Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 73.

Este trabalho teve por finalidade o desenvolvimento e validação de métodos para análise estereosseletiva de alguns fármacos e metabólitos, bem como a aplicação desses métodos na avaliação do potencial de fungos, principalmente endofíticos, em processos de biotransformação. Os seguintes fármacos foram selecionados para esse estudo: fluoxetina, propranolol, omeprazol, oxibutinina e ibuprofeno. Para determinação simultânea dos enantiômeros da fluoxetina (FLX) e norfluoxetina (NFLX) em meios de cultura de fungos endofíticos, empregou-se a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por absorção no ultravioleta, em um sistema com duas colunas em série, sendo uma de fase reversa (C18) e outra com fase estacionária quiral (Chirobiotic® V). A fase móvel foi composta por etanol: tampão acetato de amônio 15 mmol L-1, pH 5,90: acetonitrila (77,5: 17,5: 5, v/v/v) e a detecção foi realizada em 227 nm. A extração líquido-líquido foi empregada na preparação das amostras. As curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 12,5 a 3750 ng mL-1 (r 0,996) para todos os enantiômeros analisados. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 10%. Nas condições empregadas, os cinco fungos endofíticos estudados não foram capazes de promover a biotransformação da FLX (reação de demetilação). A eletroforese capilar foi empregada para análise enantiosseletiva do propranolol (PROP) e 4-hidroxipropranolol (4-OHPROP). A melhor condição de resolução dos enantiômeros foi encontrada com a aplicação de um planejamento experimental de Box-Behnken: solução de eletrólitos composta por tampão trietilamina / ácido fosfórico (TEA/H3PO4), 25 mmol L-1, pH 9,00, carboximetil--ciclodextrina 4% (m/v) como seletor quiral e análise realizada na voltagem de 17 kV. O método de extração líquido-líquido também foi empregado para preparação das amostras. As curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 0,25 a 10,0 g mL-1 para 4-OHPROP e de 0,10 a 10,0 g mL-1 para PROP, apresentando coeficientes de correlação (r) 0,995 para todos os enantiômeros analisados. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. Os cinco fungos endofíticos em estudo se mostraram eficientes na biotransformação estereosseletiva do PROP, com maior formação do metabólito (-)-(S)-4-OHPROP. O fungo Glomerella cingulata (VA1), em especial, apresentou uma concentração de 1,745 g mL-1 do enantiômero (-)-(S)-4-OHPROP depois de 72 horas de incubação, ao passo que a formação do enantiômero (+)-(R)-4-OHPROP não foi observada. A utilização deste fungo em escalas ampliadas pode ser uma fonte promissora de obtenção do metabólito 4-OHPROP na forma enantiomericamente pura. A determinação simultânea de omeprazol (OMZ), 5-hidroxiomeprazol (5-HOMZ) e omeprazol sulfona (OMZ SUL) em meio de cultura Czapek Dox modificado ii tamponado foi realizada empregando um método rápido de análise por cromatografia líquida de ultra eficiência com detector por arranjo de diodos (UPLC / DAD), usando coluna monolítica de fase reversa e eluição por gradiente. OMZ, 5-HOMZ e OMZ SUL foram extraídos das amostras utilizando uma mistura de acetato de etila: t-butil metil éter (9: 1, v/v). A separação foi obtida empregando uma coluna RP 18 Chromolith Fast Gradient endcapped e fase móvel constituída por 0,15% (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) em água (solvente A) e 0,15% (v/v) de TFA em acetonitrila (solvente B). Os tempos de retenção foram de 0,70 min para 5-HOMZ, 0,74 min para OMZ, 0,77 min para OMZ SUL e 0,91 min para o padrão interno (bupropiona, BUP). O método foi linear no intervalo de 0,2 a 10,0 g mL-1 (r 0,995) para todos os analitos. O processo de biotransformação foi realizado durante apenas 24 horas de incubação, por causa de problemas de estabilidade do OMZ. Por esse mesmo motivo, a biotransformação estereosseletiva não foi avaliada. Apenas três fungos apresentaram formação do metabólito 5-HOMZ, e dentre estes, apenas o fungo Botritis cinerea (BC) produziu esse metabólito em concentração superior ao limite de quantificação do método. A formação do metabólito OMZ SUL foi observada para todos os fungos, exceto para Glomerella cingulata (VA1) e Guignardia mangiferae (VA15). Esses fungos podem ser úteis para a obtenção dos metabólitos do OMZ, mas estudos detalhados do comportamento do fármaco nas condições de cultivo são necessários, uma vez que este substrato pode sofrer degradação em meio ácido e na presença de luz. A análise simultânea dos enantiômeros da oxibutinina (OXY) e da N-desetiloxibutinina (DEOB) em meio de cultura Czapek foi obtida empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com detector UV (HPLC/UV). Os analitos foram separados usando coluna quiral Chiralpak AD e fase móvel constituída por hexano: isopropanol: etanol: dietilamina (94: 4: 2: 0,05, v/v/v/v) e detectados em 210 nm. Um estudo piloto de biotransformação empregando os mesmos fungos e as condições de biotransformação utilizadas para os demais fármacos mostrou que não houve a formação do metabólito de interesse. Além disso, não houve uma diminuição significativa da concentração de OXY durante o período de incubação, o que poderia ser um indicativo da formação de outros metabólitos não monitorados nas condições de análise. Como a reação de desetilação da OXY para formar a DEOB não foi observada nos experimentos, não foi necessário realizar a validação do método analítico. A separação simultânea do ibuprofeno (IBP), dos enantiômeros do 2-hidroxi-ibuprofeno (2-OH-IBP) e dos estereoisômeros do carboxi-ibuprofeno (COOH-IBP) foi realizada empregando-se uma coluna Chiralpak AS-H e fase móvel constituída por hexano: isopropanol: TFA (95: 5: 0,1, v/v/v). O solvente extrator usado na extração líquido-líquido foi uma mistura de hexano: acetato de etila (1: 1, v/v). A detecção foi feita por espectrometria de massas (MS/MS), com a fonte de ionização por eletronebulização operada no modo positivo (ESI+). O método foi linear nos intervalos de 0,1 a 20,0 g mL-1 para IBP, de 0,05 a 7,5 g mL-1 para o cada enantiômero do 2-OH-IBP e de 0,025 a 5,0 g mL-1 para cada estereoisômero do COOH-IBP. Os demais parâmetros de validação obtidos para o método apresentaram-se dentro dos limites recomendados pela literatura. Os sete fungos endofíticos estudados se mostraram eficientes na biotransformação do IBP em seu principal metabólito 2-OH-IBP, mas apenas os fungos Nigrospora sphaerica (SS67) e Chaetomium globosum (VR10) iii biotransformaram o IBP de forma enantiosseletiva mais acentuada, observando-se maior formação do metabólito ativo (+)-(S)-2-OH-IBP. A não estereosseletividade observada para os demais fungos pode ser indício de uma possível conversão quiral do fármaco, similar a que ocorre em humanos. A formação dos estereoisômeros do COOH-IBP não foi observada, provavelmente, porque sua rota de formação envolve uma seqüência de reações. Os resultados apresentados nesse trabalho mostram que fungos, particularmente os endofíticos, podem ser uma fonte promissora para obtenção de metabólitos de fármacos, inclusive de forma enantiomericamente pura. / This work aimed the development and validation of suitable methods for the stereoselective analysis of some drugs and metabolites, as well as, the application of these methods to assess the potential of fungi, mainly the endophytic ones, in biotransformation processes. The following drugs were selected for this study: fluoxetine, propranolol, omeprazole, oxybutynin and ibuprofen. The simultaneous determination of fluoxetine (FLX) and norfluoxetine (NFLX) enantiomers in culture media of endophytic fungi was carried out by high-performance liquid chromatography with UV-detection, in a system of two columns coupled in series, in which one of them was a reversed phase (C18) column and the another one was a chiral stationary phase column (Chirobiotic ® V). The mobile phase consisted of ethanol: ammonium acetate buffer, 15 mol L-1, pH 5.90: acetonitrile (77.5: 17.5: 5, v/v/v) and the detection was performed at 227 nm. Liquid-liquid extraction was employed for sample preparation. The analytical curves were linear over the concentration range of 12.5 to 3750 ng mL-1 (r 0.996) for all enantiomers evaluated. The coefficients of variation and relative errors obtained in the evaluation of method precision and accuracy were lower than 10%. In the studied conditions, the five endophytic fungi used were not able to perform the biotransformation of FLX (demethylation reaction). Capillary electrophoresis was employed for the enantioselective analysis of propranolol (PROP) and 4-hydroxypropranolol (4-OHPROP). The best condition for enantiomer resolution was obtained by applying an experimental design of Box-Behnken: electrolyte solution composed of triethylamine / phosphoric acid (TEA/H3PO4) buffer, 25 mmol L-1, pH 9.00, with 4% (w/v) carboxymethyl--cyclodextrin as the chiral selector and analysis performed at 17 kV. Liquid-liquid extraction was also used for sample preparation. The analytical curves were linear over the concentration range of 0.25 to 10.0 g mL-1 for 4-OHPROP and 0.10 to 10.0 g mL-1 for PROP, presenting correlation coefficients (r) 0.995 for all enantiomers evaluated. The coefficients of variation and relative errors obtained in the evaluation of precision and accuracy were lower than 15%. All the five endophytic fungi (Phomopsis sp. (TD2), Glomerella cingulata (VA1), Penicillium crustosum (VR4), Chaetomium globosum (VR10) and Aspergillus fumigatus (VR12)) showed effectiveness in the stereoselective biotransformation of PROP, with higher formation of (-)-(S)-4-OH-PROP. The fungus Glomerella cingulata (VA1), in particular, showed a concentration of 1.745 g mL-1 for the enantiomer (-)-(S)-4-OHPROP after 72 hours of incubation, whereas there was no formation of the enantiomer (+)-(R)-4-OHPROP. Therefore, the use of this fungus in large scale may be a promising source to obtain 4-OHPROP in the enantiomerically pure form. A fast analytical method based on ultra-performance liquid chromatography / diode array detector (UPLC/DAD) using a monolithic reversed phase column and gradient elution was developed for the simultaneous determination of omeprazole (OMZ), 5-hydroxyomeprazole (5-HOMZ) and omeprazole sulfone (OMZ SUL) in modified and buffered Czapek-Dox culture medium. OMZ, 5-HOMZ and OMZ SUL were extracted using a mixture of ethyl acetate: methyl t-butyl ether (9: 1, v/v). The separation was achieved using a Chromolith Fast Gradient RP 18 endcapped column with the mobile phase consisting of 0.15% (v/v) trifluoroacetic acid (TFA) in water (solvent A) and 0.15% (v/v) TFA in acetonitrile (solvent B). Retention times were 0.70 min for 5-HOMZ, 0.74 min for OMZ, 0.77 min for OMZ SUL and 0.91 min for internal standard (bupropion, BUP). The method was linear over the concentration range of 0.2 to 10.0 g mL-1 (r 0.995) for all analytes. The biotransformation process was carried out only within 24 hours of incubation, due to OMZ instability. For the same reason, the stereoselectivity in this process was not evaluated. The formation of the metabolite 5-HOMZ was observed only for three fungi, and among them, only the fungus Botrytis cinerea (BC) produced this metabolite in concentrations higher than the limit of quantification. The formation of OMZ SUL was observed for all fungi, except for Guignardia mangiferae (VA1) and Glomerella cingulata (VA15). The fungi evaluated in this study can be useful to obtain the metabolites of OMZ, but detailed study of the drug stability in culture conditions is required, since this substrate can undergo degradation in acidic conditions and in the presence of light. The simultaneous analysis of oxybutinin (OXY) and N-desethyloxybutinin (DEOB) enantiomers in Czapek culture medium was carried out by liquid chromatography with UV detection (HPLC/UV). The analytes were separated using a Chiralpak AD column employing as mobile phase hexane: isopropanol: ethanol: diethylamine (94: 4: 2: 0.05, v/v/v/v) and detection at 210 nm. A pilot study of biotransformation using the same fungi and conditions employed for the biotransformation of the other drugs showed that the metabolite of interest was not formed. Moreover, the decrease in the concentration of OXY, which could be indicative of the formation of other metabolites not monitored under the conditions of analysis, was not observed. Since the reaction of OXY desethylation to form DEOB was not observed in the experiments, the validation of the analytical method was not required. The method for the simultaneous analysis of ibuprofen (IBP), 2-hydroxyibuprofen (2-OH-IBP) enantiomers and carboxyibuprofen (IBP-COOH) stereoisomers was developed using a Chiralpak AS-H column and a mobile phase consisting of hexane: isopropanol: TFA (95: 5: 0.1, v/v/v). A mixture of hexane: ethyl acetate (1: 1, v/v) was used as solvent extractor for sample preparation. The detection was performed by tanden mass spectrometry (MS/MS) with the electrospray interface operated in the positive mode (ESI+). The method was linear over the concentration range of 0.1 to 20.0 g mL-1 for IBP, 0.05 to 7.5 g mL-1 for each 2-OH-IBP enantiomer and 0.025 to 5.0 g mL-1 for each COOH-IBP stereoisomer. The other validation parameters studied were within the limits established in the literature. The seven studied endophytic fungi showed to be efficient in the biotransformation of IBP to its main metabolite 2-OH-IBP, however, only the fungi Nigrospora sphaerica (SS67) and Chaetomium globosum (VR10) biotransformed IBP enantioselectively, with greater formation of the active metabolite (+)-(S)-2-OH-IBP. The lack of stereoselectivity observed for the other fungi could be caused by a possible chiral inversion process occurring for IBP, in a similar way that happens in humans. The formation of COOH-IBP stereoisomers was not observed probably because the route of formation of this metabolite requires a sequence of reactions. The results presented here show that fungi, particularly the endophytic ones, may be a promising source to obtain the metabolites of drugs, including in their enantiomerically pure form.

O objetivo do presente trabalho foi validar micrométodo simples e sensível para a quantificação do propranolol em plasma utilizando CLAE-F com a finalidade de aplicação no monitoramento das concentrações de propranolol durante o washout. Necessitou-se apenas de 200&#181;L de plasma. Os tempos de retenção para o fármaco e o padrão interno (verapamil) foram 8,4 e 17,5min, respectivamente, utilizando coluna de fase reversa C18, (150 x 6mm, 5micra) e fase móvel consistindo de tampão acetato 0,1M, pH5,0 e acetonitrila (60:40, v/v), 0,7 mL/min, detecção 290nm (Ex) e 358nm (Em) em sistema isocrático de eluição. A validação deste método analítico avaliada através dos limites de confiança apresentou sensibilidade de 0,02 ng/mL (LD), linearidade na faixa compreendida entre 0,05 -1000ng/mL e 4,7% e 8,6% para precisão intra- e inter-dias, respectivamente. Observou-se, também, boa exatidão e alta seletividade para este método. Concluindo, o método analítico apresentado para a quantificação do propranolol mostrou elevada sensibilidade para quantificação do propranolol. Após a última dose pré-operatória, as concentrações plasmáticas do propranolol normalizadas com o hematócrito de seis pacientes pediátricos, expressas através das medianas, foram: 7,09 ng/mL no início da cirurgia, 2,69 ng/mL no inicio da CEC, 1,14 ng/mL intra- CEC, 2,79 ng/mL no pós-CEC, e 2,70 ng/mL no final da cirurgia. No pós-operatório tardio, registraram-se as medianas 0,63 ng/mL no primeiro PO e 0,03 ng/mL no segundo PO. Registrou-se declinio de 7,09 para 2,70 (p<0,05) da concentração de propranolol (normalizada) do início da cirurgia comparado ao inicio da CEC. Apesar do prolongado tempo de residência média (MRT) de 35,8 h as concentrações do propranolol mostraram redução significativa do primeiro PO para o segundo PO, indicando que restaurada a redistribuição, a eliminação foi completa. / The objective of the present study was to develop a simple and sensitive micromethod for the quantification of propranolol in plasma using HPLC-fluorescence for drug plasma concentration monitoring during the washout. Only 200&#181;L of biological sample was necessary. The retention times of the drug and its internal standard (verapamil) were 8.4 and 17.5 min, respectively, using a C18 reverse-phase column and a mobile phase consisting of 0.1 M acetate buffer, pH 5.0, and acetonitrile (60:40, v;/v), with detection at &#955;ex 290 nm and &#955;em 358 nm in an isocratic elution system. Validation of this analytical method showed that it was highly sensitive, with a detection limit of 0.02 ng/ml, linearity in the range of 0.05 to 1000 ng/mL, and intra- and inter-day precision of 4.7 and 8.6%, respectively. In addition, the method showed good accuracy and high selectivity. Analytical method validated showed high sensitivity for the quantification of propranolol; then this method was applied to quantify propranolol in plasma of children during the surgery for correction of tetralogy of Fallot including a followup at the first and second days of the intervention. The plasma propranolol concentrations, hematocrit normalized, after the last preoperative dose, expressed as medians, were: 7.09 ng/mL at the beginning of surgery, 2.69 ng/mL at the beginning of cardiopulmonary bypass (CPB), 1,14 ng/mL during CPB, 2,79 ng/mL after CPB, and 2.70 ng/mL at the end of surgery. Median of late postoperative propranolol concentrations were 0,63 ng/mL on postoperative day 1 and 0.03 ng/mL on day 2. A significant decline on the normalized propranolol concentration was observed between the beginning of surgery and the beginning of CPB. In addition, in spite of the prolonged mean residence time of 35.8 hours, the propranolol concentrations decreased significantly at the postoperative period on day 1 up to day 2, indicating that, once the redistribution is restored, the washout of drug was completed.

INTRODUÇÃO: Hemangioma Infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância. Em 1992 a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) definiu o hemangioma infantil como tumor benigno de células endoteliais, com características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas específicas. A origem do HI ainda é desconhecida. É sabido que apresentam potencial involutivo espontâneo e que o tratamento é indicado em 10% a 20% dos casos, podendo ter caráter emergencial ou eletivo. As indicações emergenciais compreendem situações de ameaça à função ou vida. As indicações eletivas são reservadas aos casos de hemangiomas localizados em áreas que podem levar à deformidade e/ou cicatriz permanente, quando apresentam complicações locais ou pequenas lesões em áreas expostas, podendo o tratamento ser clínico ou cirúrgico. A terapêutica medicamentosa tem sido a rotina e historicamente a opção mais utilizada foi o corticosteroide, cuja a eficácia é variável e os eventos adversos são frequentes. Em 2008 uma descoberta fortuita introduziu os betabloqueadores como nova opção para o tratamento do HI, com resultados estáveis e posteriores evidências clínicas do benefício da droga no tratamento do HI. Neste contexto, propôs-se avaliar o uso do propranolol, quantificando sua eficácia, segurança e incidência de eventos adversos, comparando-se ao uso da prednisolona (PRED). MÉTODO: Estudo intervencionista prospectivo randomizado com 50 portadores de HI, atendidos no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes selecionados tinham idade inferior a 2 anos e indicação eletiva de tratamento. Os indivíduos incluídos foram aleatoriamente alocados em 2 grupos, sendo o primeiro grupo de tratamento com prednisolona e o outro de tratamento com propranolol (PROP), ambos por via oral, por 2 meses. Os pacientes foram seguidos semanalmente para mensuração de parâmetros clínicos incluindo peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio, além de avaliação objetiva da ocorrência de eventos adversos. A resposta ao tratamento foi avaliada de forma quantitativa por meio de medidas diretas da lesão e por 3 avaliadores independentes segundo critérios de melhora do aspecto clínico geral, volume, cor e envolvimento funcional. Os eventos adversos foram avaliados quanto a sua incidência e gravidade, utilizando-se a classificação do Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTADOS: Vinte e seis pacientes foram alocados no grupo PRED e 24 no grupo PROP. Da casuística 37 indivíduos completaram as 8 semanas de seguimento. Em 8 casos houve interrupção precoce do tratamento em função de eventos adversos, em 1 caso por falha terapêutica e em 4 casos houve perda de seguimento. A idade média no grupo PRED foi de 6,46 meses e no grupo PROP de 7,25 meses. O gênero feminino foi predominante em ambos os grupos. A face foi a localização anatômica mais acometida, seguido do tronco. A resposta ao tratamento foi efetiva e sem distinção entre os grupos, com redução significativa das medidas avaliadas. Quanto as avaliações clínicas de acordo com o coeficiente de correlação interclasses, houve concordância interna excelente entre os avaliadores. As notas atribuídas para os pacientes mostraram melhora com o tratamento e no quesito cor mostrou-se diferença significativa em favor do grupo PROP. Quanto aos parâmetros clínicos mensurados, o percentil de peso mostrou elevação progressiva no grupo PRED sendo a diferença significativa em relação ao grupo PROP. A diferença nas medidas de PA sistólica entre os grupos foi significativa e a análise multivariável evidenciou uma elevação significativa no grupo PRED ao passo que no grupo PROP não houve alteração dos níveis pressóricos. A avaliação da FC revelou um significativo declínio no grupo PROP na 6º semana, não se mantendo no restante do período. Não foram identificadas alterações nas medidas de saturação de oxigênio. Quanto a incidência os eventos adversos (EA) a diferença entre os grupos foi significativa. No grupo PRED 22 pacientes apresentaram 35 EA sendo os mais frequentes o aspecto cushingoide, elevação da PA e infecções. No grupo PROP 10 pacientes apresentaram 10 EA incluindo hipotensão e distúrbios respiratórios. Quando a gravidade dos EA foi avaliada não foram observadas diferenças. CONCLUSÃO: Prednisolona e propranolol foram igualmente efetivos em reduzir o tumor. Considerando-se os eventos adversos, o uso do propranolol se mostrou como tratamento mais tolerável em relação ao uso do corticosteroide / INTRODUCTION: Infantile hemangioma (HI) is the most common vascular tumor of childhood. In 1992 the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) defined infantile hemangioma as a benign endothelial cell tumor with specific clinical, radiological and immunohistochemical characteristics. The origin of HI is still unknown. It is known that they have spontaneous involutive potential and that the treatment is indicated in 10% to 20% of the cases, and it can be emergency or elective. Emergency indications include life threatening situations. Elective indications are reserved for cases of hemangiomas located in areas that may lead to permanent deformity and/or scarring, when they present local complications or small lesions in exposed areas, and this treatment may be clinical or surgical. Drug therapy has been the routine and historically the most widely used option was the corticosteroid, whose efficacy is variable and the adverses events are frequent. In 2008 a fortuity finding introduced beta-blockers as a new option for HI treatment, with stable results and subsequent clinical evidence of drug benefit in the treatment of HI. In this context, it was proposed to evaluate the use of propranolol, quantifying its efficacy, safety and incidence of adverse events, compared to the use of prednisolone. METHODS: Prospective randomized interventional study with 50 patients with HI from the \"Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo\". The patients selected were younger than 2 years and had an elective indication of treatment. Patients included were randomly allocated into 2 groups, the first group being treated with predinisolone (PRED) and the other with propranolol (PROP), both orally, for 2 months. Patients were followed weekly to measure clinical parameters including weight, blood pressure (BP), heart rate (HR) and oxygen saturation, as well as an objective evaluation of the occurrence of adverse events. The response to treatment was quantitatively assessed by means of direct measures of the lesion and by 3 independent evaluators according to criteria of improvement of general clinical appearance, volume, color and functional involvement. Adverse events were evaluated for their incidence and severity, using the classification of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTS: Twenty-six patients were allocated to the PRED group and 24 to the PROP group. Overall, 37 patients completed the 8-week follow-up. In 8 cases there was an early interruption of treatment due to adverse events, in 1 case due to therapeutic failure and in 4 cases there was loss of follow-up. The mean age in the PRED group was 6.46 months and in the PROP group of 7.25 months. The female gender was predominant in both groups. The face was the most affected anatomic location, followed by the trunk. The treatment response was effective and without distinction between groups, with a significant reduction of the measures evaluated. Regarding the clinical evaluations according to the interclass correlation coefficient, there was excellent internal agreement among the evaluators. The scores attributed to the patients showed improvement with the treatment and in the item color there was a significant difference in favor of the PROP group. Regarding the clinical parameters measured, weight percentile showed progressive elevation in the PRED group, presenting significant difference in relation to the PROP group. The difference in systolic BP measurements between groups was significant and multivariate analysis showed a significant increase in the PRED group, whereas in the PROP group there was no change in pressure levels. The HR evaluation revealed a significant decline in the PROP group in the 6th week, not remaining in the remainder of the period. No changes in oxygen saturation measurements were identified. Regarding the incidence and adverse events (AE), the difference between the groups was significant. In the PRED group 22 patients presented 35 AEs, the most frequent being cushingoid appearance, elevated BP and infections. In the PROP group 10 patients presented 10 AEs including hypotension and respiratory disorders. When the severity of AE was assessed, no differences were observed. CONCLUSION: Prednisolone and propranolol were equally effective in reducing the tumor. Considering the adverse events, the use of propranolol was shown as a more tolerable treatment in relation to corticosteroid use

Farah MCK. Disfunção ventricular no pós-operatório da intervenção cirúrgica para correção dos defeitos congênitos da Tetralogia de Fallot. Estudo de correlação clínica e anatomopatológica [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 136p. O estudo investigou de modo prospectivo o remodelamento ventricular histopatológico em crianças submetidas à correção cirúrgica de Tetralogia de Fallot (TF) com o objetivo de detectar possíveis fatores associados aos indicadores ecocardiográficos de disfunção ventricular sistólica e diastólica no período pós-operatório. Pacientes e métodos: foram incluídos 23 pacientes consecutivos portadores de TF (14 masculinos), com idade entre 12 e 186 meses (média=39,6 meses, mediana = 23 meses). A análise do Doppler Tecidual (índice de aceleração isovolumétrica - AVI, velocidade miocárdica sistólica - S\', velocidade miocárdica diastólica precoce - E\') foi realizada em três momentos: antes da cirurgia, nos primeiros três dias de PO e entre 30 a 90 dias após a cirurgia. Durante a cirurgia, além das bandas musculares infundibulares, foram obtidas biópsias subendocárdicas na via de entrada do VD e do VE. Foram avaliados quanto ao grau de hipertrofia miocárdica, colágeno intersticial (picorsirius) e capilaridade (imunohistoquímica-fator VIII). Níveis séricos de troponina T foram mensurados antes e após a cirurgia. Eletrocardiogramas realizados antes e após a cirurgia, características clínicas e uso prévio de propranolol foram avaliados. Este estudo foi aprovado pela comissão de ética da CPPESQUSP. Resultados: Os cardiomiócitos do VD mostraram acentuada hipertrofia. O colágeno intersticial esteve aumentado em ambos os ventrículos. A área ocupada por capilares não diferiu entre as diversas regiões estudadas. Houve diminuição significativa do AVI do VD no terceiro ecocardiograma (p=0,006) o que se correlacionou de modo negativo e significativo com o diâmetro dos cardiomiócitos da via de entrada do VD (r=-0,59; p=0,006). As velocidades de E\' do VD, diminuíram significativamente nos dois períodos pós-operatórios (p<0,001) e tiveram correlação negativa significativa com a porcentagem de colágeno intersticial (r= -0,525; p=0,004). Os níveis séricos de Troponina T aumentaram significativamente em todos os pacientes no período pós-operatório- 27,7 ±18,6 ng/ml e 15,9+11,3 ng/ml respectivamente no segundo e terceiro PO e se correlacionaram de modo positivo e significativo com o tempo de circulação extra corpórea e com o tempo de anoxia (p=0,019 e 0,018, respectivamente) e maior tempo de uso de droga vasoativa no pós-operatório (r=0,552, p=0,006). A duração do QRS aumentou significativamente no PO. Os pacientes que apresentaram aumento do QRS maior que 40ms, também apresentaram maior porcentagem de colágeno intersticial na via de entrada do VD. Conclusão: o remodelamento miocárdico presente no período pré-operatório, a julgar pela avaliação histopatológica morfométrica da hipertrofia celular e colágeno intersticial, influenciou respectivamente a função sistólica e diastólica do ventrículo direito no período pós-operatório da correção cirurgia da Tetralogia de Fallot. / It was investigate prospectively the histopathological myocardial remodeling in children submitted to surgical repair of Fallot\'s tetralogy, in order to detect possible factors associated to postoperative (PO) echocardiographic findings of systolic or diastolic ventricular dysfunction. Patients and Methods: 23 consecutive Fallot patients (14 males), aged 12 to 186 months (mean=39.6, median=23 months) were enrolled in the study. Tissue Doppler echocardiographic analysis (isovolumic acceleration-IVA, systolic myocardial velocity-S\' and early diastolic myocardial velocity-E\') was performed in three moments for both ventricles: before surgery, within the first three postoperative days and later, between the 30th and 90th PO days. During surgery, besides the anomalous infundibular bands resected, subendocardial biopsy samples from the right ventricular (RV) inflow tract and of the left ventricle (LV), through the ventricular septal defect, were obtained for histopathological morphometric evaluation: degree of cell hypertrophy, interstitial collagen (Sirius-red) and capillarity (immunohistochemistry against Factor-VIII). Troponin-T levels were measured before and after surgery. The electrocardiogram performed before and after surgery, some clinical features and previous use propranolol were considered. This study was approved by the Ethical Committee of our Institution. Results: the right ventricular cardyomyocytes showed a significant hypertrophy. The interstitial collagen was increase in both right and left ventricle. The capillary area fraction did not differ among the biopsy samples analyzed. IVA of the RV decreased significantly at the third echocardiographic evaluation (p=0.006) and correlated negatively with the diameter of the RV cardyomyocytes (r= -0.59; p=0.006). E\' measured at the RV decreased significantly in both PO periods (p<0.001) and showed a significant negative correlation with the percentage of interstitial myocardial collagen (r=-0.525; p=0,044). Troponin-T levels increased postoperatively in all patients (27.7 ±18,6ng/ml and 15.9+11.3ng/ml - second and third PO days) and correlated positively with the cardiopulmonary bypass and cross clamping times (p=0.019 and 0.018 respectively). The QRS interval increased significantly in the PO period. The patients in whom the PO electrocardiogram showed an increase of the QRS greater than 40ms, showed a greater interstitial collagen area fraction in the right ventricle inflow tract. Conclusions: Myocardial remodeling present preoperatively, as judged by the morphometric histopathological evaluation of cell hypertrophy and interstitial collagen, influenced respectively the medium term PO systolic and diastolic right ventricular function of repaired Fallot patients.

INTRODUÇÃO: Fatores angiogênicos têm sido estudados em relação ao seu papel na patogênese do hemangioma da infância (HI). Durante o tratamento com betabloqueador, os pacientes com HI são acompanhados por exame físico e comparações por fotografia e ultrassonografia. Além disso, a dosagem sanguínea e urinária do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a dosagem urinária das metaloproteinases 2 e 9 (MMP-2 e 9) podem ser ferramentas não invasivas para o acompanhamento evolutivo e terapêutico do HI. OBJETIVOS: Estudar os níveis de VEGF plasmático e urinário e MMP- 2 e MMP-9 urinárias em pacientes com HI, com o objetivo de avaliar sua possível relação na angiogênese do HI. MÉTODOS: foram incluídos 68 pacientes com hemangioma infantil e 25 controles, pareados por idade e sexo. Foi instituído tratamento sistêmico com propranolol em 45 crianças e tópico, com timolol, em 23. Os pacientes foram acompanhados por até 12 meses de tratamento com medidas de volume do HI pela ultrassonografia, dosagem plasmática e urinária de VEGF e dosagem urinária de MMP-2 e MMP-9 (ensaio Luminex). RESULTADOS: Os níveis de MMP-2 foram indetectáveis em mais de 50% das amostras. Antes do início do tratamento, não houve diferença dos níveis plasmáticos e urinários de VEGF e urinários de MMP-9 entre os grupos de pacientes com HI e controles. Não foi encontrada diferença significativa nos níveis plasmáticos e urinários dos biomarcadores de acordo com a fase de crescimento do hemangioma (crianças com 12 meses ou menos, em relação às maiores que 12 meses de idade). Não houve correlação entre o tamanho do HI e os níveis dos biomarcadores. Obteve-se correlação positiva significativa entre os níveis urinários de VEGF e MMP-9. No grupo tratado com propranolol, observou-se diminuição significativa do volume do HI com o tratamento, o que não foi verificado no grupo tratado com timolol. A variação dos valores dos biomarcadores obtidas antes, até seis meses e de sete a doze meses de tratamento, mostrou redução significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária nas crianças tratadas com propranolol. Não foi observada variação significativa dos níveis dos biomarcadores durante o tratamento com timolol. CONCLUSÕES: os níveis plasmáticos e urinários de VEGF e os níveis urinários de MMP-9 não se mostraram bons marcadores de angiogênese aumentada nos pacientes com HI, nem tampouco refletiram o aumento da angiogênese característica da fase proliferativa do HI. No acompanhamento terapêutico dos HIs tratados com propranolol, a medida dos níveis dos biomarcadores mostrou diminuição significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária, o que não foi observado com o timolol. A redução do volume do HI associada à diminuição dos biomarcadores nos pacientes tratados com propranolol sugeriu que o mecanismo de ação do betabloqueador nos HIs seja também por inibição da angiogênese. Desse modo, as dosagens de VEGF plasmático e MMP-9 urinária podem ser úteis para monitorar a efetividade do tratamento / INTRODUCTION: Angiogenic factors have been studied in regard to their role in the pathogenesis of infantile hemangioma (IH). During ß-blocker treatment, patients were monitored through physical examination and comparisons by photography and ultrasonography. In addition, plasma and urinary levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and urinary levels of matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) can be non-invasive tools to monitor the evolution of IH and its therapeutic follow-up. OBJECTIVES: To study plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with IH, in order to evaluate their potential relation to the IH angiogenesis. METHODS: 68 IH patients and 25 controls were included, matched by age and gender. Systemic treatment with propranolol was administered to 45 patients, while topical timolol was administered to 23 patients. Patients were monitored for up to 12 months of treatment with measurements of IH volume through ultrasonography, plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 (Luminex assays). RESULTS: MMP-2 levels were not detectable in over 50% of the samples. Before treatment, there was no difference in plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 between IH patients and control group. There was no significant difference in plasma and urinary levels for the biomarkers in accordance to the proliferative phase (12-month-old children or younger, in relation to children over 12 months of age). There was no correlation between IH size and biomarkers levels. There was a significant correlation between urinary levels of VEGF and MMP-9. In the propranolol group, a significant reduction of the IH volume with treatment was observed; this was not observed in the group treated with timolol. The variation of the biomarkers values obtained before, up to six months and from seven to twelve months of treatment indicated significant decrease in plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 in children treated with propranolol. It was not observed a significant variation of the biomarkers levels during timolol treatment. CONCLUSIONS: Plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 were not good markers of increased angiogenesis in patients with IH, nor reflected the increase in angiogenesis characteristic of the proliferative phase of IH. During therapeutic monitoring of IH treated with propranolol, a significant decrease in plasma VEGF and urinary MMP-9 levels was observed. The reduction in volume associated to the decrease in biomarkers in patients treated with propranolol suggested that its mechanism of action in IH occurs also through the inhibition of the angiogenesis. Thus, measurements of plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 may be useful to monitor the effectiveness of treatment

INTRODUÇÃO: Fatores angiogênicos têm sido estudados em relação ao seu papel na patogênese do hemangioma da infância (HI). Durante o tratamento com betabloqueador, os pacientes com HI são acompanhados por exame físico e comparações por fotografia e ultrassonografia. Além disso, a dosagem sanguínea e urinária do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a dosagem urinária das metaloproteinases 2 e 9 (MMP-2 e 9) podem ser ferramentas não invasivas para o acompanhamento evolutivo e terapêutico do HI. OBJETIVOS: Estudar os níveis de VEGF plasmático e urinário e MMP- 2 e MMP-9 urinárias em pacientes com HI, com o objetivo de avaliar sua possível relação na angiogênese do HI. MÉTODOS: foram incluídos 68 pacientes com hemangioma infantil e 25 controles, pareados por idade e sexo. Foi instituído tratamento sistêmico com propranolol em 45 crianças e tópico, com timolol, em 23. Os pacientes foram acompanhados por até 12 meses de tratamento com medidas de volume do HI pela ultrassonografia, dosagem plasmática e urinária de VEGF e dosagem urinária de MMP-2 e MMP-9 (ensaio Luminex). RESULTADOS: Os níveis de MMP-2 foram indetectáveis em mais de 50% das amostras. Antes do início do tratamento, não houve diferença dos níveis plasmáticos e urinários de VEGF e urinários de MMP-9 entre os grupos de pacientes com HI e controles. Não foi encontrada diferença significativa nos níveis plasmáticos e urinários dos biomarcadores de acordo com a fase de crescimento do hemangioma (crianças com 12 meses ou menos, em relação às maiores que 12 meses de idade). Não houve correlação entre o tamanho do HI e os níveis dos biomarcadores. Obteve-se correlação positiva significativa entre os níveis urinários de VEGF e MMP-9. No grupo tratado com propranolol, observou-se diminuição significativa do volume do HI com o tratamento, o que não foi verificado no grupo tratado com timolol. A variação dos valores dos biomarcadores obtidas antes, até seis meses e de sete a doze meses de tratamento, mostrou redução significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária nas crianças tratadas com propranolol. Não foi observada variação significativa dos níveis dos biomarcadores durante o tratamento com timolol. CONCLUSÕES: os níveis plasmáticos e urinários de VEGF e os níveis urinários de MMP-9 não se mostraram bons marcadores de angiogênese aumentada nos pacientes com HI, nem tampouco refletiram o aumento da angiogênese característica da fase proliferativa do HI. No acompanhamento terapêutico dos HIs tratados com propranolol, a medida dos níveis dos biomarcadores mostrou diminuição significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária, o que não foi observado com o timolol. A redução do volume do HI associada à diminuição dos biomarcadores nos pacientes tratados com propranolol sugeriu que o mecanismo de ação do betabloqueador nos HIs seja também por inibição da angiogênese. Desse modo, as dosagens de VEGF plasmático e MMP-9 urinária podem ser úteis para monitorar a efetividade do tratamento / INTRODUCTION: Angiogenic factors have been studied in regard to their role in the pathogenesis of infantile hemangioma (IH). During ß-blocker treatment, patients were monitored through physical examination and comparisons by photography and ultrasonography. In addition, plasma and urinary levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and urinary levels of matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) can be non-invasive tools to monitor the evolution of IH and its therapeutic follow-up. OBJECTIVES: To study plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with IH, in order to evaluate their potential relation to the IH angiogenesis. METHODS: 68 IH patients and 25 controls were included, matched by age and gender. Systemic treatment with propranolol was administered to 45 patients, while topical timolol was administered to 23 patients. Patients were monitored for up to 12 months of treatment with measurements of IH volume through ultrasonography, plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 (Luminex assays). RESULTS: MMP-2 levels were not detectable in over 50% of the samples. Before treatment, there was no difference in plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 between IH patients and control group. There was no significant difference in plasma and urinary levels for the biomarkers in accordance to the proliferative phase (12-month-old children or younger, in relation to children over 12 months of age). There was no correlation between IH size and biomarkers levels. There was a significant correlation between urinary levels of VEGF and MMP-9. In the propranolol group, a significant reduction of the IH volume with treatment was observed; this was not observed in the group treated with timolol. The variation of the biomarkers values obtained before, up to six months and from seven to twelve months of treatment indicated significant decrease in plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 in children treated with propranolol. It was not observed a significant variation of the biomarkers levels during timolol treatment. CONCLUSIONS: Plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 were not good markers of increased angiogenesis in patients with IH, nor reflected the increase in angiogenesis characteristic of the proliferative phase of IH. During therapeutic monitoring of IH treated with propranolol, a significant decrease in plasma VEGF and urinary MMP-9 levels was observed. The reduction in volume associated to the decrease in biomarkers in patients treated with propranolol suggested that its mechanism of action in IH occurs also through the inhibition of the angiogenesis. Thus, measurements of plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 may be useful to monitor the effectiveness of treatment

A medida da atividade do CYP2D6 in vivo pode ser estimada através do teste da debrisoquina pela administração de dose única PO do Declinax®, Roche, contendo 10 mg de sulfato de debrisoquina. Tal medida envolve coleta de urina e determinação da debrisoquina (D) e da 4-hidroxidebrisoquina (4-OHD). Para tanto, desenvolveu-se análise simultânea da D e da 4-OHD em urina através de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por fluorescência alcançando boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade. Efetuou-se a validação da metodologia analítica pela aplicação do Teste a um voluntário sadio que foi caracterizado como metabolizador extensivo (EM). Realizou-se a seguir estudo piloto para a validação do teste da debrisoquina e aplicação na fenotipagem dos pacientes cardíacos. Desta forma, o protocolo de estudo constou da administração de dose única PO do Declinax® nos períodos pré- e pós-operatório de pacientes com indicação cirúrgica utilizando circulação extracorpórea e hipotermia, CEC-H. Todos os pacientes foram caracterizados como metabolizadores extensivos embora a capacidade de hidroxilação se encontrasse reduzida em cerca de 40% no 1&#186;PO, provavelmente pelas alterações hemodinâmicas ocorridas nestes pacientes, função da extensa manipulação pela intervenção cirúrgica. Dentre a medicação prescrita a esses pacientes internados, escolheu-se o propranolol, fármaco biotransformado pelo CYP2D6. Dada a ampla utilização na Clínica, apesar da redução empírica da dose no pós-operatório de cirurgia cardíaca, registraram-se baixo débito, redução da freqüência cardíaca e parada cardiorespiratória para este fármaco. Com a finalidade de se justificar convenientemente a redução da dose de propranolol no 1&#186;PO e investigar tais conseqüências no paciente cirúrgico após a extubação, propôs-se paralelamente a modelagem cinética do propranolol no transoperatório. Investigaram-se 15 pacientes coronarianos, metabolizadores extensivos pelo teste da debrisoquina, com indicação de cirurgia de revascularização CEC-H. Realizou-se a modelagem cinética através da coleta de duas amostras sangüíneas (pico e vale) em ambos os períodos Adicionalmente, colheram-se ainda amostras no intra- e pós-operatório imediato. Apesar da suspensão da medicação no dia que precedeu a cirurgia, evidenciaram-se concentrações de propranolol mensuráveis até o início do 1&#186;PO. Desta forma sugere-se que a manutenção dos níveis de propranolol seja devida a mobilização do fármaco do compartimento profundo, decorrência da lipólise modulada pelas catecolaminas elevadas pelo trauma e estresse cirúrgico. Os pacientes apresentaram no pós-operatório redução da depuração em cerca de 42%, aumento do volume de distribuição em 2,2 vezes, e prolongamento da meia-vida em cerca de 3 vezes. Com base nos resultados obtidos, considera-se fundamental a aplicação do teste da debrisoquina para a fenotipagem do paciente cardíaco e previsão da capacidade de hidroxilação uma vez que se demonstrou importante redução da biotransformação do propranolol e mobilização do fármaco de sítios de armazenamento. / Abstract not available.

A medida da atividade do CYP2D6 in vivo pode ser estimada através do teste da debrisoquina pela administração de dose única PO do Declinax®, Roche, contendo 10 mg de sulfato de debrisoquina. Tal medida envolve coleta de urina e determinação da debrisoquina (D) e da 4-hidroxidebrisoquina (4-OHD). Para tanto, desenvolveu-se análise simultânea da D e da 4-OHD em urina através de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por fluorescência alcançando boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade. Efetuou-se a validação da metodologia analítica pela aplicação do Teste a um voluntário sadio que foi caracterizado como metabolizador extensivo (EM). Realizou-se a seguir estudo piloto para a validação do teste da debrisoquina e aplicação na fenotipagem dos pacientes cardíacos. Desta forma, o protocolo de estudo constou da administração de dose única PO do Declinax® nos períodos pré- e pós-operatório de pacientes com indicação cirúrgica utilizando circulação extracorpórea e hipotermia, CEC-H. Todos os pacientes foram caracterizados como metabolizadores extensivos embora a capacidade de hidroxilação se encontrasse reduzida em cerca de 40% no 1&#186;PO, provavelmente pelas alterações hemodinâmicas ocorridas nestes pacientes, função da extensa manipulação pela intervenção cirúrgica. Dentre a medicação prescrita a esses pacientes internados, escolheu-se o propranolol, fármaco biotransformado pelo CYP2D6. Dada a ampla utilização na Clínica, apesar da redução empírica da dose no pós-operatório de cirurgia cardíaca, registraram-se baixo débito, redução da freqüência cardíaca e parada cardiorespiratória para este fármaco. Com a finalidade de se justificar convenientemente a redução da dose de propranolol no 1&#186;PO e investigar tais conseqüências no paciente cirúrgico após a extubação, propôs-se paralelamente a modelagem cinética do propranolol no transoperatório. Investigaram-se 15 pacientes coronarianos, metabolizadores extensivos pelo teste da debrisoquina, com indicação de cirurgia de revascularização CEC-H. Realizou-se a modelagem cinética através da coleta de duas amostras sangüíneas (pico e vale) em ambos os períodos Adicionalmente, colheram-se ainda amostras no intra- e pós-operatório imediato. Apesar da suspensão da medicação no dia que precedeu a cirurgia, evidenciaram-se concentrações de propranolol mensuráveis até o início do 1&#186;PO. Desta forma sugere-se que a manutenção dos níveis de propranolol seja devida a mobilização do fármaco do compartimento profundo, decorrência da lipólise modulada pelas catecolaminas elevadas pelo trauma e estresse cirúrgico. Os pacientes apresentaram no pós-operatório redução da depuração em cerca de 42%, aumento do volume de distribuição em 2,2 vezes, e prolongamento da meia-vida em cerca de 3 vezes. Com base nos resultados obtidos, considera-se fundamental a aplicação do teste da debrisoquina para a fenotipagem do paciente cardíaco e previsão da capacidade de hidroxilação uma vez que se demonstrou importante redução da biotransformação do propranolol e mobilização do fármaco de sítios de armazenamento. / Abstract not available.

INTRODUÇÃO: Hemangioma Infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância. Em 1992 a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) definiu o hemangioma infantil como tumor benigno de células endoteliais, com características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas específicas. A origem do HI ainda é desconhecida. É sabido que apresentam potencial involutivo espontâneo e que o tratamento é indicado em 10% a 20% dos casos, podendo ter caráter emergencial ou eletivo. As indicações emergenciais compreendem situações de ameaça à função ou vida. As indicações eletivas são reservadas aos casos de hemangiomas localizados em áreas que podem levar à deformidade e/ou cicatriz permanente, quando apresentam complicações locais ou pequenas lesões em áreas expostas, podendo o tratamento ser clínico ou cirúrgico. A terapêutica medicamentosa tem sido a rotina e historicamente a opção mais utilizada foi o corticosteroide, cuja a eficácia é variável e os eventos adversos são frequentes. Em 2008 uma descoberta fortuita introduziu os betabloqueadores como nova opção para o tratamento do HI, com resultados estáveis e posteriores evidências clínicas do benefício da droga no tratamento do HI. Neste contexto, propôs-se avaliar o uso do propranolol, quantificando sua eficácia, segurança e incidência de eventos adversos, comparando-se ao uso da prednisolona (PRED). MÉTODO: Estudo intervencionista prospectivo randomizado com 50 portadores de HI, atendidos no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes selecionados tinham idade inferior a 2 anos e indicação eletiva de tratamento. Os indivíduos incluídos foram aleatoriamente alocados em 2 grupos, sendo o primeiro grupo de tratamento com prednisolona e o outro de tratamento com propranolol (PROP), ambos por via oral, por 2 meses. Os pacientes foram seguidos semanalmente para mensuração de parâmetros clínicos incluindo peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio, além de avaliação objetiva da ocorrência de eventos adversos. A resposta ao tratamento foi avaliada de forma quantitativa por meio de medidas diretas da lesão e por 3 avaliadores independentes segundo critérios de melhora do aspecto clínico geral, volume, cor e envolvimento funcional. Os eventos adversos foram avaliados quanto a sua incidência e gravidade, utilizando-se a classificação do Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTADOS: Vinte e seis pacientes foram alocados no grupo PRED e 24 no grupo PROP. Da casuística 37 indivíduos completaram as 8 semanas de seguimento. Em 8 casos houve interrupção precoce do tratamento em função de eventos adversos, em 1 caso por falha terapêutica e em 4 casos houve perda de seguimento. A idade média no grupo PRED foi de 6,46 meses e no grupo PROP de 7,25 meses. O gênero feminino foi predominante em ambos os grupos. A face foi a localização anatômica mais acometida, seguido do tronco. A resposta ao tratamento foi efetiva e sem distinção entre os grupos, com redução significativa das medidas avaliadas. Quanto as avaliações clínicas de acordo com o coeficiente de correlação interclasses, houve concordância interna excelente entre os avaliadores. As notas atribuídas para os pacientes mostraram melhora com o tratamento e no quesito cor mostrou-se diferença significativa em favor do grupo PROP. Quanto aos parâmetros clínicos mensurados, o percentil de peso mostrou elevação progressiva no grupo PRED sendo a diferença significativa em relação ao grupo PROP. A diferença nas medidas de PA sistólica entre os grupos foi significativa e a análise multivariável evidenciou uma elevação significativa no grupo PRED ao passo que no grupo PROP não houve alteração dos níveis pressóricos. A avaliação da FC revelou um significativo declínio no grupo PROP na 6º semana, não se mantendo no restante do período. Não foram identificadas alterações nas medidas de saturação de oxigênio. Quanto a incidência os eventos adversos (EA) a diferença entre os grupos foi significativa. No grupo PRED 22 pacientes apresentaram 35 EA sendo os mais frequentes o aspecto cushingoide, elevação da PA e infecções. No grupo PROP 10 pacientes apresentaram 10 EA incluindo hipotensão e distúrbios respiratórios. Quando a gravidade dos EA foi avaliada não foram observadas diferenças. CONCLUSÃO: Prednisolona e propranolol foram igualmente efetivos em reduzir o tumor. Considerando-se os eventos adversos, o uso do propranolol se mostrou como tratamento mais tolerável em relação ao uso do corticosteroide / INTRODUCTION: Infantile hemangioma (HI) is the most common vascular tumor of childhood. In 1992 the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) defined infantile hemangioma as a benign endothelial cell tumor with specific clinical, radiological and immunohistochemical characteristics. The origin of HI is still unknown. It is known that they have spontaneous involutive potential and that the treatment is indicated in 10% to 20% of the cases, and it can be emergency or elective. Emergency indications include life threatening situations. Elective indications are reserved for cases of hemangiomas located in areas that may lead to permanent deformity and/or scarring, when they present local complications or small lesions in exposed areas, and this treatment may be clinical or surgical. Drug therapy has been the routine and historically the most widely used option was the corticosteroid, whose efficacy is variable and the adverses events are frequent. In 2008 a fortuity finding introduced beta-blockers as a new option for HI treatment, with stable results and subsequent clinical evidence of drug benefit in the treatment of HI. In this context, it was proposed to evaluate the use of propranolol, quantifying its efficacy, safety and incidence of adverse events, compared to the use of prednisolone. METHODS: Prospective randomized interventional study with 50 patients with HI from the \"Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo\". The patients selected were younger than 2 years and had an elective indication of treatment. Patients included were randomly allocated into 2 groups, the first group being treated with predinisolone (PRED) and the other with propranolol (PROP), both orally, for 2 months. Patients were followed weekly to measure clinical parameters including weight, blood pressure (BP), heart rate (HR) and oxygen saturation, as well as an objective evaluation of the occurrence of adverse events. The response to treatment was quantitatively assessed by means of direct measures of the lesion and by 3 independent evaluators according to criteria of improvement of general clinical appearance, volume, color and functional involvement. Adverse events were evaluated for their incidence and severity, using the classification of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTS: Twenty-six patients were allocated to the PRED group and 24 to the PROP group. Overall, 37 patients completed the 8-week follow-up. In 8 cases there was an early interruption of treatment due to adverse events, in 1 case due to therapeutic failure and in 4 cases there was loss of follow-up. The mean age in the PRED group was 6.46 months and in the PROP group of 7.25 months. The female gender was predominant in both groups. The face was the most affected anatomic location, followed by the trunk. The treatment response was effective and without distinction between groups, with a significant reduction of the measures evaluated. Regarding the clinical evaluations according to the interclass correlation coefficient, there was excellent internal agreement among the evaluators. The scores attributed to the patients showed improvement with the treatment and in the item color there was a significant difference in favor of the PROP group. Regarding the clinical parameters measured, weight percentile showed progressive elevation in the PRED group, presenting significant difference in relation to the PROP group. The difference in systolic BP measurements between groups was significant and multivariate analysis showed a significant increase in the PRED group, whereas in the PROP group there was no change in pressure levels. The HR evaluation revealed a significant decline in the PROP group in the 6th week, not remaining in the remainder of the period. No changes in oxygen saturation measurements were identified. Regarding the incidence and adverse events (AE), the difference between the groups was significant. In the PRED group 22 patients presented 35 AEs, the most frequent being cushingoid appearance, elevated BP and infections. In the PROP group 10 patients presented 10 AEs including hypotension and respiratory disorders. When the severity of AE was assessed, no differences were observed. CONCLUSION: Prednisolone and propranolol were equally effective in reducing the tumor. Considering the adverse events, the use of propranolol was shown as a more tolerable treatment in relation to corticosteroid use