Lors du vieillissement sain, et malgré une augmentation de la fréquence d’apparition du manque du mot, les personnes âgées manifestent une préservation des performances de dénomination orale d’objets (DO), suggérant la mise en place de stratégies efficaces de récupération et de sélection de l’information lexicale. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé une approche méthodologique multimodale afin d’évaluer la nature de ces stratégies. Nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux mécanismes de réorganisation cérébrale ainsi qu’aux activités sociales comme facteur de réserve cognitive. Ce travail de thèse se décompose en cinq études et aborde une perspective homogène (effet de l’âge) et hétérogène (effet des performances) du vieillissement. Nos résultats mettent en évidence l’existence de différents mécanismes de compensation associés au vieillissement sain. Tout d’abord, nous observons que les personnes âgées sont plus lentes que les jeunes adultes lors de la DO, mais obtiennent un taux de précision similaire. D’après la perspective homogène, le maintien des performances de DO s’expliquerait par le recrutement d’une stratégie de nature sémantique. Au niveau cérébral, nous observons une augmentation de l’asymétrie intra-hémisphérique gauche des régions temporo-pariétales chez les personnes âgées, ainsi qu’un transfert de la connectivité normalement observée du gyrus frontal inférieur (GFI) gauche avec le gyrus temporal latéral au gyrus temporal médial gauche. D’après la perspective hétérogène, le maintien des performances de DO s’expliquerait par l’utilisation d’une stratégie de nature exécutive, reflétée par une réduction de l’asymétrie inter-hémisphérique frontale chez les personnes âgées dont les temps de réponse de DO sont courts. Par ailleurs, nous proposons que l’encodage lexico-phonologique module également le taux de précision de DO, via la connectivité effective entre le GFI gauche et le gyrus temporal supérieur gauche. Enfin, nous observons une relation significative entre la fréquence de participation aux activités sociales, notamment collectives, et les performances de DO. Cette relation est partiellement médiée au niveau cérébral par l’activité du gyrus frontal supérieur médian gauche, via un mécanisme de réserve neurale. Sur la base de nos résultats, nous proposons un modèle neurocognitif des stratégies de récupération et de sélection de l’information lexicale, utilisant une approche multimodale et plurifactorielle du vieillissement sain. / Despite increased difficulties to find words in the daily life, older adults show preserved object naming performances when compared to younger ones. This suggests a supplementary recruitment of compensatory strategies in order to retrieve and select words. In this research work, we have used a multimodal methodological approach to evaluate the nature of these strategies, by using an object naming task. Specifically, we have evaluated these strategies in terms of mechanisms of cerebral reorganization. We were also interested to know how these strategies are modulated by the frequency of social activities, considered as a factor of cognitive reserve. This thesis work is composed of five studies performed under a homogeneous (effect of age) and a heterogeneous (effect of performance) perspective. Based on results, we suggest that aging is associated with multiple compensatory mechanisms to maintain a correct level of performance. Specifically, according to the homogeneous perspective, we consider that preserved object naming performances in older adults might be explained by the use of a semantic strategy. Indeed, in older compared to younger adults and at a cerebral level, we observed increased left hemispheric asymmetry with significant recruitment of the temporo-parietal regions. In addition, the inferior frontal gyrus (IFG) that is connected to the lateral temporal cortex in younger adults, seems to “switch” its connectivity toward the left medial temporal gyrus in older adults. In addition, according to the heterogeneous perspective, preserved object naming performances in older adults can be also explained by the use of an executive strategy, reflected by reduced inter-hemispheric asymmetry of frontal regions, specifically in more performant older adults (with shorter response latencies). Furthermore, we suggest that lexico-phonological processes mediate naming accuracy as reflected by the increased connectivity from the left IFG to the left superior temporal gyrus. A final result that we report in this work indicates that the frequency of participation to group social activities correlates to naming performance in older adults. This relation is partially mediated by the left superior medial frontal gyrus and is assimilated to a neural reserve mechanism. Overall, based on our findings, we propose a neurocognitive model of lexical retrieval and selection strategies in normal aging, based on a multimodal dataset and a multifactorial approach.

Die orale Mukositis ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten frühen Nebenwirkungen nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Therapie hämatologischer Tumoren sowie nach einer Strahlenexposition im Kopf-Hals-Bereich. Es existieren zahlreiche experimentelle und klinische Ansätze zur Prophylaxe und Therapie dieser Strahlenfolge, aus denen jedoch bisher kein allgemein anwendbares Behandlungsschema ableitbar ist. Für Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF) werden in präklinischen und klinischen Untersuchungen mukoprotektive Effekte nachgewiesen. Er ist als rekombinante humane Form (∆23-rHuKGF) mit der Wirkstoffbezeichnung Palifermin unter dem Markennamen Kepivance® für die Anwendung beim Menschen zur Prophylaxe der oralen Mukositis im Rahmen der Konditionierungsbehandlung bei Knochenmarktransplantationen zugelassen. Die Applikation von Palifermin erfolgt dabei intravenös in einer Dosierung von 60 g/kg an drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach der Konditionierungstherapie. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu prüfen, ob eine Reduktion der Anzahl der Palifermin-Applikationen vor und/oder nach der Konditionierungstherapie möglich ist. Zusätzlich sollen histologische Untersuchungen Hinweise zum Mechanismus der Paliferminwirkung geben. Die Untersuchungen erfolgen am etablierten Modell des Epithels der Zungenunterseite von C3H/Neu-Mäusen. Eine Einzeitbestrahlung der Zunge simuliert die Konditionierungsbehandlung. Gestaffelte Strahlendosen werden zur Auslösung einer Ulzeration verwendet, um komplette Dosis-Effekt-Kurven zu generieren. Primärer Endpunkt ist die Induktion einer ulzerativen Mukositis in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Latenzzeit und Ulkusdauer beschreiben den zeitlichen Verlauf der Veränderungen. Die beim Menschen zugelassene Anwendung von Palifermin wird auf das Mausmodell übertragen (Standardanwendung), wobei Palifermin in einer Dosierung von 5 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach der Einzeitbestrahlung (Tag -3,-2,-1,+1,+2,+3) subkutan appliziert wird. Die Palifermin-Applikation wird vor der Bestrahlung auf zwei Gaben (Tag -3,-2,+1,+2+3, Tag -2,-1,+1,+2,+3) bzw. eine Gabe (Tag -3,+1,+2,+3, Tag -2,+1,+2,+3, Tag -1,+1,+2,+3) oder nach der Bestrahlung auf zwei (Tag – 3,-2,-1,+1,+2, Tag -3,-2,-1,+2,+3) bzw. eine Applikation (Tag -3,-2,-1,+1, Tag -3,-2,-1,+2, Tag -3,-2,-1,+3) reduziert. Die Palifermin-Dosierung beträgt bei mehr als einer Applikation 5 mg/kg s.c. täglich, bei einer einmaligen Anwendung 15 mg/kg s.c.. Histologische Untersuchungen der Mukosa erfolgen bei Standardanwendung von Palifermin sowie bei Applikation nur an drei Tagen vor oder nach der Einzeitbestrahlung. Nach alleiniger Einzeitbestrahlung treten ulzerative Läsionen mit einer ED50 von 11,0  1,3 Gy (Dosis, bei der bei 50 % der Tiere eine ulzerative Läsion im Zungenepithel erwartet wird) nach durchschnittlich 10,0  0,7 Tagen (Latenzzeit) für 3,4  1,0 Tage (Ulkusdauer) auf. Erhalten die Mäuse Palifermin im Standardprotokoll, so ist die Strahlentoleranz des Zungenepithels im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung erhöht (ED50=21,9  2,2 Gy, DMF=2,0). Eine signifikant stärkere Wirkung wird erzielt, wenn Palifermin nach der Einzeitbestrahlung nur ein- oder zweimal appliziert (ED50=31,5  5,1 Gy und 28,9  3,8 Gy) oder wenn vor und nach der Einzeitbestrahlung der Wirkstoff nur einmal verabreicht wird (ED50=31,1  3,8 Gy). Die ulzerativen Reaktionen treten dabei später auf und sind von kürzerer Dauer, insbesondere wenn die Palifermin-Gabe unmittelbar nach der Einzeitbestrahlung erfolgt. Die Reduktion der Palifermin-Anwendung vor der Einzeitbestrahlung auf eine oder zwei Applikationen ist in ihrer Wirkung mit der Standardanwendung vergleichbar. Nach einer alleinigen Einzeitbestrahlung mit 13 Gy verringern sich Zellzahl (Minimalwert Tag 6 - 8, 73-74 %) und Dicke (Minimalwert Tag 4, 72 %) des Epithels, das Zellvolumen nimmt zu (Maximalwert Tag 8, 239 %). Palifermin erhöht nach dreitägiger Applikation vor der Bestrahlung die Zellzahl (184 %), die Epitheldicke (215 %) und vergrößert das Zellvolumen (152 %). Wird Palifermin zusätzlich an drei Tagen nach der Bestrahlung appliziert (Standardanwendung), erfolgt die Abnahme der epithelialen Zelldichte verzögert (Minimalwert Tag 7, 36 %). Die Epitheldicke nimmt bis Tag 3 weiter zu (286 %). Die vorliegenden Untersuchungen am Modell der Zungenseite der Maus zeigen, dass die mukoprotektive Wirkung von Palifermin im Vergleich zu klinisch üblichen Standardanwendung erhöht werden kann, wenn der Wirkstoff vor und nach der Bestrahlung nur einmal gegeben wird oder die Applikationen nach der Bestrahlung reduziert werden.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 5 2.1 Bedeutung von Tumorerkrankungen 5 2.2 Strahlentherapie in der Humanmedizin 5 2.3 Einzeitbestrahlung/kurzfristige Bestrahlung in der Human- medizin 6 2.3.1 Ganzkörperbestrahlung 6 2.3.2 Stereotaktische Strahlentherapie (Radiochirurgie) 7 2.3.3 Intraoperative Strahlentherapie 8 2.3.4 Brachytherapie 8 2.4 Strahlentherapie bei Hunden und Katzen 8 2.5 Akutes Strahlensyndrom nach Strahlenunfällen (Akzidentielle Strahlenexposition) 15 2.6 Nebenwirkungen einer Strahlentherapie bzw. -exposition 17 2.6.1 Frühe Strahlenfolgen 18 2.6.2 Späte Strahlenfolgen 18 2.6.3 Konsekutive Strahlenfolgen 18 2.7 Aufbau und proliferative Organisation der Mundschleimhaut 19 2.7.1 Anatomischer Aufbau der Mäusezunge 19 2.7.2 Histologischer Aufbau des Epithels der Zungenunterseite der Maus 19 2.7.3 Proliferationskinetik des Epithels der Zungenunterseite der Maus 20 2.7.4 Besonderheiten der Mundschleimhaut des Menschen 21 .2.8 Strahlenreaktion des Epithels der Mundschleimhaut 22 2.8.1 Pathogenese der radiogenen oralen Mukositis 22 2.8.2 Bedeutung der radiogenen oralen Mukositis 22 2.8.3 Klassifizierung der radiogenen oralen Mukositis 23 2.8.4 Prophylaxe und Therapie der oralen Mukositis 25 2.8.4.1 Allgemeine Maßnahmen 26 2.8.4.2 Zahnsanierung 26 2.8.4.3 Mundspülungen 27 2.8.4.4 Kälteapplikation 27 2.8.4.5 Stimulation von Proliferationsvorgängen 28 2.8.4.6 Reduktion freier Sauerstoffradikale 28 2.9 Tiermodelle zur Untersuchung der radiogenen oralen Mukositis 29 2.9.1 Maus 29 2.9.2 Ratte 30 2.9.3 Hamster 30 2.10 Einflussfaktoren der Strahlenempfindlichkeit 30 2.10.1 Intrinsische Radiosensibilität 31 2.10.2 Recovery (Erholung) 32 2.10.3 Repopulierung 33 2.10.4 Redistribution 33 2.10.5 Reoxygenierung 34 2.10.6 Volumeneffekt 34 2.11 Palifermin 35 2.11.1 Einfluss von Palifermin auf unbehandeltes Epithel 35 2.11.2 Einfluss von Palifermin auf das Zungenepithel bei Einzeitbestrahlung 36 2.11.2.1 In vitro Untersuchungen 36 2.11.2.2 In vivo Untersuchungen 37 2.11.3 Einfluss von Palifermin auf das Zungenepithel bei fraktionierter Bestrahlung 38 2.11.4 Einfluss von Palifermin auf das Zungenepithel bei Radiochemotherapie 38 2.11.5 Klinische Studien zur Wirkung von Palifermin 39 2.11.5.1 Gesunde Probanden 39 2.11.5.2 Palifermin in der Therapie hämatologischer Tumoren 39 2.11.5.3 Palifermin in der Therapie kolorektaler Karzinome 41 2.11.5.4 Palifermin in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 41 2.11.6 Nebenwirkungen einer Palifermin-Behandlung 42 3 Material und Methoden 43 3.1 Versuchstiere 43 3.2 Lokale Bestrahlung der Zungenunterseite 43 3.2.1 Bestrahlungsanlage 43 3.2.2 Dosimetrie 44 3.2.3 Versuchsdurchführung 44 3.3 Palifermin 45 3.4 Beschreibung der durchgeführten Versuche 46 3.4.1 Alleinige Einzeitbestrahlung (Versuch K) 47 3.4.2 Einzeitbestrahlung und Palifermin-Applikation (Versuchsreihe P) 47 3.4.2.1 Palifermin-Applikation an drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach der Einzeitbestrahlung (Stanardan- wendung,Versuch P1) 47 3.4.2.2 Modifikation der Palifermin-Applikation vor der Einzeit- bestrahlung (Versuche P 2.x, P 3.x) 47 3.4.2.3 Modifikation der Palifermin-Applikation nach der Einzeit- bestrahlung (Versuche P 4.x, P 5.x) 47 3.4.2.4 Palifermin-Applikation an einem Tag vor und nach der Einzeitbestrahlung (Versuch P 6) 48 3.5 Klinische Beurteilung der Strahlenreaktion 48 3.6 Statistische Auswertung 48 3.6.1 Dosis-Effekt-Beziehungen 49 3.6.2 Zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 49 3.7 Histologische Untersuchungen 49 3.7.1 Versuchsprotokoll 49 3.7.2 Präparation der Zunge und Herstellung histologischer Schnitte 50 3.8 Histologische Auswertung 51 4 Ergebnisse 53 4.1 Strahlenreaktion des Epithels der Zungenunterseite 53 4.1.1 Klinische Veränderungen und zeitlicher Verlauf der Strahlenreaktion 53 4.1.2 Dosisabhängigkeit der Strahlenreaktion 55 4.1.3 Sonstige Effekte der Einzeitbestrahlung 55 4.2 Einfluss von Palifermin auf die Strahlenreaktion des Zungenepithels nach Einzeitbestrahlung 56 4.2.1 Palifermin-Applikation an drei Tagen unmittelbar vor und nach der Einzeitbestrahlung (Standardanwendung, Versuch P1) 57 4.2.1.1 Dosis-Effekt-Beziehung 57 4.2.1.2 Zeitlicher Verlauf 58 4.2.2 Reduktion der Palifermin-Gabe vor der Einzeitbestrahlung auf zwei Applikationen (Versuch 2.1, P 2.2) 58 4.2.2.1 Dosis-Effekt-Beziehung 58 4.2.2.2 Zeitlicher Verlauf 59 4.2.3 Reduktion der Palifermin-Gabe vor der Einzeitbestrahlung auf eine einmalige Applikation (P 3.1, P 3.2, P 3.3) 60 4.2.3.1 Dosis-Effekt-Beziehung 60 4.2.3.2 Zeitlicher Verlauf 61 4.2.4 Reduktion der Palifermin-Gabe nach der Einzeitbestrahlung auf zwei Applikationen (Versuch P 4.1, P 4.2) 61 4.2.4.1 Dosis-Effekt-Beziehung 61 4.2.4.2 Zeitlicher Verlauf 61 4.2.5 Reduktion der Palifermin-Gabe nach der Einzeitbestrahlung auf eine einmalige Applikation (Versuch P 5.1, P 5.2, P 5.3) 62 4.2.5.1 Dosis-Effekt-Beziehung 62 4.2.5.2 Zeitlicher Verlauf 63 4.2.6 Einmalige Palifermin-Applikation vor und nach der Einzeitbestrahlung (Versuch P 6) 64 4.2.6.1 Dosis-Effekt-Beziehung 64 4.2.6.2 Zeitlicher Verlauf 65 4.2.7 Zusammenfassung der Untersuchungen zur Ulkus- induktion 65 4.3 Histologische Untersuchungen 65 4.3.1 Histologie des unbehandelten Epithels 65 4.3.2 Qualitative histologische Veränderungen im Epithel durch die Behandlung 66 4.3.2.1 Alleinige Einzeitbestrahlung 66 4.3.2.2 Palifermin-Applikation 67 4.3.3 Quantitative Analyse histologischer Veränderungen nach alleiniger Einzeitbestrahlung 68 4.3.3.1 Zellzahl 68 4.3.3.2 Epitheldicke 69 4.3.3.3 Zellvolumen 70 4.3.4 Quantitative Analyse histologischer Veränderungen nach Palifermin-Applikation an drei Tagen vor und nach der Einzeitbestrahlung (Standard-anwendung) 71 4.3.4.1 Zellzahl 71 4.3.4.2. Epitheldicke 72 4.3.4.3 Zellvolumen 74 4.3.5 Quantitative Analyse histologischer Veränderungen nach Palifermin-Applikation an drei Tagen vor der Einzeit- bestrahlung 75 4.3.5.1 Zellzahl 75 4.3.5.2. Epitheldicke 76 4.3.5.3 Zellvolumen 77 4.3.6 Quantitative Analyse histologischer Veränderungen nach Palifermin-Applikation an drei Tagen nach der Einzeit- bestrahlung 78 4.3.6.1 Zellzahl 78 4.3.6.2. Epitheldicke 80 4.3.6.3 Zellvolumen 82 4.3.7 Zusammenfassung der Untersuchungen zu histologischen Veränderungen des Zungenepithels nach Einzeitbe- strahlung und Palifermin-Applikation 83 5 Diskussion 85 5.1 Radiogene orale Mukositis und Keratinozyten- Wachstumsfaktor 85 5.2 Zungenepithel der Maus als Tiermodell 86 5.3 Strahlenreaktion des Epithels der Zungenunterseite nach Einzeitbestrahlung 87 5.4 Einfluss von Palifermin auf die Strahlenreaktion der Mundschleimhaut 87 5.5 Histologische Untersuchungen 88 5.5.1 Zellzahl 89 5.5.2 Epitheldicke 91 5.6 Wirkmechanismen von Palifermin 91 5.7 Einfluss von Palifermin auf das Tumorwachstum 92 5.8 Ausblick 94 6 Zusammenfassung 95 7 Summary 97 8 Literaturverzeichnis 99 9 Anhang 125 9.1 SPF-Bedingungen im Tierstall des Experimentellen Zentrums 125 9.2 Reagenzien zur HE-Färbung 125 9.3 Ergebnisse der histologischen Untersuchungen 126 Danksagung 132

Les interrogations éthiques sur la greffe du visage semblent incontournables. Quels sont les risques tolérables, non pas de manière irresponsable, mais, en conscience, dans l'intérêt du patient ? Dans quelles mesures les questions éthiques ont-elles été abordées par les équipes chirurgicales avant la réalisation des greffes ? L'éthique peut-elle légitimer cette intervention ? Une étude de la littérature scientifique et de la littérature grise des équipes ayant réalisé une greffe de la face a été menée pour déterminer les questions éthiques soulevées par cette greffe. Elles touchent à la fois au donneur, à sa famille et au receveur. A partir de ces items, une enquête par questionnaire a été conduite auprès de ces mêmes équipes chirurgicales pour évaluer leur prise en charge. Pour ouvrir le débat, associer la collectivité à des fins pédagogiques et tracer la route des nouvelles acceptations, 1000 chirurgiens français ont aussi été interrogés par un questionnaire. Les résultats ont permis d'explorer le problème du consentement de la famille du donneur, la place des proches dans le respect de la mémoire et de la volonté du défunt. Explorer aussi le respect du cadavre, le secret médical, le respect de l'anonymat du donneur, le rôle des médias, et enfin la notion de consentement d'un patient vulnérable et celle de la balance bénéfice / risque pour un traitement dont les bénéfices sont encore incertains. Dans le cadre du visage, ces questions prennent une dimension humaine essentielle... Pour en témoigner les premiers travaux ont porté sur le symbolisme du visage, la défiguration, les enjeux historiques, juridiques, institutionnels et religieux. / The ethical questions about the face transplant seem unavoidable. What risks can be tolerated, not irresponsibly, but in conscience, in the interest of the patient ? To what extent the ethical issues have been addressed by surgical teams prior to the completion of transplants ? Can ethics justify this intervention? A study of the scientific literature and general press of every team having performed the face transplant was conducted to determine the ethical issues raised by this transplantation. They affect both the donor and his family and the recipient. From these items, a questionnaire survey was conducted with the same surgical team to assess the management of these ethical issues. To open the debate, involving the community for educational and trace the way of the new acceptances, 1000 French surgeons were also interviewed by a questionnaire. The results were used to explore the issue of consent of the donor's family, the place of family in respect of memory and the will of the deceased. Explorer also respect the body, medical confidentiality, respect for donor anonymity, the role of media in the first major surgery, and finally the concept of consent of a vulnerable patient and that of the risk / benefit ratio for treatment whose benefits are still uncertain. As part of the face such questions are essential human dimension ... To testify early work focused on the symbolism of the face, disfigurement, historical, legal, institutional, and religious challenges.

Die frühe Strahlenreaktion der Mundschleimhaut ist eine regelmäßige und dosislimitierende Nebenwirkung der Strahlenbehandlung fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumoren. Trotz einer Vielzahl von experimentellen und klinischen Ansätzen gibt es bis jetzt keine allgemein gültige Prophylaxe oder ein Behandlungskonzept. Die molekularen Mechanismen, die der Entstehung der radiogenen Mucositis enoralis zugrunde liegen, sind allerdings noch nicht geklärt. Die Beteiligung apoptotischer Prozesse an der Entstehung der radiogenen Mucositis enoralis wird derzeit kontrovers diskutiert. Das Signalmolekül Ceramid, welches bei Bestrahlung durch das Enzym neutrale Sphingomyelinase (nSMase) aus dem Membranbaustein Sphingomyelin freigesetzt wird, gilt als ein Initiator der Apoptose. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu prüfen, welchen Einfluss die Inhibition der Ceramidsynthese durch Glutathion auf die Ausprägung der radiogenen Mucositis enoralis hat. Ergänzt wurden die experimentellen Arbeiten durch die Auswertung histologischer Präparate, welche bei einer fraktionierten Bestrahlung ohne bzw. mit verschiedenen Inhibitoren der Ceramidsynthese (Glutathion, Fumonisin B1, Desipramin) behandelt wurden. Alle Untersuchungen wurden am etablierten Tiermodell der Zungenunterseite der Maus (Stamm C3H/Neu) durchgeführt. Die Bestrahlung erfolgte als lokale Einzeitapplikation (Tag 0) oder als perkutane fraktionierte Bestrahlung mit 5 x 3 Gy/ Woche über eine Woche (Tag 0-4) oder zwei Wochen (Tag 0-4, 7-11), gefolgt von einer lokalen Testbestrahlung an Tag 7 bzw. Tag 14. Als klinisch relevanter Endpunkt diente die Ausbildung ulzerativer Läsionen der Schleimhaut. Zur Inhibition der nSMase1 wurde Glutathion (1 µmol/Tag, subkutan) nach verschiedenen Protokollen verabreicht. In Verbindung mit einer Einzeitbestrahlung wurde Glutathion von Tag -3 bis zur ersten Diagnose der Ulzera (-3/D) bzw. deren kompletten Heilung (-3/H) appliziert. Bei einwöchiger fraktionierter Bestrahlung erfolgte die Applikation von Tag -3 bis zum Tag der Testbestrahlung (-3/7) oder bis zur Diagnose (-3/D) bzw. bis zur Heilung (-3/H) der ulzerativen Läsionen. Die Protokolle für die fraktionierte Bestrahlung über zwei Wochen umfassten die Applikation während der ersten Bestrahlungswoche (-3/7), der zweiten Bestrahlungswoche (7/14), des gesamten Bestrahlungszeitraumes (-3/14) sowie bis zur Diagnose (-3/D) und bis zur Heilung (-3/H). In begleitenden histologischen Untersuchungen wurden die Zellzahlen im Zungenepithel bestimmt, sowie verschiedene Marker der Proliferation (Ki-67), der Apoptose (cleaved Caspase-3, Bcl-2, Bax) und des Sphingolipidmetabolismus (nSMase1, Ceramid) immunhistochemisch erfasst. Es wurden dafür sowohl histologische Präparate der eigenen experimentellen Arbeit (Glutathion), als auch Präparate aus der Arbeitsgruppe (Kontrollen, Fumonisin B1, Desipramin) ausgewertet. Die Behandlung mit Glutathion führte bei Einzeitbestrahlung in keinem der Protokolle zu einer signifikanten Veränderung der ED50 im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung (Kontrolle: 13,0 ± 0,7 Gy; -3/D: 12,8 ± 0,7 Gy; -3/H: 12,3 ± 0,6 Gy). Bei der fraktionierten Bestrahlung über eine Woche mit Glutathiongabe von Tag -3 bis zur Erstdiagnose (-3/D) bzw. Heilung (-3/H) der ulzerativen Läsionen wurde eine signifikante Verringerung der Ulkushäufigkeiten beobachtet; die Applikation bis Tag 7 (-3/7) führte dagegen zu keiner signifikanten Veränderung der Ulkushäufigkeit (Kontrolle: 11,1 ± 0,1 Gy; -3/D: 14,6 ± 1,8 Gy; -3/H: 13,1 ± 0,6 Gy; -3/7: 12,0 ± 0,0 Gy). Auch die Protokolle der zweiwöchigen fraktionierten Bestrahlungen zeigten keine signifikanten Unterschiede der Strahlentoleranz bei Behandlung mit Glutathion (Kontrolle 12,1 ± 0,1 Gy; -3/14: 12,4 ± 0,7 Gy; -3/7: 13,2 ± 1,0 Gy; -3/D: 14,1 ± 0,7 Gy; -3/H: 13,5 ± 0,8 Gy; 7/14: 13,7 ± 0,6 Gy). Die histologischen Untersuchungen zeigten, dass die Applikation von Inhibitoren der Ceramidsynthese zu keiner systematischen Veränderung der epithelialen Zelldichte im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung führt. Das Minimum der Zellzahl der nur bestrahlten Proben betrug 68,6 % an Tag 5, vergleichbar mit dem Zellverlust der mit Glutathion, Desipramin und Fumonisin B1 behandelten Proben. Auf die Epitheldicke konnte ebenfalls kein systematischer Einfluss der getesteten Inhibitoren nachgewiesen werden. Die immunhistochemische Detektion des Proliferationsmarkers Ki-67 zeigte, dass sowohl Glutathion als auch die anderen verwendeten Inhibitoren im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung keinen Einfluss auf die Zellproliferation haben. Der Anteil apoptotischer Zellen (Nachweis des Spaltprodukts der Caspase-3) blieb bei Inhibitor-Applikation in der ersten Woche der fraktionierten Bestrahlung relativ konstant auf dem Niveau der alleinigen Bestrahlung, in der zweiten Woche stieg er um den Faktor 10 an. In guter Übereinstimmung zu dem geringen Apoptoseindex der Mundschleimhaut nach Bestrahlung wurde das proapoptotischen Protein Bax nicht nachgewiesen. Das Enzym nSMase1 wurde in den Zellen im unteren Teil des Stratum spinosum des Schleimhautepithels nachgewiesen; eine Zunahme von Ceramid während der alleinigen Bestrahlung konnte immunhistochemisch nicht beobachtet werden. Die Behandlung mit den Inhibitoren hatte keinen nachweisbaren Einfluss auf das Vorkommen von Ceramiden im Zungenepithel. Die Ergebnisse der histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf die Beteiligung von Ceramiden bzw. apoptotischer Prozesse an der Strahlenreaktion der Mundschleimhaut. Wäre dies die Ursache, so müsste auch in allen Protokollen – insbesondere der Einzeitbestrahlung – eine Erhöhung der Strahlentoleranz durch die Applikation von Glutathion beobachtbar gewesen sein. Der mukoprotektive Effekt von Glutathion in den Versuchsarmen der fraktionierten Bestrahlung über eine Woche ist deshalb möglicherweise auf eine Stimulation der Repopulierung zurückzuführen. Für eine vollständige Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen bedarf es weiterer präklinischer Studien.

Ce mémoire situé en sociolinguistique, et plus particulièrement en dialectologie perceptive, prend un intérêt particulier pour les phénomènes de variation, de norme(s) et des attitudes de la communauté vénézuélienne envers les parlers de son pays. Au travers de l’analyse quantitative et qualitative des réponses de 380 locutrices et locuteurs de l’espagnol vénézuélien à un questionnaire sociolinguistique semi-dirigé en ligne, notre objectif final est de répondre à trois questions de recherche : peut-on observer une norme pour l’espagnol vénézuélien ? Peut-on déterminer si un domaine (phonétique, lexical ou grammatical) se prête significativement mieux à l’analyse dialectologique ? Enfin, où peut-on localiser la norme de l’espagnol vénézuélien, et comment peut-on expliquer nos résultats au regard de la littérature ? Nous commençons donc par nous demander si l’on peut observer une norme pour l’espagnol vénézuélien. En quantifiant et qualifiant les attitudes et les opinions linguistiques, nous trouvons qu’il existe des différences significatives entre nos variables phonétiques-phonologiques, lexicales et morphologiques-syntaxiques qui permettent de les stratifier et de les regrouper par variables plus ou moins favorisées pour l’appartenance à la norme de l’espagnol vénézuélien oral. Ayant été en mesure de comparer les résultats des trois domaines phonétique-phonologique, lexical et morphologique-syntaxique, nous avons déterminé pour notre deuxième question de recherche que les questions portant sur le lexique (plutôt que sur la prononciation ou la grammaire) généraient plus de réponses que le volet grammatical, et permettaient de conduire des analyses légèrement plus significatives que celles du volet phonétique-phonologique. Enfin, dans un volet différent du questionnaire, nous souhaitions localiser la norme de l’espagnol vénézuélien dans le pays et comparer ces résultats à ceux de la littérature. Nous concluons que, dans le sens des observations diverses trouvables dans les travaux antérieurs, le Venezuela semble doté d’une norme bicéphale, quoique nos données ne permettent pas de déterminer s’il s’agit des normes des deux aires dialectales auxquelles appartient le Venezuela (la caraïbe et l’andine) ou s’il existe deux normes concurrentes chez l’ensemble de la population. / This thesis in sociolinguistics, and more specifically perceptual dialectology, takes specific interest in the topic of variation; the definition of norm(s); and the attitudes of the Venezuelan community towards the speech of its country. Through quantitative and qualitative analyses of the answers of 380 Venezuelan Spanish speakers to a semi-structured online sociolinguistics questionnaire, our final goal is to answer three research questions: can we observe a norm for Venezuelan Spanish? Can we determine whether the phonetical, lexical or grammatical level yields more statistically significant results when it comes to dialectological analysis? Finally, where can we localise the norm for Venezuelan Spanish, and how can we explain our findings with regard to previous literature? We begin with addressing whether we can observe a phonetical, lexical, or grammatical norm for Venezuelan Spanish. After collecting and analysing our sample’s opinions both quantitatively and qualitatively, we find it possible to identify significant differences between our phonetical/ phonological, lexical, and morphological/syntactical variables. This finding allows us to group them into stratified groups, from least to most favoured when it comes to belonging to the norm of spoken Venezuelan Spanish. As for our second research question, once we compared results from all three domains (phonetics/phonology, lexicon, and morphology/syntax), we determined that the questions we asked about vocabulary returned more spontaneous comments than those about grammatical features, and yielded more significant statistical analyses than those about phonetic features. Finally, with a different section of the questionnaire, we aimed at locating the norm of Venezuelan Spanish within the country and comparing our results with literature. We conclude that, in line with previous studies, Venezuela seems to deal with a bicephalic norm, although our data do not allow us to determine whether we are in the presence of two norms for the two dialectal areas Venezuela is a part of (the Caribbean and the Andean ones), or if there are two competing norms for the whole of the population. / Esta tesina se ubica en sociolingüística, particularmente en dialectología perceptual. Se interesa por los fenómenos de variación, por la(s) norma(s) y por las actitudes de la comunidad venezolana acerca de las hablas de su país. Se basa en el análisis cuantitativo y cualitativo de las respuestas que 380 hablantes del español venezolano nos entregaron a través de un cuestionario sociolingüístico semiestructurado en línea. Proponemos responder a las siguientes tres preguntas: ¿puede observarse una norma para el español venezolano? ¿Puede determinarse si un campo (fonético, lexical o gramatical) produce resultados más significativos para el estudio dialectológico? Y, por último, ¿dónde se puede ubicar la norma del español venezolano, y cómo se pueden explicar nuestros resultados con respecto a la literatura previa? Empezamos por preguntarnos si se puede observar una norma para el español venezolano. Tras cuantificar y cualificar las actitudes y opiniones lingüísticas, encontramos que sí existen diferencias significativas entre nuestras variables fonético-fonológicas, lexicales y morfológico- sintácticas que permiten estratificarlas y agruparlas según si se ven más o menos favorecidas en cuanto a su pertenencia a la norma del español venezolano oral. Dado que fuimos capaces de comparar los resultados de los tres campos fonético-fonológico, lexical y morfológico-sintáctico, en el marco de nuestra segunda pregunta de investigación, determinamos que las preguntas acerca del léxico generaban más comentarios espontáneos que las de la sección gramatical, y permitían realizar un análisis levemente más significativo que las de la sección fonética-fonológica. Finalmente, en una sección diferente del cuestionario, quisimos ubicar la norma del español venezolano en el país y comparar nuestros resultados con la literatura previa. Concluimos que, de acuerdo con las varias observaciones que se encuentran en trabajos anteriores, Venezuela parece contar con una norma bicéfala, aunque nuestros datos no permitieron determinar si se trata de las normas de cada una de las áreas dialectales a las que Venezuela pertenece (la caribe y la andina), o si existen dos normas concurrentes para el conjunto de la población.

In den letzten Jahrzehnten hat sich in der Mediävistik die Meinung einiger Forscher durchgesetzt, den oralen Traditionen käme bei der Erforschung der frühmittelalterlichen Musikgeschichte ein hoher Stellenwert zu. Bei Berücksichtigung dieses Aspektes entsteht ein völlig anderes Geschichtsbild als bei einer ausschließlichen Betrachtung der in Noten überlieferten Musikproduktionen. Die Erforschung der nicht-schriftlichen Musik steht vor dem Problem, dass die diesbezügliche Quellenlage extrem dürftig ist. In vielen Fällen lässt sich diese Tradition entweder nur aus dem Kontext erschließen oder aus Hinweisen, die sich verstreut und eher zufällig in diversen Quellen finden. Das darf nicht zu dem Fehlschluss verleiten, Fantasien, Improvisationen und das schriftlose Musizieren seien ohne Bedeutung gewesen. Der Beitrag stellt diese Thematik in einem größeren Kontext dar und berücksichtigt auch außereuropäische Aspekte der oralen Traditionen. / In the last decades it was established among some researchers in the field of mediaeval studies that oral traditions seem to be of considerable significance to the research of early medieval music history. Consideration of this aspect leads to a completely different conception of history compared to a perspective limited exclusively to music production as it survives on the page. Yet research into non-written music is faced with the problem that relevant sources are extremely limited. In many cases this oral tradition can only become accessible by interpreting original contexts or through indications scattered rather haphazardly in various sources. This should not lead to the fallacy that fantasies, improvisations, and non-notated music making were without importance, however. This article presents this topic in a larger context and also considers non-European aspects of oral traditions.

Background Treatment of ischemic stroke with recombinant tissue plasminogen activator for intravenous thrombolysis (IVT) must be delivered within a narrow time window after symptom onset. This effective hyperacute treatment can be administered after ruling out active anticoagulation with direct oral anticoagulants (DOACs). Whenever this is impractical, e.g., due to aphasia, plasmatic DOAC levels are measured with a consequent delay in the IVT decision-making process ranging from 30 to 60 minutes of time. This study will test the hypothesis that hyperacute point-of-care assessment of clotting time in the patient's whole blood has sufficient diagnostic accuracy to determine immediately whether stroke patients are pretreated with DOAC. Methods and Design This will be a prospective single-center diagnostic accuracy study in 1,850 consecutive acute ischemic stroke patients at a tertiary stroke center in Saxony, Germany. Presence of active anticoagulation with DOAC will be determined by point-of-care quantification of clotting time via whole blood viscoelastic testing (ClotPro) using Russell venom viper and ecarin assay compared with high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry as the reference standard. Discussion Viscoelastic point-of-care assessment of clotting time in whole blood might improve swift delivery of time-sensitive hyperacute treatment with IVT in stroke patients.

Cette recherche doctorale examine l'internalisation des normes de gestion ISO 9001 et ISO 14001 dans trois pays africains : le Cameroun, la Côte d'Ivoire et le Sénégal. Trois principales questions de recherche ont été étudiées : 1) quels sont les défis culturels et les barrières institutionnelles liés à l'adoption des normes de gestion ISO en Afrique? 2) quelle est l'influence des dimensions de la culture, particulièrement l'oralité et la distance hiérarchique, sur l'internalisation des normes de gestion ISO en Afrique? et 3) quelle est l'influence de la gestion de la qualité sur l'internalisation des pratiques de gestion environnementale dans le contexte africain? Le premier article de la thèse met l'accent sur les contraintes institutionnelles et les aspects culturels qui influencent l'adoption des normes de gestion ISO dans le contexte africain. Les principales contraintes pouvant expliquer le faible niveau d'adoption de ces normes en Afrique y sont explorées. De plus, devant la possibilité d'un conflit culturel entre les exigences et les principes véhiculés par les normes de gestion ISO et les dimensions de la culture en Afrique, une analyse des difficultés potentielles d'application a été réalisée. Cet article permet de mettre en évidence les facteurs qui rendent difficiles l'adoption et l'internalisation de ces normes dans les pays africains. Le deuxième article étudie l'influence de la culture sur l'internalisation d'ISO 14001. L'objectif est de souligner les manifestations et les impacts de l'oralité et la distance hiérarchique dans l'internalisation des pratiques de gestion environnementale. Notre analyse permet de relever que l'oralité et la distance hiérarchique influencent la manière dont ISO 14001 est internalisée. Les résultats soulignent le faible pouvoir d'action des personnes responsables de la mise en œuvre de la norme ISO 14001, la tendance des gestionnaires à centraliser les décisions et à considérer l'internalisation de la norme ISO 14001 comme un problème qui concerne davantage les employés. L'oralité et la distance hiérarchique tendent aussi à entraîner une faible appropriation par certains gestionnaires et employés des pratiques environnementales mises en place et peu de changement dans les comportements et les pratiques. Le troisième article examine l'influence de la gestion de la qualité sur l'internalisation des pratiques de gestion environnementale dans le contexte africain. L'objectif est d'étudier dans quelle mesure l'adoption préalable d'ISO 9001 sur la gestion de la qualité, contribue à l'intégration d'ISO 14001 sur la gestion environnementale. Les résultats de l'étude soulignent un effet contrasté d'ISO 9001, avec des aspects positifs et des points préjudiciables à l'internalisation d'ISO 14001. De plus, l'étude met en évidence quatre configurations possibles dans l'intégration des normes ISO 9001 et ISO 14001. / This doctoral research examines the internalization of ISO 9001 and ISO 14001 management standards in three African countries: Cameroon, Ivory Coast and Senegal. Three main research questions were investigated: 1) what are the cultural challenges and institutional barriers to the adoption of ISO management standards in Africa? 2) how do dimensions of culture, particularly orality and hierarchical distance, influence the internalization of ISO management standards in Africa? and 3) how does quality management influence the internalization of environmental management practices in the African context? The first paper of the thesis focuses on the institutional constraints and cultural aspects that influence the adoption of ISO management standards in the African context. The main constraints that may explain the low level of adoption of these standards in Africa are explored. In addition, given the possibility of a cultural conflict between the requirements and principles conveyed by ISO management standards and the dimensions of the culture in Africa, an analysis of potential difficulties of application was carried out. This article highlights the factors that make it difficult to adopt and internalize these standards in African countries. The second article studies the influence of culture on the internalization of ISO 14001. The objective is to highlight the manifestations and impacts of two important cultural aspects, namely orality and hierarchical distance, in the internalization of environmental management practices. Our analysis shows that orality and hierarchical distance influence the way ISO 14001 is internalized. The results of the analysis underline the low power of action of the people responsible for the implementation of ISO 14001, the tendency of managers to centralize decisions and to consider the internalization of ISO 14001 as a problem that concerns more the employees. Orality and hierarchical distance also tend to lead to low ownership by managers and employees of the environmental practices implemented and little change in behaviors and practices. The third article examines the influence of quality management on the internalization of environmental management practices in the African context. The objective is to study the extent to which the prior adoption of ISO 9001 for quality management contributes to the integration of ISO 14001 for environmental management. The results of the study highlight the paradoxical role of ISO 9001, with positive aspects and negative points for the internalization of ISO 14001. In addition, the study highlights four possible configurations in the integration of ISO 9001 and ISO 14001.

Dans sa conception contemporaine, l'oralité est l'affaire du peuple, c'est grâce à elle que se transmettent les récits traditionnels qui, selon la définition de l'ethnologue Jean Du Berger, sont au nombre de trois au Québec : le conte, le mythe et la légende. Dans le cadre de nos recherches, c'est sur ce dernier genre que nous nous sommes arrêtée afin de réfléchir aux représentations imaginaires féminines dans la culture populaire. Les nombreux.ses savant.e.s qui se sont intéressé.e.s au sujet se sont limité.e.s aux genres des contes et des mythes antiques et à la création contemporaine volontaire et réfléchie, laissant ainsi de côté la littérature orale, manifestation exemplaire de l'imaginaire populaire et de la création collective. Notre étude vise à combler cette lacune en alliant les études anciennes et l'ethnologie traditionnelle. À travers l'analyse comparée d'apparitions surnaturelles de femmes dans des légendes traditionnelles québécoises et des récits légendaires grécoromains, nous avons identifié les similarités et discontinuités dans la façon dont l'imaginaire collectif met la femme en images.

Au cours des dernières années, les centres de francisation du Québec ont accueilli un nombre croissant d’adultes désirant apprendre le français, mais ayant peu d’expérience scolaire (Bégin, 2019), augmentant ainsi les effectifs en alpha-francisation, sans repères officiels (p.ex., programmes, matériel) disponibles. En effet, en didactique des langues, les théories et les méthodologies courantes ont porté presque exclusivement sur des apprenant.e.s scolarisé.e.s (Ortega, 2019). De plus, si les compétences orales sont bien valorisées, la compréhension orale (CO) demeure sous-représentée en recherche (Vandergrift & Cross, 2017). Suivant la recommandation de Bigelow et Tarone (2004), nous avons adapté la procédure de l’étude de Vandergrift etTafaghodtari (2010), menée auprès d’adolescent.e.s anglophones scolarisé.e.s apprenant le français langue seconde au Canada, pour un échantillon de 37 personnes immigrantes peu scolarisées inscrites en alpha-francisation. L’intervention, développée autour de l’écoute de vlogs, visait la prise de conscience des processus d’écoute en français selon deux volets, soit cinq séances de tutorat individuel et dyadique et cinq séances de modelage par l’enseignante, en classe. D’après notre analyse des résultats d’un groupe contrôle et de deux groupes expérimentaux à un prétest, à un post test immédiat et à un post test différé, l’intervention n’a pas entrainé d’amélioration significative en CO, mais a modifié le type de réponses fournies pour certain.e.s participant.e.s. Des changements qualitatifs ont aussi pu être observés dans les verbalisations des participant.e.s, menant à quatre profils de réponse à l’intervention. La triangulation de ces résultats mixtes a mis en lumière différents aspects pédagogiques et méthodologiques à considérer dans la recherche auprès de notre population cible. L’adaptation et l’élaboration d’études auprès de populations variées (suivant Bigelow & Tarone, 2004), outre son caractère de justice sociale, révèle alors des angles morts de la recherche en didactique des langues, et permet ainsi de nourrir les perspectives théoriques et pratiques.