Atualmente, os edifícios selados hermeticamente e com as chamadas \"peles de vidro\" estão presentes em diversos países, e possuem, como consequência, um elevado consumo de energia elétrica para conseguir manter o conforto ambiental dos usuários. Contudo, é possível se beneficiar de uma maior eficiência energética nesses espaços através da combinação de soluções ativas e passivas. Esse estudo tem como objetivo principal avaliar a influência de parâmetros de projetos, tais como o formato da sala, tamanho e orientação das aberturas na fachada, no consumo de energia e no conforto visual em saletas comerciais com ventilação híbrida e integração da iluminação natural com a artificial na cidade de São Paulo. As saletas comerciais analisadas possuem uma área média, diferentes formatos e diferentes aberturas em uma só fachada, representando a solução arquitetônica mais comum encontrada nesse tipo de edifício. Através de análise energética realizada por meio do programa EnergyPlus e da análise lumínica com o programa DIVA-for-Rhino, verificou-se que o formato da sala é essencial para a decisão de um percentual de área de abertura na fachada (PAF) que consuma menos energia. Os resultados mostraram que o uso da ventilação híbrida sempre representou uma economia, atingindo uma redução de até 51% do consumo do ar condicionado para resfriamento e até 26% do consumo de energia total, com os PAF´s de 40, 70 e 100%. Seria interessante considerar elementos de proteção solar que não diminuam a eficácia da ventilação e iluminação naturais nesses ambientes, para se aliar o baixo consumo de energia com menores riscos de ofuscamento. Desta forma, o trabalho auxilia a incorporação destas estrategias para uma maior economia de energia no desenvolvimento do projeto arquitetônico desta tipologia de edifício comercial. / Nowadays, sealed airtight office buildings and so-called \"glass curtain wall\" are present in many countries, and have as a result a high consumption of electric energy to be able to maintain the environmental comfort of the users. However, the combination of passive and active strategies could improve the energy efficiency in these spaces. This study aims to evaluate the design parameters influence, such as rooms shape, the openings size and orientation, in the energy consumption and in the visual comfort in cellular offices with hybrid ventilation system and the integration of daylight and artificial lighting in São Paulo. The analyzed cellular offices have an average area, different shapes and different openings in one facade, representing the more common architectural characteristics found in this type of building in that context. Energy analyses in EnergyPlus and daylight studies using DIVA-for-Rhino were conducted. It was found that the rooms shape is essential for the determination of the window-to-wall-ratio (WWR) for reducing energy consumption. The results showed that the hybrid ventilation use always represented an economy, reaching reduction values up to 51% in the consumption of air conditioning for cooling and up to 26% in cellular offices total consumption, with a WWR of 40, 70 and 100%. It would be interesting to consider sun shading elements that do not reduce the effectiveness of natural ventilation and daylighting in these environments to combine low power consumption with a lower risk of glare. In this way, the work helps the incorporation of these strategies for save energy in the development of the architectural design of this type of commercial building.

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Les récepteurs couplés aux protéines-G (RCPGs) constituent la première étape d’une série de cascades signalétiques menant à la régulation d’une multitude de processus physiologiques. Dans le modèle classique connu, la liaison du ligand induit un changement de conformation du récepteur qui mène à sa forme active. Une fois activés, les RCPGs vont réguler l’activité d’une protéine membranaire cible qui peut être tant une enzyme qu’un canal ionique. L’interaction entre le récepteur et la cible nécessite l’intermédiaire d’une protéine hétérotrimérique appelée « protéine G », qui est activée pour favoriser l’échange du GDP (guanosine diphosphate) pour un GTP (guanosine triphosphate) et assurer la transduction du signal du récepteur à l’effecteur. Les mécanismes moléculaires menant à l’activation des effecteurs spécifiques via l’activation des RCPGs par les protéines G hétérotrimériques sont encore plutôt méconnus. Dans notre étude nous nous sommes intéressés aux récepteurs FP et PAF, à leurs ligands naturels, la PGF2α et le Carbamyl-PAF respectivement, et à des ligands à action antagoniste sur ces récepteurs. Des ligands considérés comme agonistes, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et induisent les mêmes effets que le ligand naturel. Les antagonistes, par contre, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et bloquent l’action du ligand naturel en prévenant le changement conformationnel du complexe, et ils peuvent avoir une action compétitive ou non-compétitive. Nous avons étudié aussi des ligands orthostériques et allostériques du récepteur FP des prostaglandines et du récepteur PAF. Un ligand orthostérique peut se comporter comme agoniste ou antagoniste en se fixant au site de liaison du ligand (agoniste) naturel. Un ligand allostérique est un agoniste ou antagoniste se fixant à un site autre que celui du ligand naturel entraînant un changement de conformation ayant pour conséquence soit une augmentation (effecteur positif), soit une diminution (effecteur négatif) de l'activité du ligand naturel. / G protein coupled receptors (GPCRs) are involved in the first step of most signalling pathways that regulate a variety of physiological events. The classical view of GPCR activation suggests that ligand binding to the inactive receptor will trigger a conformational change leading to an active conformation of the receptor. The GPCRs activated regulate the activity of a target membrane protein which can then activate other signalling proteins such as enzymes and ionic channels. The interaction between the receptor and the target requires an intermediary, in this case an heterotrimeric protein named « G protein », which is activated in order to facilitate the exchange of GDP (guanosine diphospate) for a GTP (guanosine triphosphate) and allow the transduction of the signal from the receptor to the effector. The molecular mechanisms leading to the activation of signalling effectors via the activation of GPCRs by its heterotrimeric G protein have not yet been well characterized. We focused our study on two GPCRs, the FP and PAF receptors, their natural ligands, PGF2α and Carbamyl-PAF respectively, and their antagonist ligands. Agonists are ligands that bind to the target receptor and trigger the same effects as the natural ligand of the GPCR. In contrast with agonists, antagonist ligands are molecules that prevent the effects of the natural ligand by keeping the GPCR from changing to its active conformation and can be competitive or non-competitive. We have also studied orthosteric and allosteric ligands of the FP and PAF receptors. An orthosteric ligand binds the same site as the natural ligand of the receptor and can act as an agonist or an antagonist. In the contrary, an allosteric ligand will rather have a different binding site then the natural ligand (agonist) and can positively or negatively modulate the effects of the natural ligand.

Les récepteurs couplés aux protéines-G (RCPGs) constituent la première étape d’une série de cascades signalétiques menant à la régulation d’une multitude de processus physiologiques. Dans le modèle classique connu, la liaison du ligand induit un changement de conformation du récepteur qui mène à sa forme active. Une fois activés, les RCPGs vont réguler l’activité d’une protéine membranaire cible qui peut être tant une enzyme qu’un canal ionique. L’interaction entre le récepteur et la cible nécessite l’intermédiaire d’une protéine hétérotrimérique appelée « protéine G », qui est activée pour favoriser l’échange du GDP (guanosine diphosphate) pour un GTP (guanosine triphosphate) et assurer la transduction du signal du récepteur à l’effecteur. Les mécanismes moléculaires menant à l’activation des effecteurs spécifiques via l’activation des RCPGs par les protéines G hétérotrimériques sont encore plutôt méconnus. Dans notre étude nous nous sommes intéressés aux récepteurs FP et PAF, à leurs ligands naturels, la PGF2α et le Carbamyl-PAF respectivement, et à des ligands à action antagoniste sur ces récepteurs. Des ligands considérés comme agonistes, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et induisent les mêmes effets que le ligand naturel. Les antagonistes, par contre, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et bloquent l’action du ligand naturel en prévenant le changement conformationnel du complexe, et ils peuvent avoir une action compétitive ou non-compétitive. Nous avons étudié aussi des ligands orthostériques et allostériques du récepteur FP des prostaglandines et du récepteur PAF. Un ligand orthostérique peut se comporter comme agoniste ou antagoniste en se fixant au site de liaison du ligand (agoniste) naturel. Un ligand allostérique est un agoniste ou antagoniste se fixant à un site autre que celui du ligand naturel entraînant un changement de conformation ayant pour conséquence soit une augmentation (effecteur positif), soit une diminution (effecteur négatif) de l'activité du ligand naturel. / G protein coupled receptors (GPCRs) are involved in the first step of most signalling pathways that regulate a variety of physiological events. The classical view of GPCR activation suggests that ligand binding to the inactive receptor will trigger a conformational change leading to an active conformation of the receptor. The GPCRs activated regulate the activity of a target membrane protein which can then activate other signalling proteins such as enzymes and ionic channels. The interaction between the receptor and the target requires an intermediary, in this case an heterotrimeric protein named « G protein », which is activated in order to facilitate the exchange of GDP (guanosine diphospate) for a GTP (guanosine triphosphate) and allow the transduction of the signal from the receptor to the effector. The molecular mechanisms leading to the activation of signalling effectors via the activation of GPCRs by its heterotrimeric G protein have not yet been well characterized. We focused our study on two GPCRs, the FP and PAF receptors, their natural ligands, PGF2α and Carbamyl-PAF respectively, and their antagonist ligands. Agonists are ligands that bind to the target receptor and trigger the same effects as the natural ligand of the GPCR. In contrast with agonists, antagonist ligands are molecules that prevent the effects of the natural ligand by keeping the GPCR from changing to its active conformation and can be competitive or non-competitive. We have also studied orthosteric and allosteric ligands of the FP and PAF receptors. An orthosteric ligand binds the same site as the natural ligand of the receptor and can act as an agonist or an antagonist. In the contrary, an allosteric ligand will rather have a different binding site then the natural ligand (agonist) and can positively or negatively modulate the effects of the natural ligand.

Multiple Sklerose (MS) ist eine immunvermittelte, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zumeist in Schüben verläuft, aber auch chronisch-progredient auftreten kann. Die Bandbreite der Symptomatik ist hoch; häufige Symptome sind Gehstörungen, Sehstörungen und Blasenstörungen, weiterhin Fatigue (Erschöpfungssymptomatik), kognitive und affektive Störungen. Frauen sind ca. zwei- bis dreimal so oft von MS betroffen wie Männer; zumeist tritt die Erkrankung im Alter von zwanzig bis vierzig Jahren erstmals auf. Die körperlichen, psychischen und sozialen Belastungen der MS-Betroffenen sind hoch, ihre Lebensqualität ist vermindert. Zu den Anpassungsaufgaben gehört die Adaptation des Selbstbilds; erfolgreiche Anpassung wird unter anderem am emotionalen Befinden abgelesen. Das Rahmenmodell der vorliegenden Arbeit ist das Coping-Modell von Lazarus und Folkman (1984, 1987): Persönliche Ressourcen und situative Anforderungen werden gegeneinander abgewogen; übersteigen die Anforderungen die Ressourcen, wird ein Ereignis als stressrelevant eingeschätzt. Nach Bewertung der möglichen Alternativen werden Bemühungen zur Bewältigung des Ereignisses unternommen (Coping), die bestimmte – adaptive oder maladaptive – Konsequenzen nach sich ziehen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Daten von 236 MS-Betroffenen ausgewertet werden. Neben dem objektiven Behinderungsgrad (EDSS) und dem Selbstbild (QSB) wurden die subjektive Symptomlast (MSSS), die Angst vor dem Voranschreiten der Erkrankung (Progredienzangst, PA-F) und die Krankheitsverarbeitung (FKV) erfasst. Als Maße der Anpassung wurden das emotionale Befinden (EMO) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-12) eingesetzt. Bei 84 der befragten Personen lagen außerdem Daten eines weiteren Erhebungszeitraums (t1: 12 Monate früher) vor; dabei sind EDSS, QSB, MSSS und FKV erhoben worden. Auf der Ebene der Mittelwerte ergaben sich von t1 zu t2 signifikante Veränderungen für den Behinderungsgrad, die subjektive Symptomlast, das Selbstbild und drei von fünf Coping-Skalen. Bei der Auswertung auf der Ebene der Einzelfälle hingegen zeigte sich ein hohes Maß an Stabilität. Signifikante Veränderungen beim Behinderungsgrad, beim Selbstbild und drei Coping-Skalen traten nur bei wenigen Personen auf. Dort wiesen die Veränderungen in Richtung einer Verschlechterung. Für ein inhaltliches Kriterium der EDSS-Veränderung nach Goodkin (1991)wurden weitergehende Analysen durchgeführt: Diejenigen, deren Behinderung sich im Laufe eines Jahres verschlechterte, wiesen zu t1 ein signifikant niedrigeres positives Selbstbild und zu t2 ein signifikant höheres Ausmaß subjektiver Symptomlast, ein signifikant weniger positives emotionales Befinden und eine signifikant niedrigere psychische gesundheitsbezogene Lebensqualität auf als Personen ohne EDSS-Verschlechterung. Mithilfe von Mediationsanalysen konnte darüber hinaus festgestellt werden, dass sich eine geringe Stabilität des Selbstkonzepts über die zwei Erhebungszeiträume ungünstig auf die subjektive Symptomlast und das Coping auswirkt, und diese maladaptiven vermittelnden Prozesse letztlich in einer schlechteren Anpassung resultieren. Auch in der Gesamtstichprobe wurden multiple Mediationsanalysen eingesetzt; hier, um zu überprüfen, ob das Selbstkonzept und der Behinderungsgrad als Antezedenzbedingungen im Coping-Modell operationalisiert werden können. Es zeigte sich, dass Selbstkonzept und Behinderungsgrad signifikante Prädiktoren für das psychische Befinden und die körperliche gesundheitsbezogene Lebensqualität sind. Diese Zusammenhänge werden partiell oder vollständig durch die subjektive Symptomlast und das emotionszentrierte Coping vermittelt. Im letzten Auswertungsschritt wurden auf der Grundlage der Outcomes mit clusteranalytischen Verfahren Gruppen gebildet und auf Unterschiede in den übrigen Modellvariablen sowie soziodemografischen und krankheits(verlaufs)bezogenen Merkmalen überprüft. Hierbei konnten die Hypothesen über die Zusammenhänge der Variablen untereinander bestätigt werden: Eine schlechte Anpassung geht mit einem hohen Behinderungsgrad und einem ungünstigen Selbstbild, einer hohen subjektiven Symptomlast und Progredienzangst sowie dem Gebrauch emotionszentrierter Copingstrategien einher. In der Diskussion werden die Befunde kritisch reflektiert. Zur Sprache kommen dabei die „Repräsentativität“ der Stichprobe, die Stärken und Schwächen der eingesetzten Instrumente und die Angemessenheit der Auswertungsmethoden. Die Vor- und Nachteile der vorliegenden Untersuchung werden genannt; darüber hinaus wird auf die Implikationen aus den Befunden verwiesen und ein Ausblick vorgenommen.

La phospholipase A2 liée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) est une biomarqueur de plusieurs maladies inflammatoires et une niveau sérique élevé est associé à l’instabilité de la plaque artérioscléreuse. Comme son nom l’indique, la Lp-PLA2 est liée aux lipoprotéines plasmatiques (LDL et HDL) et son rôle est de prévenir l’accumulation de phospholipides oxidés a la surface des lipoprotéines. Toutefois, les produits de dégradation des phospholipides oxidés par la Lp-PLA2 - le lysophosphatidyl choline par les acides gras oxidés peuvent aussi promouvoir l’inflammation. Mieux comprendre le métabolisme de la Lp-PLA2 pourrait nous permettre de mieux apprécier son rôle dans la formation d’une plaque artérioscléreuse instable, car des études antérieures ont démontré une forte expression de la Lp-PLA2 dans la plaque. De plus, il existe une forte corrélation entre les niveaux et l’activité plasmatiques de la Lp-PLA2 et la maladie coronarienne, les accidents cérébraux-vasculaires et la mortalité cardiaque. L’inhibition de la Lp-PLA2 avec une petite molécule, le darapladib, n’a pas démontré de bénéfice sur les évènements cardiovasculaires dans deux études cliniques. Cette thèse présentera d’abord une revue de la littérature sur la Lp-PLA2 et les maladies cardiovasculaires et les deuxième et troisième chapitres, une étude clinique réalisée sur des patients avec un syndrome coronarien aigu. / Lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is a biomarker of several inflammatory diseases and syndromes. An elevated Lp-PLA2 level is associated with unstable atherosclerotic plaques. Bound to plasma lipoproteins (LDL and HDL), Lp-PLA2 prevents the formation of biologically active oxidized phospholipids on their surface such as oxidized phosphatidylcholine (oxPC). Nevertheless, the products of Lp-PLA2 action, lysophosphatidylcholine (LPC) and non-esterified fatty acids (NEFA) are both known to aggravate inflammation. Thus, understanding the metabolism of Lp-PLA2 could help us better understand its role in plaque formation, as studies have shown high expression of Lp-PLA2 and LPCs in unstable plaques. Moreover, studies showed correlation between increased Lp-PLA2 mass and activity and increased risk of coronary artery disease, stroke, and death. The inhibition of Lp-PLA2 with a small molecule, Darapladib, has not demonstrated benefit in reduction of cardiovascular events in two clinical studies. Here, the first chapter will focus on Lp-PLA2 and cardiovascular disease in man, highlighting the latest updates in the literature. The second and third chapters will introduce experimental work on Lp-PLA2 in the setting of acute coronary syndrome.

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