Este trabalho apresentará um projeto cujo propósito foi definir um protocolo de avaliação para pacientes paraplégicos sob terapia, através do uso de estimulação elétrica neuromuscular, no ambulatório de ortopedia do Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas. A análise proposta servirá tanto para o acompanhamento da evolução dos pacientes, quanto, principalmente, para avaliação dos sistemas de reabilitação desenvolvidos pelo laboratório de biocibernética e engenharia de reabilitação na Escola de Engenharia de São Carlos. Neste trabalho o protocolo foi aplicado especificamente para descrever a locomoção do paraplégico usando a estimulação padrão de 4 canais, que realiza a ativação dos quadríceps para extensão das pernas, necessária para o suporte do corpo, e a ativação do reflexo de retirada através da estimulação do nervo fibular para a flexão necessária para a fase de balanço. A análise usou como referência o conhecimento relacionado à descrição das fases e estratégias usadas pela locomoção do ser humano intacto. O protocolo de avaliação usou recursos do laboratório de biomecânica e reabilitação do aparelho locomotor, situado no hospital citado acima, que permitiram a descrição da cinemática dos membros superiores e inferiores, da atividade muscular realizada pelos membros superiores, e das forças de reação do solo. / This work present a case study on the use of the motion analysis laboratory resources (three-dimensional motion capture system, EMG, and force plate) with the purpose of improve the use of surface electrical stimulation to enable the locomotion in paraplegic subjects. Five trials for each of the five patients (thoracic complete spinal cord lesion) using a four channel electrical stimulator was done for synchronously acquisition of: 3D coordinates of 30 markers distributed on the whole body (to evaluate the stride\'s characteristics and three-dimensional measurements of angles of whole-body); EMG signal, on both sides, of triceps brachii long head, pectoralis major, middle deltoideus, extensor carpi radialis; and the vertical component of the ground reaction force. All data were normalized on the right gait cycle. The analysis was done braking the cycle in 11 events related with the swing phase in both sides, because it was focused firstly in the actions related with the swing limb and upper body advance, that represents a critical factor in locomotion aided by electrical stimulation. These events divided the gait cycle in 10 phases, which was used for associate the data evaluated with specifics tasks. The results showed temporal parameters similar to that reported by other authors, specific characteristics of the patient, the mechanism used by the patient for advance the body, and the periods of high activity of the muscles on the cycle.

Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Spinal Cord Injury (SCI) is a physically debilitative impairment with a poor prognosis that disrupts the connection between the brain and body. Reduced somatic and autonomic nervous system control over motor and sensory function of muscles and organs causes paralysis and dysregulation of physiological systems. Complications, such as deep vein thromboses, urinary tract infections, and chronic pain, often cause high, life-long economic burdens. Seniors with SCI also have an increased risk of developing cognitive decline. Development of Major Neurocognitive Disorder (Dementia) is characterized by a reduced ability to perform daily activities. In addition to the physical impairments due to SCI, older adults would experience further decreased quality of life. There are various postulations about what contributes to an increased risk of cognitive decline in SCI patients, although the specific mechanism is uncertain. This research project is focused on examining whether blood pressure dysregulation may play a key role in inducing cognitive decline in older adults with SCI. To fulfill this goal, published reviews and clinical and laboratory data from 1997 to 2023 have been analytically reviewed following the presentation of background physiological and pathophysiological information. The outcomes demonstrated that SCI above T6 leads to an increased risk of blood pressure dysregulation and other conditions associated with an increased risk of cognitive decline, including orthostatic hypotension, vascular dementia, and deficient dynamic cerebral autoregulation. Overall, the findings suggest that blood pressure dysregulation that causes cerebral hypoperfusion may be a major contributor to cognitive decline in older adults with SCI.

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A lesão medular espinhal está entre as lesões mais graves que uma pessoa pode ter como experiência. Os efeitos pessoais e sociais são profundamente significantes, pois conferem uma incapacidade permanente sobre as pessoas acometidas. Quando acontece uma agressão à medula espinhal, ocorre um déficit na inervação abaixo da lesão, por perda do controle supraespinhal. Muitas são as conseqüências advindas das mudanças ocorridas na mecânica respiratória, conseqüente da lesão medular acima do sexto segmento torácico, como a superficialidade da respiração, ineficiência da tosse e do espirro, alterações do clearence mucociliar e aumento da complacência abdominal. Tais fatores promovem alterações nos volumes, capacidades e pressões respiratórias, dificultando aos indivíduos tetraplégicos e paraplégicos, com lesão torácica alta, serem colocados em pé, com auxílio de dispositivos, como a mesa ortostática. Com o intuito de verificar o efeito do uso da cinta abdominal elástica na função respiratória, em indivíduos lesados medulares, na posição ortostática em angulações de 60° e 60°/90°, foram mensurados, a capacidade vital, volume corrente, pressão inspiratória e expiratória máxima e saturação de oxigênio. Participaram 56 indivíduos, com predomínio do gênero masculino, apresentando média de idade de 35,4 anos e maior freqüência motora de lesão em T4. Estes foram divididos em quatro grupos distintos em relação ao uso ou não da cinta e angulações da mesa ortostática. Os resultados encontrados para os parâmetros avaliados, não demonstraram significância estatística em relação ao uso ou não da cinta abdominal elástica entre os grupos. No entanto, as médias dos grupos com o uso da cinta, apresentaram-se mais altas em todas as avaliações. Podemos considerar que a cinta não interferiu na melhora significativa dos parâmetros respiratórios. Porém, muitos indivíduos referem utilizá-la como um suporte abdominal, proporcionando estabilização na postura do tronco quando em pé. Estudos com ensaios clínicos aleatórios devem ser propostos para mensurar o efeito que a cinta abdominal elástica proporciona aos indivíduos lesados medulares que a utilizam freqüentemente durante o posicionamento ortostático. / Spinal cord injury is one of the most severe injuries that someone can experience. The personal and social impacts are deeply significant as they cause a permanent disability to the injured person. When the spinal cord injury takes place it results in anervous deficit below the injury site by loss of upper spinal control. There are many consequences of the changes to the respiratory biomechanics, due to the injury above the sixth thoracic segment, such as the superficial respiratory capacity, cough and sneeze inefficiency, mucociliary clearance changes and abdominal complacence increase. These complications cause volume, capacity and pressure disturbances that make it difficult to put tetraplegic and paraplegic individuals with high thoracic injury into a standing up position, even with the assistance of devices like the orthostatic table. The vital capacity, the tidal volume, the maximum inspiratory and expiratory pressures and the oxygen saturation were measured to ascertain the effect of the elastic abdominal binder to the respiratory function of individuals with spinal cord injury at the orthostatic position on 60º and 60º/90º angulations. 56 individuals were chosen, mostly men, at the average age of 35.4 and higher motor frequency injury at the T4. They were divided into four different groups according to the binder use and the orthostatic table angulation’s. Results did not show statistic significance to using or not using the binder between the groups. However, the averages of the groups that used the binder were the highest in all the measurements. It can be said that the binder did not interfere to the significant improvement of the respiratory patterns. In spite of that, many people say they prefer to use the binder as an abdominal support that provides stability to the body when they are standing up. Randomized clinic studies should be done to measure the elastic abdominal binder effects provided to the individuals with spinal cord injuries that often use it into the orthostatic position.

A lesão medular espinhal está entre as lesões mais graves que uma pessoa pode ter como experiência. Os efeitos pessoais e sociais são profundamente significantes, pois conferem uma incapacidade permanente sobre as pessoas acometidas. Quando acontece uma agressão à medula espinhal, ocorre um déficit na inervação abaixo da lesão, por perda do controle supraespinhal. Muitas são as conseqüências advindas das mudanças ocorridas na mecânica respiratória, conseqüente da lesão medular acima do sexto segmento torácico, como a superficialidade da respiração, ineficiência da tosse e do espirro, alterações do clearence mucociliar e aumento da complacência abdominal. Tais fatores promovem alterações nos volumes, capacidades e pressões respiratórias, dificultando aos indivíduos tetraplégicos e paraplégicos, com lesão torácica alta, serem colocados em pé, com auxílio de dispositivos, como a mesa ortostática. Com o intuito de verificar o efeito do uso da cinta abdominal elástica na função respiratória, em indivíduos lesados medulares, na posição ortostática em angulações de 60° e 60°/90°, foram mensurados, a capacidade vital, volume corrente, pressão inspiratória e expiratória máxima e saturação de oxigênio. Participaram 56 indivíduos, com predomínio do gênero masculino, apresentando média de idade de 35,4 anos e maior freqüência motora de lesão em T4. Estes foram divididos em quatro grupos distintos em relação ao uso ou não da cinta e angulações da mesa ortostática. Os resultados encontrados para os parâmetros avaliados, não demonstraram significância estatística em relação ao uso ou não da cinta abdominal elástica entre os grupos. No entanto, as médias dos grupos com o uso da cinta, apresentaram-se mais altas em todas as avaliações. Podemos considerar que a cinta não interferiu na melhora significativa dos parâmetros respiratórios. Porém, muitos indivíduos referem utilizá-la como um suporte abdominal, proporcionando estabilização na postura do tronco quando em pé. Estudos com ensaios clínicos aleatórios devem ser propostos para mensurar o efeito que a cinta abdominal elástica proporciona aos indivíduos lesados medulares que a utilizam freqüentemente durante o posicionamento ortostático. / Spinal cord injury is one of the most severe injuries that someone can experience. The personal and social impacts are deeply significant as they cause a permanent disability to the injured person. When the spinal cord injury takes place it results in anervous deficit below the injury site by loss of upper spinal control. There are many consequences of the changes to the respiratory biomechanics, due to the injury above the sixth thoracic segment, such as the superficial respiratory capacity, cough and sneeze inefficiency, mucociliary clearance changes and abdominal complacence increase. These complications cause volume, capacity and pressure disturbances that make it difficult to put tetraplegic and paraplegic individuals with high thoracic injury into a standing up position, even with the assistance of devices like the orthostatic table. The vital capacity, the tidal volume, the maximum inspiratory and expiratory pressures and the oxygen saturation were measured to ascertain the effect of the elastic abdominal binder to the respiratory function of individuals with spinal cord injury at the orthostatic position on 60º and 60º/90º angulations. 56 individuals were chosen, mostly men, at the average age of 35.4 and higher motor frequency injury at the T4. They were divided into four different groups according to the binder use and the orthostatic table angulation’s. Results did not show statistic significance to using or not using the binder between the groups. However, the averages of the groups that used the binder were the highest in all the measurements. It can be said that the binder did not interfere to the significant improvement of the respiratory patterns. In spite of that, many people say they prefer to use the binder as an abdominal support that provides stability to the body when they are standing up. Randomized clinic studies should be done to measure the elastic abdominal binder effects provided to the individuals with spinal cord injuries that often use it into the orthostatic position.

As doenças do neurônio motor (DNM) apresentam grande variabilidade clínica e genética. A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é a forma mais comum de DNM de início tardio. Sua manifestação devastadora e incurável leva a uma profunda perda da qualidade de vida do paciente. A ELA8 é uma forma autossômica dominante de ELA familial causada por mutações no gene VAPB. A proteína VAPB está envolvida com diversos processos celulares. Nossos dados sugerem que a mutação P56S na VAPB diminui a interação dela com outras duas outras proteínas: Tubulina e GAPDH. Por terem sido previamente relacionadas a outras formas de doenças neurodegenerativas, essas proteínas são potenciais pontos-chave para desvendar a patogênese da ELA8 e de outras formas de DNM. Um número significativo de drogas testadas com sucesso em modelos animais de ELA não pôde ser transferido para os pacientes, trazendo à tona a necessidade de novos sistemas de estudo da doença. A tecnologia das iPSC torna possível a reprogramação celular para um estágio de pluripotência, permitindo a modelagem de doenças in vitro. Apresentamos um novo modelo de ELA baseado em células iPSC derivadas de pacientes com ELA8. Este modelo apresenta uma redução dos níveis de VAPB quando comparado com os controles. Contudo, não identificamos os agregados intracitoplasmáticos, característicos dos modelos de super-expressão. Mostramos pela primeira vez que células-tronco embrionárias humanas normais expressam VAPB. Adicionalmente, nossos resultados sugerem que os pacientes com ELA8 teriam uma redução dos níveis de VAPB desde o início de suas vidas e revelam a importância de modelar a ELA num background humano. Dessa forma, sugerimos a hipótese de que quantidades específicas de VAPB sejam cruciais para a viabilidade dos neurônios motores. A busca por alterações no número de cópias levou à identificação do primeiro caso de uma duplicação multi-exônica (exon10_12dup) no gene SPG4, ampliando o espectro de mutações encontradas nesse gene. Esta mutação leva à formação de um códon de parada prematuro, sugerindo que a proteína produzida não é funcional. A análise de 30 indivíduos portadores desta mutação mostrou que os homens possuem, na média, idade de início antecipada e quadro clínico mais severo. Esses dados sugerem que certas doenças neuromusculares podem ser moduladas por fatores relacionados ao background individual e ao gênero. Em suma, apoiamos a idéia de que os microtúbulos estariam envolvidos na patogênese das doenças neuromusculares, visto que tanto a VAPB quanto a Espastina interagem com estes elementos do citoesqueleto. Ainda, apresentamos um novo modelo in vitro de análise da ELA e além de justificar os estudos num background humano. / The motor neuron diseases (MND) show a huge clinical and genetic variability. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is the most common late-onset form of MND. ALSs devastating and incurable manifestation leads to a profound loss of life quality. ALS8 is an autosomal dominant form of ALS caused by mutations in the VAPB gene. The VAPB protein is involved with many cellular processes and our data suggest that P56S mutation in this protein reduces its interaction with two other proteins: Tubulin and GAPDH. Since these proteins were previously related to other types of neurodegenerative diseases they potentially are key points to reveal the processes responsible for ALS8 and other MND. A substantial number of successful drug tests in ALS animal models could not be translated to humans, showing the need of novel ALS systems. iPSC technology made possible cellular reprogramming. The iPSC technology brings new hope in this area since it can be used to model diseases in vitro. Here we present a new ALS model based on ALS8-iPSC. Compared to control samples, this model shows a reduction of VAPB levels. However, we could not identify intracytoplasmic aggregates, which characterize overexpression models. We show for the first time that human embryonic stem cells express VAPB. Combined with results showing a VAPB reduction in ALS8 samples, it suggests that ALS8 patients present diminished protein levels since the beginning of their lives and reveal the importance of modeling ALS in a human background. The search for copy number variations has led to the identification of the first multiexonic duplication (exon10_12dup) in SPG4 gene, expanding the mutation spectrum in this gene. This mutation leads to a premature stop codon, which suggests that the expressed protein is not functional. The analysis of 30 individuals who carry the mutation showed that males have on average an earlier AAO and are more severely affected. These data suggest specific neuromuscular diseases can be modulated by factors related to individual background and gender. In sum, we support the idea that microtubules can be involved with neuromuscular disorders pathogenesis, since both VAPB and Spastin interact with these cytoskeleton components. Additionally, we present a new in vitro model to ALS analysis and we justify the studies in a human background.

As doenças do neurônio motor (DNM) apresentam grande variabilidade clínica e genética. A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é a forma mais comum de DNM de início tardio. Sua manifestação devastadora e incurável leva a uma profunda perda da qualidade de vida do paciente. A ELA8 é uma forma autossômica dominante de ELA familial causada por mutações no gene VAPB. A proteína VAPB está envolvida com diversos processos celulares. Nossos dados sugerem que a mutação P56S na VAPB diminui a interação dela com outras duas outras proteínas: Tubulina e GAPDH. Por terem sido previamente relacionadas a outras formas de doenças neurodegenerativas, essas proteínas são potenciais pontos-chave para desvendar a patogênese da ELA8 e de outras formas de DNM. Um número significativo de drogas testadas com sucesso em modelos animais de ELA não pôde ser transferido para os pacientes, trazendo à tona a necessidade de novos sistemas de estudo da doença. A tecnologia das iPSC torna possível a reprogramação celular para um estágio de pluripotência, permitindo a modelagem de doenças in vitro. Apresentamos um novo modelo de ELA baseado em células iPSC derivadas de pacientes com ELA8. Este modelo apresenta uma redução dos níveis de VAPB quando comparado com os controles. Contudo, não identificamos os agregados intracitoplasmáticos, característicos dos modelos de super-expressão. Mostramos pela primeira vez que células-tronco embrionárias humanas normais expressam VAPB. Adicionalmente, nossos resultados sugerem que os pacientes com ELA8 teriam uma redução dos níveis de VAPB desde o início de suas vidas e revelam a importância de modelar a ELA num background humano. Dessa forma, sugerimos a hipótese de que quantidades específicas de VAPB sejam cruciais para a viabilidade dos neurônios motores. A busca por alterações no número de cópias levou à identificação do primeiro caso de uma duplicação multi-exônica (exon10_12dup) no gene SPG4, ampliando o espectro de mutações encontradas nesse gene. Esta mutação leva à formação de um códon de parada prematuro, sugerindo que a proteína produzida não é funcional. A análise de 30 indivíduos portadores desta mutação mostrou que os homens possuem, na média, idade de início antecipada e quadro clínico mais severo. Esses dados sugerem que certas doenças neuromusculares podem ser moduladas por fatores relacionados ao background individual e ao gênero. Em suma, apoiamos a idéia de que os microtúbulos estariam envolvidos na patogênese das doenças neuromusculares, visto que tanto a VAPB quanto a Espastina interagem com estes elementos do citoesqueleto. Ainda, apresentamos um novo modelo in vitro de análise da ELA e além de justificar os estudos num background humano. / The motor neuron diseases (MND) show a huge clinical and genetic variability. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is the most common late-onset form of MND. ALSs devastating and incurable manifestation leads to a profound loss of life quality. ALS8 is an autosomal dominant form of ALS caused by mutations in the VAPB gene. The VAPB protein is involved with many cellular processes and our data suggest that P56S mutation in this protein reduces its interaction with two other proteins: Tubulin and GAPDH. Since these proteins were previously related to other types of neurodegenerative diseases they potentially are key points to reveal the processes responsible for ALS8 and other MND. A substantial number of successful drug tests in ALS animal models could not be translated to humans, showing the need of novel ALS systems. iPSC technology made possible cellular reprogramming. The iPSC technology brings new hope in this area since it can be used to model diseases in vitro. Here we present a new ALS model based on ALS8-iPSC. Compared to control samples, this model shows a reduction of VAPB levels. However, we could not identify intracytoplasmic aggregates, which characterize overexpression models. We show for the first time that human embryonic stem cells express VAPB. Combined with results showing a VAPB reduction in ALS8 samples, it suggests that ALS8 patients present diminished protein levels since the beginning of their lives and reveal the importance of modeling ALS in a human background. The search for copy number variations has led to the identification of the first multiexonic duplication (exon10_12dup) in SPG4 gene, expanding the mutation spectrum in this gene. This mutation leads to a premature stop codon, which suggests that the expressed protein is not functional. The analysis of 30 individuals who carry the mutation showed that males have on average an earlier AAO and are more severely affected. These data suggest specific neuromuscular diseases can be modulated by factors related to individual background and gender. In sum, we support the idea that microtubules can be involved with neuromuscular disorders pathogenesis, since both VAPB and Spastin interact with these cytoskeleton components. Additionally, we present a new in vitro model to ALS analysis and we justify the studies in a human background.

INTRODUÇÃO: Atualmente ainda não está claro se a atividade muscular e o treinamento físico afetam a síntese de carnosina muscular (Mcar) em resposta à suplementação de beta-alanina. OBJETIVO: verificar o impacto da atividade e inatividade muscular sobre o conteúdo de carnosina muscular (Mcarn) e sobre o aumento de Mcarn em resposta à suplementação de beta-alanina e, adicionalmente, verificar seu efeito sobra a capacidade de realizar esforços de alta intensidade. METHODS: Dezesseis homens treinados com lesão medular (LM) (escala ASIA: AIS A ou AIS B) foram divididos em 2 grupos: beta-alanina (BA) (N = 11) e placebo (PL) (N = 5). Amostras de biópsias musculares foram obtidas do músculo vasto lateral inativo e do deltoide ativo, antes e após 28 dias de suplementação com beta-alanina (6.4 g.dia-1). Teste t independente foi aplicado para comparar a Mcar basal e a variação absoluta (PÓS - PRÉ) entre os músculos vasto lateral e deltoide. Um teste supramáximo de carga constante até a exaustão e um teste de Wingate de série única foram aplicados para verificar a capacidade de realizar esforços de alta intensidade. Análises por Modelo Misto foram aplicadas para comparar a Mcar, o tempo até a exaustão e os valores de potência pico intra e entre sujeitos. RESULTADOS: (média ± desvio padrão): a concentração basal de Mcar no vasto lateral foi significativamente maior que no deltoide (32,0 ± 12 vs. 20,5 ± 6,1 mmol.kg-1 de músculo seco; p = 0,02). As variações absolutas na Mcar foram significativamente maiores no grupo BA em comparação com o PL, tanto para o vasto lateral (BA: 17,6 ± 10,4 mmol.kg-1 de músculo seco; PL: 2,5 ± 2,3 mmol.kg-1 de músculo seco; p = 0,002) como para o deltoide (BA: 15,7 ± 6,8 mmol.kg-1 de músculo seco; PL: 1,4 ± 2,7 mmol.kg-1 de músculo seco; p <0,001). As variações absolutas verificadas no vasto lateral e deltoide não foram diferentes entre si (vasto lateral: 17,6 ± 10,4; deltóide: 15,7 ± 6,8 mmol.kg-1 do músculo seco; p = 0,6). Não houve efeito da suplementação sobre o tempo até exaustão e potência pico. CONCLUSÃO: a inatividade muscular crônica ocasionada por lesão medular, não afeta a Mcarn e também não interfere sobre o aumento de Mcarn em resposta à suplementação de BA. Estes resultados sugerem que a atividade muscular ou o estado de treinamento não influenciam a capacidade de síntese de Mcarn em resposta à suplementação de beta-alanina / BACKGROUND: it is currently unclear whether muscle activity and exercise training affect the ability of the skeletal muscle to synthesise carnosine in response to beta-alanine supplementation. PURPOSE: to study the impact of the extremes of muscle activity and inactivity on muscle carnosine content (Mcarn) and Mcarn loading in response to beta-alanine supplementation. METHODS: 16 trained male with spinal cord injury (SCI) (ASIA scale: AIS A or AIS B) were divided into 2 groups: beta-alanine (BA) (N = 11) and placebo (PL) (N = 5). Muscle biopsies samples were obtained from active deltoid and paralysed vastus lateralis at baseline and after 28 days of &#946;-alanine supplementation (6.4 g.day-1). Unpaired t-tests were applied to compare Mcarn at baseline and the absolute pre-post change in vastus lateralis and deltoid. Mixed model was used to compare Mcarn values within- and between-subjects. RESULTS: (mean±SD): Baseline Mcarn concentration in vastus lateralis was significantly higher than in deltoid (32.0±12 vs. 20.5±6.1 mmol.kg-1 dry muscle; p=0.02). Absolute changes in Mcarn was significantly higher in the BA group in comparison with PL for both vastus lateralis (BA: 17.6±10.4 mmol.kg-1 dry muscle; PL: 2.5±2.3 mmol.kg-1 dry muscle; p=0.002) and deltoid (BA: 15.7±6.8 mmol?kg-1 dry muscle; PL: 1.4±2.7 mmol?kg-1 dry muscle; p<0.001). Absolut changes in Mcarn following BA supplementation between inactive vastus lateralis and active deltoid was not different (vastus lateralis: 17.6±10.4; deltoid: 15.7±6.8 mmol?kg-1 dry muscle; p=0.6). CONCLUSION: chronic muscle inactivity due to paralysis in SCI does not affect Mcarn at baseline and does not affect Mcarn loading in response to BA supplementation. These results suggest that muscle activity or training status does not influence Mcarn synthesis capacity in response to beta-alanine supplementation