Le mépliement et l'agrégation des protéines sont à l'origine de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie de Huntington (HD) et la maladie de Parkinson (PD). Même si l’agrégation de différentes protéines liées à des maladies est bien documentée, on en sait peu sur l'interaction entre les protéines mal repliées et les cellules neuronales, qui leur permettent de se propager et affecter différentes régions du cerveau. L'objectif de ma thèse était de générer des modèles cellulaires rapporteurs de la huntingtine et l’α-synucléine, protéines dont le mauvais repliement et l'agrégation sont à l'origine de HD et PD respectivement, et utiliser ces modèles cellulaires pour étudier les interactions entre les agrégats et des lignées cellulaires de mammifères. Notre but c’était de documenter les propriétés de liaison et d’absorption de ces agrégats par les cellules rapporteuses, et les conséquences de leur internalisation pour les cellules. Deux modèles cellulaires de neuroblastome (SH-SY5Y et Neuro2A) et un modèle de cellules d’ostéoblastome (U2OS) exprimant la protéine fluorescente ChFP ont été générés pour HD. Pour simuler ce qui se passe au sein de neurones réels, des cellules de neuroblastome ont été induites à se différencier. Des différences de fixation, internalisation, nucléation de la protéine endogène et localisation finale des agrégats de polyglutamine internalisés ont été observées entre les cellules différenciées et non différenciées. Des cellules rapporteuses U2OS ont été utilisées pour déterminer les différences d’infectiosité entre des fibres de HttExon1 assemblés en présence ou en l’absence de la protéine de choc thermique constitutivement exprimée chez l'Homme Hsc70. Hsc70 a un effet protecteur car il rend les fibres moins infectieuses pour les cellules de mammifères en culture. Enfin, un modèle cellulaire de neuroblastome (Neuro2A) rapporteur pour PD exprimant l’α-synucléine fusionnée à la protéine ChFP a été utilisé pour déterminer des différences de liaison, pénétration, absorption, nucléation de la protéine endogène et persistance entre deux polymorphismes d’α-synucléine générés par notre équipe. L'hétérogénéité observée dans différents patients souffrant de synucléinopaties pourrait s'expliquer par différents polymorphes d’assemblages protéiques d’α-synucléine présents dans les cerveaux des malades, ce qui doit être pris en compte pour les développements thérapeutiques futurs.Ces modèles cellulaires rapporteurs pour différentes maladies sont un système valable pour l'étude de différents processus cellulaires liés à l'interaction entre les protéines agrégées exogènes et des cellules de mammifères en culture. Nos résultats indiquent un mécanisme commun par lequel les différentes protéines agrégées peuvent interagir avec des cellules en culture: les protéines mal repliées exogènes sont capables de se lier à des membranes cellulaires, les pénétrer, entrer dans l'espace intracellulaire et recruter des protéines endogènes solubles. Même si cela semble être un mécanisme générique pour des protéines infectieuses telles que la α-synucléine ou la huntingtine, des lignées cellulaires avec différents phénotypes montrent différences de vulnérabilité à la présence de protéines agrégées. Ceci suggère la présence de récepteurs spécifiques à la surface de la cellule capables de reconnaître des structures de type amyloïde. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la nature de ces récepteurs et si sa modulation pourrait être utile pour contrôler la propagation des ces maladies dans le cerveau. / Protein misfolding and aggregation are at the origin of many neurodegenerative diseases, including Huntington’s disease (HD) and Parkinson’s disease (PD). Even if the aggregation of different disease-related proteins is well documented, little is known about the interaction between those misfolded proteins and neuronal cells that allow them to spread and affect several regions of the brain. The objective of my thesis was to generate reporter cellular models of huntingtin and α-synuclein, proteins whose misfolding and aggregation are at the origin of HD and PD respectively, and use these cell models for studying the interactions between misfolded protein aggregates and mammalian cell lines. We aimed to document the binding and uptake properties of those aggregates by reporter cells and the consequences of their internalization for the cells. Two neuroblastoma cell models (SH-SY5Y and Neuro2A) and an osteoblastoma cell model (U2OS) expressing the fluorescent protein ChFP were generated as mammalian reporter cell lines for HD. To mimic what happens in real neurons, neuroblastoma reporter cells were induced to differentiate. Differences in binding, internalization, nucleation of the endogenous protein and final localization of the internalized polyglutamine aggregates were observed between differentiated and undifferentiated cells. U2OS reporter cells were used for determining differences in the infectivity of HttExon1 fibrils assembled in the presence or in the absence of the constitutively expressed heat shock protein Hsc70, suggesting a protective effect of Hsc70, since it renders the fibrils less infectious to mammalian cells. Finally, a neuroblastoma reporter cell model (Neuro2A) of PD expressing α-synuclein fused to the fluorescent and reporter protein ChFP was used to determine the different binding, penetration, uptake, nucleation of the endogenous protein and persistence properties of two α-synuclein polymorphs generated by our team. The heterogeneity observed in different patients suffering from synucleinopathies could be explained due to different α-synuclein assemblies present in diseased brains, what needs to be taken into account for future therapeutic developments. These reporter cellular models for different diseases are a valid system for the study of different cellular processes related with the interaction between exogenous aggregated proteins and mammalian cells in culture. Our results indicate a common mechanism by which different aggregated proteins can interact with cells in culture: exogenous misfolded proteins are able to bind cell membranes, penetrate them, enter the intracellular space and recruit endogenous soluble proteins. Even if this seems to be a generic mechanism for infectious proteins such as α-synuclein or huntingtin, different cell lines or cell phenotypes show distinct vulnerability to the presence of aggregated proteins. This strongly suggests the presence of specific receptors at the surface of the cell able to recognize amyloid-like structures. Further investigations are needed to determine the nature of these receptors and whether their modulation might be helpful for controlling the spread of these diseases within the brain.

Der Morbus Parkinson ist die häufigste Erkrankung der Basalganglien und wird durch einen Abbau der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra des Mittelhirns verursacht. Um Wege zu finden, die Nebenwirkungen bisheriger Therapien dieser Erkrankung zu vermeiden, sollten neue Angriffspunkte für pharmakologische Interventionen gesucht werden. Prinzipiell ist dabei jeder Schritt einer Signaltransduktions-Kaskade zu prüfen. Dazu gehören präsynaptische Transmitterfreisetzung, G-Protein-gesteuerte Effektormechanismen oder Veränderungen prä- und postsynaptischer Potentiale, wie sie durch ein bestimmtes lokales Ionenkanalmuster festgelegt werden. Aufgrund ihrer enormen molekularen Vielfalt bei gleichzeitig weiter, aber spezifischer Verbreitung, stellen Kaliumkanäle interessante Angriffspunkte für neue therapeutische Strategien dar. Die vorliegende Arbeit untersucht die zelluläre und subzelluläre Verteilung aller Mitglieder der Kir2-Familie, einer Gruppe von Proteinen, die einwärts-gleichrichtende Kaliumkanäle bildet. Zu diesem Zweck wurden polyklonale, monospezifische, affinitätsgereinigte Antikörper gegen den wenig konservierten carboxyterminalen Anteil der Kir2.1-, Kir2.2-, Kir2.3- und Kir2.4-Proteine hergestellt. Alle Untereinheiten der Kir2-Familie wurden an den Somata und Dendriten der meisten striatalen Neurone nachgewiesen. Zwei dieser Kanäle zeigten jedoch ein inhomogenes Verteilungsmuster: Das "patch"-Kompartiment des Striatums wurde von der Expression des Kir2.3-Kanals ausgespart, und das Kir2.4-Protein wurde am stärksten auf den tonisch aktiven, cholinergen striatalen Interneuronen exprimiert. Diese beiden Strukturen stellen die Schlüsselstellen für die Kontrolle und Regulation der dopaminergen und cholinergen Transmission im Striatum dar, weswegen ihnen eine zentrale Rolle für die efferenten Projektionen der Basalganglien zukommt. Die nachgewiesene heterogene Lokalisation der Kir2.3- und Kir2.4-Untereinheit an diesen strategisch relevanten Strukturen macht diese Kanäle zu viel versprechenden Angriffspunkten für zukünftige Pharmakotherapien. / Parkinson’s disease is the most frequent movement disorder caused by loss of dopaminergic neurons in the midbrain. Intentions to avoid side effects of conventional therapy should aim to identify additional targets for potential pharmacological intervention. In principle, every step of a signal transduction cascade, such as presynaptic transmitter release, type and occupation of postsynaptic receptors, G protein-mediated effector mechanisms, and the alterations of pre- or postsynaptic potentials as determined by the local ion channel composition, have to be considered. Due to their diversity and their widespread but distinct localizations, potassium channels represent interesting candidates for new therapeutic strategies. As a first step, the present report aimed to study the cellular and subcellular distribution of the individual members of the Kir2 family in the striatum, a group of proteins forming inwardly rectifying potassium channels. For this purpose polyclonal, monospecific, affinity purified antibodies against the less conserved carboxyterminal sequences from the Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3, and Kir2.4 proteins were prepared. All subunits of the Kir2 family were detected on somata and dendrites of most striatal neurons. However, the distribution of two of them was not homogeneous. Striatal patch areas were largely devoid of the Kir2.3 protein, and the Kir2.4 subunit was most prominently expressed on the tonically active, giant cholinergic interneurons of the striatum. These two structures are among the key players in regulating dopaminergic and cholinergic neurotransmission within the striatum, and therefore are of major importance for the output of the basal ganglia. The heterogeneous localization of the Kir2.3 and the Kir2.4 subunits with respect to these strategic structures pinpoints these channel proteins as promising targets for future pharmacological efforts.

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Depuis les années 60, la maladie de Parkinson est considérée comme une conséquence de la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Cependant, dans les modèles animaux de cette pathologie, la perte dopaminergique seule ne reproduit pas de façon simultanée les symptômes moteurs et non moteurs observés chez les patients. De plus en plus d’études suggèrent l’implication des systèmes noradrénergique et sérotoninergique à la fois dans la manifestation des symptômes mais aussi dans les effets secondaires de la L-Dopa et de la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous thalamique (NST). Le travail de cette thèse s’inscrit dans ce champ de recherche visant une meilleure compréhension de la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle respectif des trois monoamines dans la manifestation des symptômes moteurs et non moteurs ainsi que dans l’activité pathologique de trois structures majeures des ganglions de la base, le NST, la pars reticulata de la substance noire et le globus pallidus. L’ensemble de nos résultats démontre que la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôle important à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs mais aussi dans l’induction de l’activité électrique pathologique des neurones au sein des ganglions de la base. Dans un second temps, nous avons étudié l’efficacité des traitements antiparkinsoniens sur les troubles moteurs et non-moteurs induits par les différentes déplétions monoaminergiques. Nos résultats montrent que quand la déplétion dopaminergique est associée à la déplétion d’une autre monoamine la SHF du NST présente une efficacité moins importante que celle lors d’une déplétion en dopamine seule. Ceci permet d’expliquer le manque d’efficacité de ce traitement chez certains patients.Enfin, comme peu d’études se sont intéressées au rôle de la noradrénaline dans la modulation de l’activité neuronale au sein des ganglions de la base, nous avons étudié les effets d’agents noradrénergiques injectés localement dans le NST sur le comportement moteur et sur l’activité électrique des neurones du NST. Nos résultats montrent que la modulation noradrénergique au niveau du NST ne dépendait pas de l’innervation dopaminergique au sein des ganglions de la base. De plus, nous avons pu mettre en évidence que les récepteurs alpha1 modulent la fréquence de décharge, tandis que les récepteurs alpha2 jouent un rôle important dans la genèse de l’activité en bouffée des neurones du NST ce qui pourrait être á l’origine des déficits moteurs.Les résultats des travaux de cette thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences sur l’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie des symptômes moteurs et non moteurs, dans l’activité pathologique des ganglions de la base ainsi que dans l’efficacité des traitements antiparkinsoniens. De plus, nous avons pu montrer que les récepteurs noradrénergiques alpha sont impliqués dans le contrôle de l’activité des neurones du NST et par conséquent dans le contrôle moteur. / The loss of dopamine (DA) nigro-striatal neurons has been the pathophysiological focus of the devastating conditions of Parkinson’s disease, but depletion of DA alone in animal models has failed to simultaneously elicit both the motor and non-motor deficits of PD. There is growing evidence that additional loss of locus coeruleus noradrenaline (NA) and dorsal raphe serotonin (5-HT) neurons in PD could be involved in the clinical expression of many of the observed deficits but also on the efficiency and on the side effects of antiparkinsonian treatments, L-Dopa and High Frequency Stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN).First, we focused on the respective role of DA, NA and 5-HT systems on motor and non-motor deficits and on the pathological activity of three basal ganglia nuclei, STN, substantia nigra pars reticulata and globus pallidus. Results of the present study bring new insights into the combined roles of the three monoaminergic systems in the motor and non motor symptoms of PD and also into the pathological activity of basal ganglia nuclei.Second, we studied the involvement of DA, NA and 5-HT depletions on the efficiency of L-Dopa and HFS of STN. Our results show that when DA depletion is combined with another monoamine depletion, STN HFS is less efficient compared to the situation when DA is depleted alone. These data provide a clear explanation on the lack of efficacy of this treatment in some operated parkinsonian patients.Finally, as few studies focused on NAergic modulation of basal ganglia, we studied the effects of NAergic agents locally injected into the STN on motor behavior and also on STN neuronal activity. We show that alpha 1 NAergic receptors are implicated in the modulation of firing rate and that alpha 2 receptors play an important role in the emergence of burst activity, which could be at the origin of motor deficits.Results of this thesis provide new evidences on the involvement of the three monoaminergic systems in motor and non motor symptoms and also in the efficiency of antiparkinsonian treatments. Moreover, we show that NAergic alpha receptors are implicated in the control of STN neuronal activity and consequently in the motor control.

A travers ce projet de recherche nous avons exploré différents aspects d’une dérégulation du système dopaminergique sur les troubles du repos, en prenant pour exemple deux maladies neurologiques : la maladie de Willis-Ekbom (MWE) et la maladie de Parkinson (MP). La MWE est une maladie neurologique sensorimotrice caractérisée par des douleurs dans les membres inférieurs, s’accompagnant d’un besoin irrépressible de bouger et ce, suivant un profil circadien. Ainsi, le premier volet de ces travaux s’est appliqué à reproduire chez le macaque, les principales altérations du métabolisme du fer et de celui de la dopamine reportées dans la MWE. Tout d’abord, nous avons établit les bases physiologiques des variations circadiennes des concentrations du fer et de ses biomarqueurs au niveau central et périphérique. Puis, nous avons développé un protocole simple, uniquement basé sur des prélèvements sanguins répétés, permettant d’induire efficacement une déplétion en fer sérique et de ses protéines associées. Finalement, ce protocole nous a permis d’explorer les liens entre l’altération de l’homéostasie du fer au niveau du système nerveux central, les perturbations neurochimiques dans différentes structures cérébrales ainsi que les modifications locomotrices qui en résultent. Le second volet de cette thèse a testé l’impact des agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 (SKF38393) et D2 (quinpirole), sur les troubles du sommeil dans un modèle macaque de la MP, à l’aide d’enregistrements polysomnographiques. Pour cela, nous avons évalué les effets de ces agents pharmacologiques sur l’émergence de la somnolence diurne et sur l’altération du sommeil paradoxal, induits par une intoxication au MPTP. Nos résultats mettent en évidence que le quinpirole est inefficace pour restaurer les niveaux de base de ces deux paramètres. En revanche, le SKF38393 permet une diminution notable de la somnolence diurne ainsi qu’une restauration du sommeil paradoxal. Finalement, les perturbations monoaminergiques liées à la déplétion en fer ouvrent de multiples perspectives de recherche sur la physiopathologie de la MWE. De même, l’amélioration des troubles veille-sommeil par l’agoniste des récepteurs D1, offre de nouvelles pistes thérapeutiques quant à la prise en charge des troubles du repos dans la MP. L’ensemble de nos résultats apporte un niveau de compréhension supplémentaire quant au rôle de la dopamine dans les altérations du repos. / During this thesis project we explored several aspects of the impact of a dopaminergic system dysregulation on the rest alterations, through two neurological diseases: the Willis-Ekbom’s disease (WED) and Parkinson’s diseases (PD). The WED is a neurological sensorimotor disorder mainly characterized by pain in lower limbs. It preferentially appears in the evening and transiently and partially is alleviated by motor activity. Thus, the first part of this work aimed at reproducing the main dysfunctions of the iron and dopaminergic metabolisms observed in WED, in the macaque monkey. We first established the circadian variations of iron-indicator concentrations in serum and cerebrospinal fluid. Then we developed a rapid protocol based on repeated blood withdrawals, allowing to efficiently induce serum iron depletion. Finally, this protocol enabled us to investigate the relationship between iron metabolism dysfunctions, neurochemical alterations and the subsequent locomotor behavioural changes. In the second part, of this research project we examined the impact of selective D1 (SKF38393) and D2 (quinpirole) receptor agonists on the sleep impairments in a macaque model of PD using the polysomnographic recording technique. Thus we investigated the effects of these two pharmacological compounds on the daytime sleepiness and on the paradoxical sleep induced by MPTP intoxication. Our results demonstrated the inefficacy of quinpirole to restore these two altered sleep parameters. By contrast, SKF38393 significantly decreased daytime napping and substantially restored paradoxical sleep. Finally, the monoaminergic dysregulations, induced by iron depletion, may offer multiple perspectives to unravel the WED pathophysiology. In the same line, the beneficial effects exhibited by the D1 receptor agonist bring new therapeutic avenues to treat sleep-wake disorders in PD. Together, the global results bring new insights in the underlying mechanisms of sleep impairment involving dopamine.

Mon projet de thèse a porté sur les mécanismes neurodégénératifs dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette maladie est caractérisée notamment par la présence d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy, dont le composant protéique principal est l’α-synucléine. L’absence de traitements curatifs à ce jour renforce la nécessité de comprendre les processus neurodégénératifs. L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle, translationnelle, basée sur trois axes complémentaires: modélisation, thérapeutique et mécanistique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à la modélisation de la MP par l’utilisation de vecteurs viraux. Cette première partie nous a permis de conclure que le vieillissement ne constitue pas un facteur de risque pour les trois espèces étudiées. Ensuite, nous avons étudié deux stratégies pour combattre la dysfonction lysosomale existant chez les patients, premièrement par une approche biotechnologique avec des nanoparticules permettant de restaurer le pH des lysosomes dysfonctionnels, et une stratégie de thérapie génique par surexpression d’un régulateur de la biogénèse lysosomale. Grâce à ce travail, nous avons démontré l’intérêt du lysosome comme cible thérapeutique. Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’hypothèse « prion » pour les synucléinopathies. Dans ce projet, nous avons mis en œuvre une approche de modélisation chez le primate non-humain ainsi qu’une une approche thérapeutique anti-agrégative chez le rongeur. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’α-synucléine dans l’étiologie de la MP et proposent des pistes d’améliorations des modèles animaux actuels ainsi que des approches thérapeutiques innovantes / The aim of this work was to focus on neurodegenerative mechanisms in the context of synucleinopathies, especially on Parkinson’s disease (PD). PD is characterized by the loss of dopaminergic neurons and the presence of intracytoplasmic proteinaceous inclusions named Lewy Bodies of which α-synuclein (α-syn) is the main protein component. To date, there are no curative treatments. Elucidating mechanisms underlying neurodegeneration in PD will allow the identification of new molecular targets for therapeutic intervention. My Ph.D. work intends multifactorial and translational approaches based on modelling, therapeutic intervention and mechanistic studies. We first focused on the development of new animal models of PD based on the use of viral vector-mediated overexpression of α-syn. This word allowed us to conclude on the absence of additive effect of ageing in α-syn-related toxicity, at least in the three investigated species. Then, we worked on two therapeutic strategies to overcome the lysosomal dysfunction occurring in PD. To do so, we first developed a biotechnological approach based on the use of acidic nanoparticles restoring acidic pH of sick lysosomes, and then we used a gene therapy approach based on the overexpression on a central modulator lysosomal biogenesis. We here demonstrated the interest of restoration of lysosomal physiology. Finally, we tested the “prion-like” hypothesis in a cohort of nonhuman primates and assessed the efficacy of a therapeutic approach using an oligomer modulator in mice. This work highlights the central role of α-syn in PD etiology and offers innovative strategies for both modelling and therapeutic intervention.

Les ganglions de la base (GB) sont un ensemble de noyaux sous-corticaux impliqués dans les fonctions motrices, mnésiques et cognitives. Le globus pallidus externe (GPe) est un noyau GABAergique, qui tient la place de structure relais entre le striatum et le noyau sous-thalamique au sein du réseau des GB. Les changements de mode et de fréquence de décharge des neurones du GPe sont connus pour être les signatures électro-physiologiques des maladies de Parkinson (MP) et de Huntington (MH). Dans la MP, où les concentrations de GABA extracellulaires sont anormalement élevées dans le GPe, il est admis que la voie striato-pallidale (STR-GPe) est hyperactive, ce qui contribue à l’hypoactivité des neurones pallidaux. A l’inverse dans la MH, il est admis que l’hyperactivité des neurones du GPe est due à la dégénérescence de la voie STR-GPe levant la principale influence inhibitrice du GPe. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces changements d’activité pallidale sont encore peu connus. Nous avons donc entrepris des expériences de biologie moléculaire, d’immunohistochimie et d’électrophysiologie sur tranches, afin de mieux caractériser l’origine des modifications de transmission GABAergique conduisant aux changements d’activité électro-physiologique des neurones du GPe dans ces deux pathologies à l’aide de modèles animaux. Mes principaux résultats montrent l’apparition d’une inhibition tonique dans les neurones du GPe due à un déficit de recapture du GABA dans la MP et une réduction précoce de la transmission synaptique GABAergique dans la MH. Ces résultats suggèrent que les altérations de la transmission GABAergique contribuent à la physiopathologie de la MP et la MH. / The basal ganglia (BG) are a group of sub-cortical nuclei involved in motor, memory and cognitive functions. In the BG, the GABAergic external globus pallidus (GPe) holds a position of relay nucleus between the striatum (STR) and the sub thalamic nucleus within the indirect pathway of the BG. Modifications of rate and pattern of activity of this nucleus are known to be the electrophysiological signatures of Parkinson’s (PD) and Huntington’s diseases (HD). In PD, hyperactivity of the striato-pallidal (STR-GPe) pathway is thought to be responsible for the increase of the extracellular GABAergic concentrations in the GPe and participate to the hypoactivity of pallidal neurons observed in experimental Parkinsonism. In contrast, during HD, it is recognized that the hyperactivity of GPe neurons is due to the degeneration of striato-pallidal neurons and thus to the reduction of the main source of pallidal GABAergic inhibition. However, the molecular mechanisms involved in these modifications of pallidal activity are not well characterized. Therefore, using PD and HD animal models, the 6-OHDA rodents and the R6-1 transgenic mice respectively, we have performed molecular biology, immunohistochemistry and electrophysiological in vitro experiments in order to better understand the origin of GABAergic transmission alterations leading to changes in electrophysiological activity of GPe neurons into these two pathologies. My main results show the apparition of a tonic GABAergic inhibition due to a deficit of GABA uptake in PD and a early stage reduction of GABAergic synaptic transmission in HD. Altogether, these results suggest that alterations of GABAergic transmission contribute to the pathophysiology of PD and HD.

La symptomatologie non motrice de la maladie de Parkinson s’accompagne fréquemment d’un défaut de contrôle cognitif. Le contrôle cognitif faisant référence à un ensemble de processus facilitant le traitement de l’information et la production de comportements adaptés, son altération impactera de très nombreuses capacités cognitives. Parmi ces capacités, nous nous intéresserons plus spécifiquement, d’une part, à la production orale de mots évaluée à travers les tests de fluences verbales et, d’autre part, aux processus favorisant la production d’actions intentionnelles en situation motivée comme évaluée par la Simon Task motivée. Par notre première étude nous remettrons en question l’hypothèse d’un défaut de contrôle cognitif comme origine principale de la réduction des performances aux tests de fluences verbales à la suite de la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique. En effet, nous n’avons pas mis en évidence de relation entre cette altération et une modification de l’activité métabolique des régions frontales supportant le contrôle cognitif, ou une modification des performances à d’autres tests nécessitant un contrôle cognitif efficient. Les travaux suivant, portant sur le contrôle des actions motivées démontrent, d’une part, que la production d’actions guidées, non pas par des tendances d’actions impulsives, mais par des tendances d’actions en accord avec les intentions, est plus ardue lorsqu’une récompense financière est mise en jeu. D’autre part, le traitement de la maladie de Parkinson, aussi bien par dopathérapie que par stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique module le fonctionnement des processus impliqués, suggérant un rôle particulier des noyaux gris centraux. Nous discuterons des processus cognitifs et neuronaux impliqués et proposerons des perspectives de recherche aussi bien neuroscientifiques que cliniques. / The nonmotor symptoms of Parkinson’s disease frequently include a cognitive control deficit. Cognitive control refers to a set of processes that promote information processing and the production of appropriate behaviours, so its impairment can have an impact on a wide range of cognitive abilities. We focused on just two of these abilities: oral word production, as assessed with phonemic and semantic verbal fluency tests; and cognitive action control in an incentive context, as assessed with a rewarded Simon Task. In our first study, we questioned the hypothesis that the reduction in verbal fluency performances observed following surgery for subthalamic nucleus deep-brain stimulation is mainly due to a cognitive control deficit. Results failed to reveal a relationship between this reduction and either modified metabolic activity in the frontal regions subtending cognitive control or modified performances on other tests requiring efficient cognitive control. In our second and third studies, investigating cognitive action control in an incentive context, we showed that the production of intention-driven actions, as opposed to impulsive ones, is more difficult when a monetary reward is at stake. We also demonstrated that treatment for Parkinson’s disease, whether it takes the form of dopaminergic medication or subthalamic stimulation, modulates the functioning of these processes, suggesting that the basal ganglia have a role in them. We discuss the cognitive and neural processes involved and outline future avenues for both neuroscientific and clinical research.

Les ganglions de la base (GB) forment une boucle complexe avec le cortex et le thalamus qui est impliquée dans la sélection de l’action et le contrôle du mouvement. Les activités oscillatoires synchronisées dans le réseau des GB ont été proposées comme pouvant jouer un rôle essentiel dans la coordination du flux de l’information au sein de ces circuits neuronaux. Ainsi, leur dérégulation dans le temps et l’espace pourrait devenir pathologique. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’expression anormalement élevée d’oscillations neuronales comprises dans les gammes de fréquences beta (β, 10-30 Hz) serait la cause des déficits moteurs (akinétique et bradykinétique) de cette maladie. Cependant, les réseaux neuronaux à l’origine des oscillations β et l’implication physiopathologique de celles-ci restent encore inconnus. Le noyau sous-thalamique (NST) est un carrefour anatomique des GB situé au centre de réseaux potentiellement impliqués dans l’émergence de ces états hyper-synchronisés. L’objectif de cette thèse était de déterminer le rôle causal des principales entrées du NST (i.e. le cortex moteur, le globus pallidus, et le noyau parafasciculaire du thalamus) dans le maintien et la propagation des oscillations β. Pour cela, nous avons développé des approches de manipulation optogénétique combinées à des enregistrements électrophysiologiques in vivo dans un modèle rongeur de la MP. L’ensemble de nos travaux démontre la contribution respective des différents circuits neuronaux interrogés et souligne l’importance du globus pallidus dans le contrôle de la propagation et du maintien des oscillations β dans l’ensemble de la boucle des GB. / The basal-ganglia (BG) form a complex loop with the cortex and the thalamus that is involved in action selection and movement control. Synchronized oscillatory activities in basal-ganglia neuronal circuits have been proposed to play a key role in coordinating information flow within this neuronal network. If synchronized oscillatory activities are important for normal motor function, their dysregulation in space and time could be pathological. Indeed, in Parkinson’s disease (PD), many studies have reported an abnormal increase in the expression level of neuronal oscillations contain in the beta (β) frequency range (15-30 Hz). These abnormal β oscillations have been correlated with two mains symptoms of PD: akinesia/bradykinesia. However, which BG neuronal circuits generate those abnormal β oscillations, and whether they play a causal role in PD motor dysfunction is not known. The subthalamic nucleus (STN) is a key nucleus in BG that receives converging inputs from the motor cortex, the parafascicular thalamic nucleus and the globus pallidus. Here, we used a rat model of PD combined with in vivo electrophysiological recordings and optogenetic silencing to investigate how selective manipulation of STN inputs causally influence BG network dynamic. Our data highlight the causal role of the globus pallidus in the generation and propagation mechanisms of abnormal β-oscillations.

L’objectif de cette thèse était de déterminer si différentes psychothérapies préopératoires, et notamment une prise en charge de restructuration cognitive, avaient un impact sur le profil psychiatrique et psychologique de patients parkinsoniens subissant une stimulation cérébrale profonde des noyaux sous thalamiques. On cherchait d’une part à montrer l’impact de cette prise en charge restructurative sur les variables psychiatriques (dépression, anxiété, apathie), la perception de la maladie et les attentes concernant le résultat de la chirurgie, le déploiement de stratégies de coping, la qualité de vie et l’adaptation sociale. On cherchait, d’autre part, à déterminer l’interaction entre les capacités neuropsychologiques et le bénéfice que les patients pouvaient retirer de la prise en charge restructurative. Il apparaît que la prise en charge psychothérapique préopératoire, surtout restructurative, permette aux patients de moduler leur perception de la maladie et leurs attentes du résultat de la chirurgie. Certaines variables de la qualité de vie, notamment des variables mentales, apparaissent également plus améliorées chez les patients ayant bénéficié de la restructuration cognitive. L’ensemble des patients présente une utilisation forte de stratégies d’adaptation basée sur le soutien instrumental en préopératoire, alors qu’ils utilisent davantage la stratégie d’adaptation basée sur l’accommodation à leurs troubles en postopératoire. Par ailleurs, il existe un lien entre les performances neuropsychologiques et le bénéfice de la prise en charge psychothérapique préopératoire, à savoir la préservation des capacités exécutives de déduction, d’adaptation à un feedback, de conceptualisation et de mémoire de travail ainsi qu’une préservation des capacités mnésiques épisodiques verbales, sont liées à un meilleur bénéfice de la prise en charge psychothérapique sur la perception de la maladie et les attentes du résultat de la chirurgie. On n’observe pas d’impact de la prise en charge préopératoire sur le profil psychiatrique ou l’adaptation sociale. / The purpose of this thesis was to determine the impact of different preoperative psychotherapies, particularly one based on cognitive restructuration, on the psychiatric and psychological profile of parkinson’s disease patients candidate to deep brain stimulation. On the one hand, we wanted to determine the impact of the restructurative therapy on psychiatric variables (depression, anxiety, apathy), disease perception, expectations for surgery, coping strategies, quality of life and social adjustment. On the other hand, we wanted to determine the possible interaction between neuropsychological variables and the impact of cognitiverestructuration. Parkinsonian patients can modulate their disease perception and their expectations toward the result of surgery, thanks to preoperative preparation, notably the restructurative one. Some quality of life variables, in particular the mental one, seem to be more improved after cognitive restructuration. The whole sample uses higher instrumental support preoperatively, whereas they use more accomodation strategy based on acceptation postoperatively. What is more, neuropsychological performances and impact of preoperative psychotherapy seem to be linked, as preservation of deducation, conceptualisation, feedback adaptation, working memory, are linked to a better impact of psychotherapy on disease perception and surgical expectations. No impact of preoperative preparation on psychiatric profile or social adjustment was observed.