We elaborated all the test materials, as well as an ad hoc protocol developed in order to assess the understanding of the dialogues, with or without contextual soundscape, by native French speakers and learners of French as a foreign language (A level). Our results reveal that the contextual soundscape helps the comprehension for non-native speakers, which matches the results of the studies about cognitive load. Finally, this study allows us to discuss various didactic perspectives that are in line with a strategic teaching of oral comprehension.

Qu’elle soit concrète ou symbolique, la souillure, dont témoignent certaines vieilles femmes, est le résultat d’une assignation familiale, sociale et historique. Une force de vie particulière leur a fait assumer la place de l’Autre, provoquant un phénomène d’attraction collective. Voir cette vieille femme, la sentir, la toucher, la rencontrer dans son lieu et l’écouter s’inscrit dans l’ordre des expériences initiatiques que la société de Progrès ne ritualise plus, mais que le quotidien préserve en réponse à une nécessité intime, mythique et collective. Par miroitements, ces femmes ont incarné les multiples facettes du personnage de la vieille dans la littérature orale où s’imposent l’éthique et la quête de dignité. Raconter « les affaires du pays », dans le Morvan du XXe et du XXIe siècles, en parlant patois et en évoquant avec précaution la Vieille Femme construit un îlot de résistance au récit dominant, un espace collectif de libération et en même temps un dérivatif permettant d’accepter l’Histoire. / Whether real or symbolic, the stained image displayed by some unclean old women is the result of a historic, social and family-set assignment. The singular strength of character shown by these women has placed them in the position of being perceived as 'the Other', bringing about a phenomenon of group attraction. Seeing the old woman, sensing her smell, touching her, meeting her at her home and listening to her: these are experiences like rites of passage, that modern society does not provide anymore. But these experiences are still present in our everyday life as a response to an intimate, mythical and societal need. Like a mirror, these women have embodied the multiple aspects of the ‘old woman’, as a character found in oral literature where ethics and the search for dignity are essential. Talking about "local matters", in Morvan of 20th -21st, speaking in regional language (patois) and in gentle terms about these old women so different from ourselves, creates a platform of resistance against dominant references and constitutes a collective way to feel free and a helpful diversion to be able to accept History.

La présente étude questionne les rapports complexes de la fiction et de l’histoire, les retentissements du contexte, le poids des enjeux historiques, idéologiques, axiologiques dans l’épopée orale. Dans l’Épopée du Foûta-Djalon, la fiction narrative relie les faits réels et les faits fictifs dans un élan de construction d’une histoire mémorable où la vérité épique élève au premier plan la figure héroïque (Abdoul Rahmâne) au détriment de la figure historique (Almâmy Oumar) et où certains faits, réaménagés et réactualisés font émerger les mythes fondateurs investis de nouveaux sens. Le conflit qui opposa en 1867 Peuls et Mandingues rejaillit dans le récit sous forme d’une opposition de valeurs, que la vision épique, ambivalente, accentue au moyen d’une dualité contrastée : Peuls vs Mandingues, Musulmans vs Animistes. Du fait de sa vocation d’exaltation des valeurs fondatrices, l’épopée se distingue de l’Histoire dont elle se nourrit mais qu’elle infléchit dans le sens d’un drame qui flatte et réveille la conscience collective sans cesse invitée à relever les défis du présent. Outre le ton idyllique ou encomiastique, l’épopée prend aussi des allures satiriques en faisant une critique sans complaisance des vicissitudes et des drames de l’Afrique contemporaine (L’enfant prodige). L’analyse de la composition, de la structure et de la performance narrative révèle une esthétique fondée sur le « style formulaire », la narration épisodique et une forte « épicisation » rhétorique, couronnée par les effets de l’accompagnement musical qui agrémente l’écoute et traduit en sons les thèmes essentiels. / : This work questions the complex relationships between fiction and history, the effects of contextual background, the weight of historical, ideological, and axiological issues in oral epic. In Épopée du Foûta-Djalon, the narrative fiction links real and fictional facts in a dynamic momentum to construct a memorable story, one in which epic truth enhances the heroic figure – Abdul Rahmane – at the expense of the historical figure – Almâmy Oumar -, and one in which some facts have been rearranged and updated, and thus bring forth the founding myths which are endowed with whole new meanings in the process. The conflict which opposed Fulah and the Mandinka people in 1867 is represented in the story in the form of adversary values which the bivalent, epic vision reinforces in a set of contrasting dualities: Fulah versus the Mandinka people, Muslims versus Animists. Because it aims to exalt founding values, the epic story differs from, though is inspired by, History, the essence of which is shifted to fit a drama meant to flatter and awaken the collective conscience endlessly urged to meet today’s challenges. Apart from its idyllic and eulogistical tone, the epic also takes on satirical airs through a thorough criticism of the vicissitudes and dramas of contemporary Africa (L’enfant prodige). The analysis of the narrative composition, structure and performance reveals an aesthetics based on what is called “the formulaic style”, the episodic narrative structure and a strong rhetorics of “epicisation”. This aesthetics culminates in the effects of the musical accompaniment which embellishes the listening of this oral epic and translates the main themes into sounds.

Die Strahlenreaktion der Mundschleimhaut ist die häufigste und Dosis limitierende frühe Nebenwirkung der Radio(chemo)therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Sie führt zu einer starken Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes sowie der Lebensqualität der Patienten. Nicht selten muss die Strahlentherapie unterbrochen werden, wodurch sich die Tumorheilungschance deutlich reduziert. Trotz zahlreicher experimenteller und klinischer Ansätze konnte bisher kein allgemein gültiges Konzept zur Prophylaxe und Therapie der radiogenen Mucositis enoralis in der Klinik etabliert werden. Die Pathogenese der oralen Mukositis ist komplex. Sie wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, darunter verschiedene Signalkaskaden, wie die Rho- und Ras-vermittelte Signaltransduktion. Die vorliegende tierexperimentelle Arbeit untersuchte deshalb den Ein-fluss des 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoenzymA-Reduktase-Hemmers Lovastatin, welcher unter anderem die genannten Signalkaskaden modifiziert, auf die Reaktion der Mundschleimhaut auf fraktionierte Bestrahlung. Ergänzende histologische Untersuchungen sollen weitere Anhaltspunkte auf den Wirkmechanismus von Lovastatin geben. Alle Untersuchungen erfolgten am etablierten Tiermodell der Schleimhaut der Zungenunter-seite der Maus (Inzucht-Stamm C3H/Neu). Die Bestrahlung wurde als fraktionierte, perkutane Schnauzenbestrahlung (200 kV Röntgenstrahlung) mit wöchentlich 5x3 Gy über eine (Tag 0-4) bzw. zwei Wochen (Tag 0-4 und 7-11) durchgeführt. Das Bestrahlungsfeld war dabei so definiert, dass die gesamte Schnauze bis zu einer Ebene von den Augen bis zur Kehle, und damit die gesamte Zunge, eingeschlossen wurden. Daraus resultierte zunächst nur ein subklinischer Effekt an der Mundschleimhaut. Durch die lokale Testbestrahlung (25 kV Röntgen-strahlung) eines 3x3 mm² großen Feldes auf der Zungenunterseite wurde eine klinische Reaktion indiziert. Die lokale Bestrahlung erfolgte mit jeweils 5 gestaffelten Dosisgruppen (je-weils 10 Tiere zur Generierung vollständiger Dosis-Effekt-Kurven (Logit-Analyse). Als quantaler Endpunkt diente das Auftreten einer Ulzeration, entsprechend einer konfluenten Mukositis Grad 3 nach RTOG/EORTC-Klasifikation. Die Latenzzeit zwischen lokaler Bestrahlung und Diagnosestellung und die Dauer der Ulzeration bis zur Reepithelialisierung beschreiben den zeitlichen Verlauf der Veränderungen. Der Beschreibung des Dosiseffektes dienten die ED50-Werte (Dosis, bei der bei 50 % der Tiere eine Ulzeration innerhalb des Testfeldes zu erwarten ist) und deren Standardabweichung σ bzw. deren 95 %-Vertrauensbereiche. Für histologische Untersuchungen wurden an 16 aufeinander folgenden Tagen jeweils 3 Tiere einer Versuchsgruppe getötet. Als Kontrolle dienten 3 unbehandelte Tiere. Die Zungen wurden entnommen und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbte Schnitte angefertigt. Anschließend erfolgte die lichtmikroskopische Auswertung von mindestens 2 mm Epithellänge pro Präparat, wobei die Zahl der kernhaltigen Zellen in der Funktions- und Germinativschicht sowie die Dicken der Germinativ-, Funktions- und Keratinschicht bestimmt wurden. Lovastatin (1A Pharma, Oberhaching) wurde in einer Dosierung von 16 mg/kg, entsprechend der empfohlenen Dosis beim Menschen, appliziert. Die Gabe des in destillierten Wasser suspendierten Medikamentes, erfolgte täglich per os über eine Schlundsonde. Bei fraktionierter Bestrahlung über 1 Woche erhielten die Versuchstiere Lovastatin von Tag -3 (bezogen auf den Tag der ersten Fraktion) bis Tag +7 oder bis zur Ausheilung der Ulzerationen. Bei fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen wurden 4 Behandlungszeiträume von Lovastatin getestet: Tag -3 bis +4, Tag +7 bis +14, Tag 0 bis +14 oder Tag 0 bis zur Heilung der Ulzeration. Für die histologischen Untersuchungen erfolgte eine fraktionierte Bestrahlung mit 10x3 Gy über 2 Wochen. An den Tagen 0-14 bzw. 7-14 wurde Lovastatin verabreicht. Als Kontrolle dienten die Versuchsgruppen, welche eine alleinige Bestrahlung bzw. Lovastatingabe erhielten. Zur Testung der Verträglichkeit des Medikamentes erhielten zunächst 5 Versuchstiere einmal täglich 16 mg/kg Lovastatin über einen Zeitraum von 25 Tagen. Dabei konnten keine wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet werden. Die alleinige Einzeitbestrahlung ergab einen ED50-Wert von 11,5±1,0 Gy mit einer signifikan-ten Dosisabhängigkeit der Ulkusfrequenz (p=0,0007). Die Latenzzeit war 12,2±0,5 Tage, die Ulkusdauer 3,1±0,6 Tage. Der ED50-Wert für die alleinige fraktionierte Bestrahlung über 1 Woche war 8,6±1,4 Gy (p=0,0002). Es wurden für die Latenzzeit 9,7±0,8 Tage und für die Ulkusdauer 5,4±1,1 Tage bestimmt. In beiden Versuchsprotokollen mit Lovastatingabe und fraktionierter Bestrahlung über eine Woche konnte eine signifikante Erhöhung der ED50-Werte gegenüber der alleinigen Fraktionierung festgestellt werden. Bei Medikamentengabe von Tag -3 bis +7 war die ED50 10,1±0,1 Gy, von Tag -3 bis zur Ausheilung 11,6±0,7 Gy. Die mittleren Latenzzeiten waren gegenüber der Kontrolle nicht signifikant verändert, es konnte jedoch in beiden Versuchsarmen eine Verkürzung der mittleren Ulkusdauer um ca. 2 Tage festgestellt werden. Für die Testbestrahlung nach alleiniger fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen ergab sich ein ED50-Wert von 7,9±1,3 Gy (p=0,0002). Für die Latenzzeit wurden 11,8±0,8 Tage und für die Ulkusdauer 4,5±1,0 Tage ermittelt. Die Gabe von Lovastatin führte in allen Behandlungs-protokollen zu einer signifikanten Erhöhung der ED50-Werte: Tag -3 bis +4: 12,7±0,9 Gy; Tag +7 bis +14: 11,6±0,9 Gy; Tag 0 bis 14: 14,3±1,2 Gy, Tag 0 bis Ausheilung der Ulzeration: 12,9±1,3 Gy. Ebenso wie bei fraktionierter Bestrahlung über eine Woche, konnte eine Verkürzung der Ulkusdauer um ca. 2 Tage festgestellt werden. Außerdem wurde eine Verkürzung der mittleren Latenzzeit von 2,4 Tagen (Medikamentengabe von Tag -3 bis +4) bis 4,1 Tagen (Tag 0 bis zur Ausheilung) gefunden. Bei fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen konnte für den gesamten Behandlungszeitraum eine gegenüber der unbehandelten Kontrolle reduzierte Gesamtzellzahl (Minimalwert Tag 4: 51%) festgestellt werden. Erst am Tag 16 wurde der Ausgangswert wieder erreicht. Demgegenüber ergab die alleinige Applikation von Lovastatin von Tag 0 bis 14 im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant höhere Gesamtzellzahlen (Maximalwert Tag 9: 144% des Ausgangswertes). Bei fraktionierter Bestrahlung und Lovastatingabe konnten gegenüber der Kontrolle reduzierte, jedoch höhere Gesamtzellzahlen als bei alleiniger Fraktionierung festgestellt werden. Die Gesamtschichtdicken aller 4 Behandlungsprotokolle ergaben ähnliche Verläufe ohne signifikante Unterschiede. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Applikation von Lovastatin während fraktionierter Bestrahlung einen mukoprotektiven Effekt aufweist. In allen Behandlungsprotokollen war eine signifikante Erhöhung der isoeffektiven Dosen festgestellt werden. Dabei scheint der mukoprotektive Effekt umso größer zu sein, je länger die Behandlung mit Lovastatin andauerte. Lovastatin führte zu einer eindeutigen Akumulation der epithelialen Zellproliferation. Die exakten Wirkmechanismen der Mukoprotektion durch Statine sind jedoch bisher nicht geklärt und bedürfen weitergehender Untersuchungen.:ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 4 1 EINLEITUNG 6 2 LITERATURÜBERSICHT 9 2.1 Tumorerkrankungen im Kopf-Hals-Breich 9 2.2 Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren 11 2.2.1 Chirurgische Therapie 11 2.2.2 Strahlentherapie 11 2.2.3 Zytostatische Therapie 14 2.2.4 Kombinierte Radiochemotherapie 14 2.3 Nebenwirkungen der Strahlentherapie 14 2.3.1 Frühe Strahlenfolgen 15 2.3.2 Späte (chronische) Strahlenfolgen 16 2.3.3 Konsekutive Späteffekte 17 2.4 Radiogene Nebenwirkungen im Kopf-Hals-Bereich 17 2.4.1 Frühreaktionen 17 2.4.2 Spätfolgen 19 2.5 Radiogene Mucositis enoralis 20 2.5.1 Pathogenese und zeitlicher Verlauf 20 2.5.2 Klassifizierungssysteme 22 2.5.3 Inzidenz und klinische Bedeutung 25 2.5.4 Prophylaxe und Therapie 26 2.6 Aufbau und Proliferationskinetik der Mundschleimhaut 30 2.6.1 Humane Mundschleimhaut 30 2.6.1.1 Aufbau der Mundschleimhaut des Menschen 30 2.6.1.2 Proliferationskinetik 31 2.6.2 Murine Mundschleimhaut 31 2.6.2.1 Besonderheiten im Aufbau der Zungenschleimhaut der Maus 31 2.6.2.2 Proliferationskinetik 32 2.7 Tiermodelle zur Untersuchung der radiogenen Mucositis enoralis 33 2.7.1 Maus 33 2.7.2 Hamster 34 2.7.3 Ratte 34 2.8 Einflussfaktoren der Strahlenempfindlichkeit 35 2.8.1 Intrinsische Strahlenempfindlichkeit und Stammzellkonzept 35 2.8.2 Recovery (Erholung) 36 2.8.3 Repopulierung 37 2.8.4 Redistribution 38 2.8.5 Reoxygenierung 39 2.8.6 Volumeneffekt 39 2.9 Lovastatin 40 2.9.1 Lipidsenkende Wirkung von Lovastatin 41 2.9.2 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik 42 2.9.3 Nebenwirkungen 42 2.9.4 Weitere Wirkungen von Lovastatin (pleiotrope Effekte) 44 2.10 Zielstellung der vorliegenden Arbeit 45 3 MATERIAL UND METHODEN 46 3.1 Versuchstiere 46 3.2 Bestrahlung 47 3.2.1 Bestrahlungsanlagen 47 3.2.1.1 Perkutane Bestrahlung 47 3.2.1.2 Lokale Zungenbestrahlung 48 3.2.2 Dosimetrie 48 3.2.2.1 Perkutane Bestrahlung 48 3.2.2.2 Lokale Zungenbestrahlung 49 3.3 Durchführung der Bestrahlung 49 3.3.1 Perkutane Schnauzenbestrahlung 49 3.3.2 Lokale Zungenbestrahlung 50 3.4 Beurteilung der Strahlenreaktion 51 3.5 Beschreibung der durchgeführten Experimente 52 3.5.1 Alleinige Lovastatingabe (Versuch L) 53 3.5.2 Lokale Einzeitbestrahlung (Versuch E) 53 3.5.3 Versuche mit fraktionierter Bestrahlung (Versuch F) 54 3.6 Statistische Auswertung 54 3.6.1 Analyse von Dosis-Wirkungs-Beziehungen 54 3.6.2 Analyse des zeitlichen Verlaufs der oralen Mukositis 55 3.6.3 Analyse der histologischen Parameter 55 3.7 Histologische Untersuchungen 55 4 ERGEBNISSE 57 4.1 Verträglichkeit von Lovastatin (Versuch L) 57 4.2 Lokale Einzeitbestrahlung (Versuch E) 58 4.2.1 Dosisabhängigkeit der Strahlenreaktion (Ulkus) 58 4.2.2 Klinisches Erscheinungsbild und Verlauf der Strahlenreaktion 58 4.3 Strahlenreaktion nach einwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F1/0) 60 4.3.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 60 4.3.2 Zeitlicher Verlauf der Schleimhautreaktion 61 4.4 Strahlenreaktion nach zweiwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F2/0) 62 4.4.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 62 4.4.2 Zeitlicher Verlauf der Schleimhautreaktion 62 4.5 Lovastatingabe bei einwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F1/X) 63 4.5.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 64 4.5.2 Zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 65 4.6 Lovastatingabe bei zweiwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F2/X) 66 4.6.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 66 4.6.2 Zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 67 4.7 Histologische Untersuchungen 68 4.7.1 Unbehandeltes beziehungsweise ausschließlich bestrahltes Epithel der Zungenunterseite (H0 und H1) 69 4.7.1.1 Zellzahlen 69 4.7.1.2 Schicht- und Epitheldicke 71 4.7.2 Alleinige Lovastatingabe über 14 Tage (H2) 71 4.7.2.1 Zellzahlen 71 4.7.2.2 Schicht- und Epitheldicke 71 4.7.3 Fraktionierte Bestrahlung mit 10x3 Gy und Lovastatingabe 75 4.7.3.1 Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 (Versuch H3) 75 4.7.3.2 Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 (Versuch H4) 76 5 DISKUSSION 79 5.1 Klinischer Hintergrund der radiogenen Mucositis enoralis 79 5.2 Zungenepithel der Maus als Tiermodell 80 5.2.1 Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen 80 5.2.2 Reproduzierbarkeit der Ergebnisse 81 5.2.3 Strahlenreaktion der Mundschleimhaut nach fraktionierter Bestrahlung 82 5.3 Applikation von Lovastatin 82 5.3.1 Dosierung 82 5.3.2 Verträglichkeit 83 5.4 Beeinflussung der Ausprägung der radiogenen Mucositis enoralis durch Lovastatin 83 5.4.1 Lovastatinwirkung bei Einzeitbestrahlung 83 5.4.2 Lovastatinwirkung bei fraktionierter Bestrahlung 84 5.5 Histologische Untersuchungen 85 5.5.1 Veränderungen im Epithel bei alleiniger Bestrahlung 86 5.5.2 Veränderungen im Epithel bei alleiniger Lovastatingabe 87 5.5.3 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung und Lovastatingabe 88 5.6 Weitere Untersuchungen zur Modifikation der Strahlenreaktion von Normalgeweben durch Statine 88 5.7 Mögliche Wirkmechanismen von Statinen 90 5.7.1 Hemmung der Rho- und Ras-vermittelten Signaltransduktion 90 5.7.2 Beeinflussung der Entzündungsreaktion 92 5.7.3 Beeinflussung der Gefäßreaktion 93 5.8 Mögliche Wirkung von Lovastatin auf Tumorgewebe 94 6 AUSBLICK 95 7 ZUSAMMENFASSUNG 96 8 SUMMARY 99 9 THESEN 102 10 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 104 11 TABELLENVERZEICHNIS 106 12 LITERATURVERZEICHNIS 107 13 ANHANG 127 DANKSAGUNG 131 ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 132 ERKLÄRUNG ZUR EINHALTUNG RECHTLICHER VORSCHRIFTEN 133 / The radiation response of oral mucosa is a frequent and dose-limiting side effect of radio(chemo)therapy of tumours in the head-and-neck region. Oral mucositis substantially im-pacts on the general condition and the quality of life of the patients. It necessitates treatment interruptions in a number of patients, with the consequence of a marked reduction of the tumour cure probability. Despite various experimental and clinical approaches, no general strategy for the prophylaxis or management of radiation-induced oral mucositis has so far been established in clinical routine. The pathogenesis of oral mucositis is complex and is influenced by a variety of factors, including miscellaneous signalling cascades, such as rho- and ras-dependent signal transduction. The present preclinical study in experimental animals was hence initiated to characterize the effect of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoenzymeA-reductase inhibitor Lovastatin, which modulates the latter signalling chains, on the response of oral mucosa to fractionated irradiation. Accompanying histological studies were performed to illuminate the mechanism of action of Lovastatin. All investigations were performed in the mucosa of the lower surface of mouse tongue (C3H/Neu inbred strain) as an established animal model. Irradiation was administered as fractionated, percutaneous treatment of the entire snout of the animals (200 kV X-rays). The protocols comprised the application of 5x3 Gy/week over 1 week (days 0-4) or 2 weeks (days 0-4, 7-11). The treatment volume encompassed the snout of the animals to a plane from the eyes to the throat, thus including the entire tongue. With snout irradiation, only a subclinical mucosal effect was induced. Subsequent local test irradiation (25 kV X-rays) yielded a clinically manifest reaction within a 3x3 mm2 test area at the lower tongue surface. Local irradiation was performed in 5 graded dose groups with 10 animals each, in order to generate complete doseeffect curves (logit analyses). For this, mucosal ulceration, corresponding to confluent mucositis grade 3 according to the RTOG/EORTC classification, was analyzed as the quantal endpoint. The latent time between test irradiation and first ulcer diagnosis and the ulcer duration until reepithelialisation served as parameters of the time course of the radiation response. The dose effect was described by ED50 values (dose at which an ulceration within the test area is expected in 50 % of the animals) and their standard deviation  or their 95 % confidence intervals. For histological studies, 3 mice of each experimental group (see below) were sacrificed per day over a period of 16 days. Three untreated mice served as controls. The tongues were excised and the sections stained with haematoxylin and eosin. At least 2 mm epithelial length were examined by standard light microscopy, and the number of nucleated cells in the functional and germinal layers as well as the thickness of the individual epithelial layers was quantified. Lovastatin (1A Pharma, Oberhaching, Germany) was administered at a dose of 16 mg/kg, according to the recommended dose in patients. The drug was suspended in A. dest. and applied daily per os via gavage. With fractionated irradiation over 1 week, Lovastatin was administered from day -3 (before the first fraction) until day 7 or until clinical healing of all reactions. Fractionated irradiation over 2 weeks was combined with Lovastatin in 4 admini-stration intervals: day -3 to +4, day +7 to +11, day 0 to +14 or day 0 until clinical healing of all ulcerations. For the histological investigations, irradiation was applied with 10x3 Gy over 2 weeks. Lovastatin was administered on days 0-14 or 7-14, respectively. Groups that received either radiation alone or Lovastatin alone in similar protocols served as controls. To test for tolerability of the drug, 5 animals were treated daily with 16 mg/kg Lovastatin over 25 days. No adverse events were observed. Single dose irradiation alone resulted in an ED50 value of 11.5±1.0 Gy, with a significant dose dependence of ulcer frequency (p=0.0007). The latent time was 12.2±0.5 d, ulcer duration 3.1±0.6 d. The ED50 value for test irradiation after fractionated irradiation over 1 week was 8.6±1.4 Gy (p=0.0002). Latent time was 9.7±0.8 d, ulcer duration 5.4±1.1d. In both protocols with Lovas-tatin, a significant increase of the ED50 values was observed, with 10.1±0.1 Gy and 11.6±0.7 Gy for drug administration from day -3 to +7 and day -3 to ulcer healing, respectively. The mean latencies were not significantly different from the control. However, mean ulcer duration was shortened by ca. 2 d. For test irradiation after 2 weeks of fractionation alone, the ED50 was 7.9±1.3 Gy (p=0.0002). Mean latency was 11.8±0.8 d, mean ulcer duration 4.5±1.0 d. Lovastatin administration yielded a significant increase in ED50 values in all experimental protocols, with 12.7±0.9 Gy for day -3 to +4, 11.6±0.9 Gy for day +7 to +14, 14.3±1.2 Gy for day 0 to +14 and 12.9±1.3 Gy for day 0 until healing. Similar to one week of fractionation, a shortening of ulcer duration by ca. 2 d was found. Mean latencies were reduced by 2.4 days (drug administration day -3 to +4) to 4.1 days (day 0 to healing). Epithelial cell numbers were clearly reduced by fractionated irradiation (minimum day 4: 51 % of the control). Original values were not observed before day 16. In contrast, administration of Lovastatin alone significantly increased the total cell numbers in the epithelium (maximum day 9: 144 % of control). The combination of irradiation and Lovastatin resulted in total cell numbers that were reduced compared to the control, but markedly higher than with irradiation alone. No differences were found for epithelial thickness in comparison to irradiation alone. In conclusion, the administration of Lovastatin during fractionated irradiation showed a substantial mucoprotective effect. Isoeffective doses were significantly increased in all Lovastatin treatment arms. The longer the interval of drug administration was, the more pronounced was the effect. Lovastatin yielded a clear stimulation of epithelial cell proliferation. The detailed mechanisms of action of Lovastatin, however, remain unclear and require further investigation.:ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 4 1 EINLEITUNG 6 2 LITERATURÜBERSICHT 9 2.1 Tumorerkrankungen im Kopf-Hals-Breich 9 2.2 Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren 11 2.2.1 Chirurgische Therapie 11 2.2.2 Strahlentherapie 11 2.2.3 Zytostatische Therapie 14 2.2.4 Kombinierte Radiochemotherapie 14 2.3 Nebenwirkungen der Strahlentherapie 14 2.3.1 Frühe Strahlenfolgen 15 2.3.2 Späte (chronische) Strahlenfolgen 16 2.3.3 Konsekutive Späteffekte 17 2.4 Radiogene Nebenwirkungen im Kopf-Hals-Bereich 17 2.4.1 Frühreaktionen 17 2.4.2 Spätfolgen 19 2.5 Radiogene Mucositis enoralis 20 2.5.1 Pathogenese und zeitlicher Verlauf 20 2.5.2 Klassifizierungssysteme 22 2.5.3 Inzidenz und klinische Bedeutung 25 2.5.4 Prophylaxe und Therapie 26 2.6 Aufbau und Proliferationskinetik der Mundschleimhaut 30 2.6.1 Humane Mundschleimhaut 30 2.6.1.1 Aufbau der Mundschleimhaut des Menschen 30 2.6.1.2 Proliferationskinetik 31 2.6.2 Murine Mundschleimhaut 31 2.6.2.1 Besonderheiten im Aufbau der Zungenschleimhaut der Maus 31 2.6.2.2 Proliferationskinetik 32 2.7 Tiermodelle zur Untersuchung der radiogenen Mucositis enoralis 33 2.7.1 Maus 33 2.7.2 Hamster 34 2.7.3 Ratte 34 2.8 Einflussfaktoren der Strahlenempfindlichkeit 35 2.8.1 Intrinsische Strahlenempfindlichkeit und Stammzellkonzept 35 2.8.2 Recovery (Erholung) 36 2.8.3 Repopulierung 37 2.8.4 Redistribution 38 2.8.5 Reoxygenierung 39 2.8.6 Volumeneffekt 39 2.9 Lovastatin 40 2.9.1 Lipidsenkende Wirkung von Lovastatin 41 2.9.2 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik 42 2.9.3 Nebenwirkungen 42 2.9.4 Weitere Wirkungen von Lovastatin (pleiotrope Effekte) 44 2.10 Zielstellung der vorliegenden Arbeit 45 3 MATERIAL UND METHODEN 46 3.1 Versuchstiere 46 3.2 Bestrahlung 47 3.2.1 Bestrahlungsanlagen 47 3.2.1.1 Perkutane Bestrahlung 47 3.2.1.2 Lokale Zungenbestrahlung 48 3.2.2 Dosimetrie 48 3.2.2.1 Perkutane Bestrahlung 48 3.2.2.2 Lokale Zungenbestrahlung 49 3.3 Durchführung der Bestrahlung 49 3.3.1 Perkutane Schnauzenbestrahlung 49 3.3.2 Lokale Zungenbestrahlung 50 3.4 Beurteilung der Strahlenreaktion 51 3.5 Beschreibung der durchgeführten Experimente 52 3.5.1 Alleinige Lovastatingabe (Versuch L) 53 3.5.2 Lokale Einzeitbestrahlung (Versuch E) 53 3.5.3 Versuche mit fraktionierter Bestrahlung (Versuch F) 54 3.6 Statistische Auswertung 54 3.6.1 Analyse von Dosis-Wirkungs-Beziehungen 54 3.6.2 Analyse des zeitlichen Verlaufs der oralen Mukositis 55 3.6.3 Analyse der histologischen Parameter 55 3.7 Histologische Untersuchungen 55 4 ERGEBNISSE 57 4.1 Verträglichkeit von Lovastatin (Versuch L) 57 4.2 Lokale Einzeitbestrahlung (Versuch E) 58 4.2.1 Dosisabhängigkeit der Strahlenreaktion (Ulkus) 58 4.2.2 Klinisches Erscheinungsbild und Verlauf der Strahlenreaktion 58 4.3 Strahlenreaktion nach einwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F1/0) 60 4.3.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 60 4.3.2 Zeitlicher Verlauf der Schleimhautreaktion 61 4.4 Strahlenreaktion nach zweiwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F2/0) 62 4.4.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 62 4.4.2 Zeitlicher Verlauf der Schleimhautreaktion 62 4.5 Lovastatingabe bei einwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F1/X) 63 4.5.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 64 4.5.2 Zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 65 4.6 Lovastatingabe bei zweiwöchiger fraktionierter Bestrahlung (F2/X) 66 4.6.1 Dosisabhängigkeit der Ulkusinzidenz 66 4.6.2 Zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 67 4.7 Histologische Untersuchungen 68 4.7.1 Unbehandeltes beziehungsweise ausschließlich bestrahltes Epithel der Zungenunterseite (H0 und H1) 69 4.7.1.1 Zellzahlen 69 4.7.1.2 Schicht- und Epitheldicke 71 4.7.2 Alleinige Lovastatingabe über 14 Tage (H2) 71 4.7.2.1 Zellzahlen 71 4.7.2.2 Schicht- und Epitheldicke 71 4.7.3 Fraktionierte Bestrahlung mit 10x3 Gy und Lovastatingabe 75 4.7.3.1 Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 (Versuch H3) 75 4.7.3.2 Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 (Versuch H4) 76 5 DISKUSSION 79 5.1 Klinischer Hintergrund der radiogenen Mucositis enoralis 79 5.2 Zungenepithel der Maus als Tiermodell 80 5.2.1 Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen 80 5.2.2 Reproduzierbarkeit der Ergebnisse 81 5.2.3 Strahlenreaktion der Mundschleimhaut nach fraktionierter Bestrahlung 82 5.3 Applikation von Lovastatin 82 5.3.1 Dosierung 82 5.3.2 Verträglichkeit 83 5.4 Beeinflussung der Ausprägung der radiogenen Mucositis enoralis durch Lovastatin 83 5.4.1 Lovastatinwirkung bei Einzeitbestrahlung 83 5.4.2 Lovastatinwirkung bei fraktionierter Bestrahlung 84 5.5 Histologische Untersuchungen 85 5.5.1 Veränderungen im Epithel bei alleiniger Bestrahlung 86 5.5.2 Veränderungen im Epithel bei alleiniger Lovastatingabe 87 5.5.3 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung und Lovastatingabe 88 5.6 Weitere Untersuchungen zur Modifikation der Strahlenreaktion von Normalgeweben durch Statine 88 5.7 Mögliche Wirkmechanismen von Statinen 90 5.7.1 Hemmung der Rho- und Ras-vermittelten Signaltransduktion 90 5.7.2 Beeinflussung der Entzündungsreaktion 92 5.7.3 Beeinflussung der Gefäßreaktion 93 5.8 Mögliche Wirkung von Lovastatin auf Tumorgewebe 94 6 AUSBLICK 95 7 ZUSAMMENFASSUNG 96 8 SUMMARY 99 9 THESEN 102 10 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 104 11 TABELLENVERZEICHNIS 106 12 LITERATURVERZEICHNIS 107 13 ANHANG 127 DANKSAGUNG 131 ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 132 ERKLÄRUNG ZUR EINHALTUNG RECHTLICHER VORSCHRIFTEN 133