Introdução: A isquemia-reperfusão hepática é um fenômeno inerente aos procedimentos cirúrgicos sobre o fígado. Descrita pela primeira vez em 1975, apresenta efeitos maléficos tanto locais quanto sistêmicos que aumentam a morbidade e mortalidade dos pacientes. Dentre as formas de se atenuar o processo, a utilização de drogas anti-inflamatórias como a solução salina hipertônica a 7,5% (SSH) e a pentoxifilina vêm sendo testadas com este propósito. As duas substâncias foram utilizadas conjuntamente (HPTX) em modelos experimentais em choque hemorrágico. Contudo, na isquemia-reperfusão de origem hepática, estas foram administradas apenas isoladamente, o que torna o presente estudo pioneiro nesta avaliação. Objetivo: Avaliar os efeitos da solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina na isquemia-reperfusão hepática. Métodos: Foram utilizados 138 ratos Wistar divididos em quatro grupos de acordo com o tratamento empregado: GC - grupo controle (sem tratamento), SSF - solução salina fisiológica, SSH - solução salina hipertônica a 7,5% e HPTX solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina. A isquemia hepática foi realizada seletivamente sobre o pedículo comum do lobo mediano e ântero-lateral esquerdo pelo período de 60 minutos. As soluções foram administradas 15 minutos antes da reperfusão hepática. No sangue, foram analisadas as dosagens de transaminases hepáticas nos períodos de quatro e 12 horas e, interleucina-6 e interleucina-10 no período de 12 horas. No tecido pulmonar foram avaliadas as dosagens de azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar nos períodos de quatro e 12 horas e, no tecido hepático do lobo isquêmico e não-isquêmico foram analisadas as dosagens de malondialdeído e a avaliação da respiração mitocondrial no período de quatro horas e a histologia nos períodos de quatro, 12 e 24 horas. Resultados: Os grupos tratados com SSH isolada ou em conjunto com a pentoxifilina apresentaram níveis significantemente menores (p<0,05) nas dosagens de transaminases e interleucina-6 em comparação aos outros dois grupos (GC e SSF). Resultados semelhantes entre os grupos foram observados no tecido pulmonar através da análise do azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar em quatro e 12 horas e no tecido hepático com relação à respiração mitocondrial. No grupo no qual se adicionou pentoxifilina, houve diminuição estatisticamente significante da peroxidação lipídica e da permeabilidade pulmonar tardia quando comparado ao grupo SSH. Conclusões: A utilização em conjunto das duas soluções reduziu: a resposta inflamatória sistêmica; as lesões histológicas e funcionais do fígado; o estresse oxidativo e a permeabilidade pulmonar / Introduction: The liver ischemia/reperfusion (I/R) injury caused by prolonged ischemia time triggers frequently a systemic inflammatory syndrome leading to remote organ damage. Previous studies have shown that resuscitation with hypertonic saline and pentoxifylline (HPTX) attenuates hemorrhagic shock-induced injury when compared with Ringers lactate. However, it remains unclear if the HPTX protective effect occurs on liver I/R-induced injury, and if this effect overcomes the benefits of HTS used alone. Objective: Evaluated the effects of the combination of hypertonic saline solution (HTS) and pentoxifylline (PTX) on liver I/R injury in rats. Method: One hundred thirty eigth male Wistar rats underwent to one hour of partial liver ischemia performed by clamping the pedicle from the medium and left lateral lobes. Rats were divided into 4 groups: ischemia control group (C), normal saline (0.9% NaCl, 34ml/Kg) treated group (NS), hypertonic saline (7.5%NaCl, 0.4ml/Kg) treated group (HTS), and 7.5% NaCl (0.4ml/Kg) + PTX (25mg/Kg) treated group (HPTX). Samples were collected 4, 12 and 24 hours after reperfusion for determinations of serum AST, ALT, IL-6, and IL-10 levels, liver histology, liver mitochondrial oxidation and phosphorylation, and lipid peroxidation and pulmonary vascular permeability and myeloperoxidase (MPO). Results: The results showed a significant decrease in AST and ALT serum levels in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. Also a significant decrease in mitochondrial dysfunction was observed in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. The oxidative stress was significant decreased in HPTX group compared to C, NS and HTS groups in both ischemic and non-ischemic liver lobes. Elevation in serum IL-6 was significantly lower in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups, but there was no difference in IL-10 levels. Pulmonary vascular permeability was significantly lower in groups HTS and HPTX compared with NS group, and even lower in HPTX group compared to HTS group (P < .05). Conclusion: These data suggest that addition of pentoxifylline to hypertonic saline solution decreases the inflammatory response of the liver ischemia/reperfusion injury, decreasing the liver damage as well the pulmonary injury

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:44:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Objetivo: avaliar as alterações morfológicas e imuno-histoquímicas de músculo esquelético (sóleo) de ratos submetidos à isquemia e reperfusão sob a ação da pentoxifilina. Métodos: Sessenta ratos foram submetidos à isquemia do membro posterior por seis horas pelo clampeamento da artéria ilíaca comum esquerda. Após reperfusão os animais do grupo A (n=30) foram observados por quatro horas e o grupo B(n=30) por vinte e quatro horas. Seis animais sem isquemia e sem pentoxifilina (PTX) constituíram o grupo simulado. A PTX não foi aplicada nos grupos A1(n=10) e B1(n=10), foi aplicada no início do período de reperfusão em A2(n=10) e B2(n=10), foi aplicada no início da isquemia e início da reperfusão em A3(n=10) e B3(n=10). O músculo sóleo foi coletado no final do período de observação de cada grupo e processado histologicamente para a avaliação à microscopia óptica dos parâmetros de dissociação de fibras (edema intersticial), infiltração intersticial de leucócitos e necrose. Pela coloração de imuno-histoquímica avaliou-se a apoptose pela expressão da caspase-3 em neutrófilos das áreas perivasculares e perinucleares. Foram aplicados os testes não-paramétricos Kruskall-Wallis e Mann-Whitney (p≤0,05). Resultados: Não houve expressão de necrose em nenhum dos períodos estudados. As alterações histológicas e de imuno-histoquímica foram mais intensas no grupo B1 com médias de escore do edema de 2,57 ± 0,13; infiltrado leucocitário de 2,05 ± 0,10; e a expressão da caspase-3 na área perivascular de 4,30± 0,79; e menos intensas no grupo A3 com respectivas médias de 0,77± 0,08; 0,92±0,10; 0,76± 0,16; 0,67± 0,15 (p < 0,05). A caspase-3 mostrou-se mais expressiva no grupo B1 na área perivascular com média de 4,30± 0,79 quando comparado com o grupo B1 na área perinuclear com média de 0,91± 0,32. Conclusões: As lesões de isquemia e reperfusão do músculo sóleo de ratos são mais intensas quando se observa por um maior tempo após a reperfusão e a pentoxifilina atenua estas lesões, sobretudo quando usada no início das fases de isquemia e de reperfusão. / Objective: to evaluate the morphologic and imunohistochemicals alterations of skeletal muscle (soleus) of rats submitted to the ischemia and reperfusion under the action of the pentoxifylline. Method: Sixty rats were submitted to the ischemia of the posterior hib by six hours by clamping the left common iliac artery. After reperfusion the animals of the group A (n=30) were observed by four hours and the group B (n=30) for twenty-four hours. Six animals without ischemia and without pentoxifylline (PTX) constituted the sham group. PTX was not applied in the groups A1 (n=10) and B1(n=10), it was applied in the initial of the reperfusion period A2(n=10) and B2(n=10), it was applied in initial of the ischemia and in the initial of the reperfusion in the groups A3(n=10) and B3(n=10). The muscle soleus was collected in the end of the period of observation of each group and processed for the evaluation to the optical microscopy of the parameters of dissociation of fibers (interstitial edema), interstitial infiltration of leukocytes and necrosis. For the imunohistochemical coloration it evaluated the apoptosis for the expression of the caspase-3 on neutrophils in perivascular and perinuclear areas. They were applied the no-parametric tests Kruskall-Wallis and Mann-Whitney (p≤0.05). Results: There was no expression of muscle necrosis in all of the groups. The histological and imunohistochemicals alterations were more intense in the group B1 with averages of score of the edema 2.57 ± 0.13; spread of leukocytes 2.05 ± 0.10; and the expression of the caspase-3 in the perivascular area 4.30± 0.79; and less intense in the group A3 with respective averages 0.77± 0.08; 0.92±0.10; 0,76± 0.16; 0.67± 0,15 with. The caspase-3 was shown more expressive in the group B1 of the perivascular area with average 4.30± 0.79 when compared with the group B1 of the perinuclear area with average 0.91± 0.32. Conclusions: The ischemia lesions and reperfusion of the muscle soleus of rats are more intense when it is observed a larger time after reperfusion and the pentoxifylline lessens these lesions, above all when used in the beginning of the ischemia and of reperfusion phases. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / A anemia na Insuficiência Renal Crônica deve-se à redução da produção de eritropoetina, devido à diminuição da massa renal funcionante. A eritropoetina tem sido preconizada para o tratamento da anemia, no entanto, cerca de 5% dos pacientes são resistentes à mesma. A resistência à eritropoetina é definida como a necessidade do uso de uma dose maior que 12.000U/Kg por semana, sem atingir o hematócrito alvo de 33 a 36%. As citocinas pró-inflamatórias têm uma associação importante com a anemia resistente ao tratamento com eritropoetina(EPO). A pentoxifilina tem sido usada para inibir a produção dessas citocinas pró-inflamatórias. Este estudo foi realizado com os pacientes sob hemodiálise no Instituto de Nefrologia Ribamar Vaz, do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Maceió-AL. Os pacientes com diagnóstico de resistência à eritropoetina receberam pentoxifilina na dose de 400mg VO, após hemodiálise por seis meses. Avaliamos o hematócrito e a proteína C reativa (PCR) em 2 momentos: ao final de três meses com 12 pacientes e, ao final de seis meses, com 7 pacientes. A média de PCR dos 12 pacientes, no primeiro mês, foi de 5,65mg/l. No terceiro mês, de 2,58mg/l. Porém, no sexto mês, considerando apenas os 7 que terminaram o projeto, foi de 4,55mg/l. Não foi observada diferença significativa. A média final dos hematócritos(Htc) observada nos pacientes foi de 28,74 %. A média dos Htc na avaliação de seis meses que precederam o início do projeto, foi de 26,22%. Não foi observada diferença estatisticamente significante, quer nos 12 pacientes acompanhados por três meses ou nos 7 que conseguiram concluir o estudo. Não observamos correlação entre os níveis de PCR e os de hematócrito. No entanto, em nossa amostragem, a média de PCR basal não estava elevada e este pode ter sido um fator importante nos resultados díspares em relação aos dados da literatura. Sendo assim, concluímos que, em nossa amostra, não obtivemos benefícios com o uso da pentoxifilina. Porém, certamente se fazem necessários estudos mais amplos e controlados para que se possa chegar a conclusões que norteiem a indicação clínica desta droga como coadjuvante da EPO. / Anemia in End Stage Renal Disease occurs due to the reduction in the production of erythropoietin, caused by the decrease of the remaining renal mass. Erythropoietin has been indicated for the treatment of anemia; however, about 5% of the patients are resistant to it. Erythropoietin resistance makes it necessary to increase the dosage to more than 12000U/Kg/ per week, but without reaching the hematocrit target which should remain between 33 to 36%. The pro-inflammatory cytokines have an important association with the anemia resistant to erythropoietin treatment. Pentoxifylline has been used to inhibit the production of these pro-inflammatory cytokines. This study was carried out with patients on hemodialysis at the Ribamar Vaz Institute of Nephrology – at the Santa Casa de Misericórdia Hospital of Maceió. The patients with diagnosis of resistance to erythropoietin received pentoxifylline in the dosage of 400mg VO, after hemodialysis for six months. The hematocrit and protein C reactive (PCR) were analyzed twice: first at the end of three months with 12 patients and later at the end of six months, with 7 patients. The PCR average of the 12 patients in the first month was 5.65. In the third month it was 2.58. However, in the sixth month, just considering the 7 that finished the project, it was 4.55. No significant differences were observed. The final average of hematocrits observed in the patients was 28.74%. The HTC average, in the six-months evaluation that preceded the project, was 26.22%. No statistically-relevant differences were observed neither in the 12 patients followed for 3 months, nor in the 7 that had concluded the study. No correlations between the levels of PCR and HTC were observed. However, in our sampling, the average of basal PCR was not high and this might have been an important factor to explain the difference between our results and current literature. Therefore, we have concluded there were no benefits with the use of pentoxifylline. However, further studies, more comprehensive and accurate, are necessary in order to investigate the use of this drug as a support to EPO. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-10-05T14:27:32Z No. of bitstreams: 1 Gian Carlo DAngelo de Queiroz1.pdf: 5453543 bytes, checksum: 9dcdbbae128642bdc513a5304225e2f4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-05T14:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gian Carlo DAngelo de Queiroz1.pdf: 5453543 bytes, checksum: 9dcdbbae128642bdc513a5304225e2f4 (MD5) Previous issue date: 2010-07-30 / The directly heat applied on the testis has given new information about the mechanisms triggers of spermatogenesis damages. Pentoxifylline (PTX) is a methylxanthine with antioxidants, anti-inflammatory and anti-apoptotic properties and beside this with a lot of utilities in clinical area. The present work had an objective to evaluate the inhibitory capacity of pentoxifylline on deleterious actions, produced by heat in the testicular parenchyma and its capacity to accelerate the spermatogenesis recovery process. Seventy two male Wistar rats (Rattus norvegicus, var. albinus) were used and divided in control group, heat shock (HS), HS treated with 50mg/Kg of PTX and HS treated with 100mg/Kg of PTX. All animal were submitted to testicular heat shock, excepted the control group and evaluated on 1, 3, 7, 15, 30 and 60 days according to histopathological and histometrical alterations as well as serum levels of testosterone. In this experiment, the different protocols did not produced alteration in the epididymis, prostate and seminal gland weight. However, it was observed a reduction tendency of testicular weight, seminiferous tubule volume, tubular diameter and epithelium height in the animals that suffered heat shock. The Leydig cell volume was reduced in animals submitted to stress thermic, but this fact did not influence the testosterone levels. Utilizing Nile's blue to stain apoptotic cells was noted a reduction in this kind of cell's death in group HS+100mg/Kg of PTX in relation with HS group on 30th days. In the same way was observed reduction on apoptotic cells in the HS+50mg/Kg group, when compared with HS on 60th days. The histopathological found on 3rd, 7th and 15th day post-heat shock are compatible with testis degeneration picture. On these periods, in the animals treated with pentoxifylline, the lesions were minor scale and some stages of seminiferous epithelium cycle were well characterized. In the period between 30 e 60 days after heat shock, we can observe that animals not treated with PTX showed seminiferous tubule with desquamated cells in the lumen, germ epithelium loosening and vacuoles of Sertoli cell. Although, it had been observed partial recovery of spermatogenesis. The animals treated with pentoxifylline with 50 or 100mg/Kg during this period, the spermatogenesis had all stages of seminiferous epithelium cycle. Thus, according to results, PTX seems to have exercised inhibitor role on pro-inflammatory and apoptotic mechanisms, triggered by directly heat shock applied on testis, and for accelerating the of spermatogenic process recovery. / O calor aplicado diretamente sobre o testículo tem fornecido novas informações sobre os mecanismos desencadeadores dos danos à espermatogênese. A pentoxifilina é uma metilxantina com propriedades antioxidante, antiinflamatória e antiapoptótica com diversas utilidades na área clínica. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a capacidade inibidora da pentoxifilina sobre as ações deletérias produzidas pelo calor no parênquima testicular e capacidade em acelerar a recuperação do processo espermatogênico. Foram utilizados 72 ratos Wistar machos (Rattus norvegicus, var. albinus) divididos em grupo controle, choque térmico, choque térmico tratado com 50mg/Kg e 100mg/Kg de pentoxifilina, submetidos ao estresse térmico testicular e avaliados nos dias 1, 3, 7, 15, 30 e 60 quanto as alterações histopatológicas e histomorfométricas dos testículos bem como, aos níveis séricos de testosterona. Neste trabalho, os diferentes protocolos experimentais não produziram alterações no peso do epidídimo, da próstata e glândula seminal. Contudo, foi constatada tendência à redução de peso testicular, do volume total de túbulos seminíferos, diâmetro tubular e altura de epitélio seminífero nos animais que sofreram choque térmico. O volume de células de Leydig reduziu nos animais submetidos ao estresse térmico, porém isto não influenciou os níveis de testosterona. Utilizando-se azul do Nilo para marcação de células apoptóticas foi constatada redução deste tipo de morte celular no grupo HS+100mg/Kg de PTX em relação ao grupo HS aos 30 dias e, 60 dias no grupo choque térmico + 50mg/Kg comparado com o grupo choque térmico. Os achados histopatológicos nos tempos 3, 7 e 15 pós-choque térmico são compatíveis com o quadro de degeneração testicular. Neste período os animais tratados com pentoxifilina as lesões ocorreram em menor escala e alguns estágios do ciclo do epitélio seminíferos foram bem caracterizados. No período compreendido entre 30 e 60 dias após o choque térmico, podemos constatar que os animais não tratados com pentoxifilina possuíam túbulos seminíferos com células que perderam sua coesão em seu lume, afrouxamento do epitélio germinativo e vacúolos nas células de Sertoli, apesar de ter sido observada recuperação parcial do processo espermatogênico. Os animais tratados com pentoxifilina na dose de 50 ou 100mg/Kg, neste período, o processo espermatogênico possuía todos os estágios do ciclo do epitélio seminífero. Portanto, de acordo com os resultados a pentoxifilina exerceu papel inibidor dos mecanismos pró-inflamatórios ou pró-apoptóticos desencadeados pelo choque térmico aplicado diretamente nos testículos, além de acelerar o processo de recuperação da espermatogênese.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Jà està estabelecido que a liberaÃÃo de produtos da ciclooxigenase e aminas simpatomimÃticas, medidores finais da hiperalgesia inflamatÃria à precedido pela geraÃÃo de uma cascata de citocinas prÃ-inflamatÃrias e nociceptivas. Dados anteriores demonstraram que a ativaÃÃo desta cascata de citocinas à dependente tambÃm da presenÃa de cÃlulas residentes como macrÃfagos e mastÃcitos no local da injÃria. Talidomida (TALD), pentoxifilina (PTX) e clorpromazina (CLP) sÃo drogas que dentre outras funÃÃes sÃo descritas como imunomoduladoras por modularem a produÃÃo de algumas citocinas e vem chamando atenÃÃo pelas suas propriedades antiinflamatÃrias na prÃtica clÃnica e em modelos experimentais. Com base nesses achados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possÃvel atividade antinociceptiva de TALD, PTX e CLP correlacionando à essa atividade imunomodulatÃria. Para tanto injetou-se por via i.p. talidomida (TALD; 5-45 mg;kg), pentoxifilina (PTX; 0.5 â 45 mgkg) ou clorpromazina (CLP; 0.1 â 1 mgkg) 30 min antes da administraÃÃo de Ãcido acÃtico (AAc), zymosan (Zym) ou iloprost (ILO) para o teste de contorÃÃes abdominais em camundongos (CA), ou 30 min antes do Zym intrarticular no teste da incapacitaÃÃo articular (IA) em joelho de rato (teste de nocicepÃÃo articular). TALD, PTX e CLP tambÃm foram testadas em diferentes doses por via sistÃmica (i.p.) ou local (intraplantar) no teste da hiperalgesia (HYP) mecÃnica induzida por carragenina (Cg), bradicinina (Bk), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) ou prostaglandina E2 (PGE2) e no teste da placa quente (PQ). TALD, PTX ou CLP tambÃm foi injetada em camundongos 30 min antes do zymosan e apÃs 15 min foi feita a coleta do fluido peritoneal contendo cÃlulas residentes onde o mesmo foi posto bem cultura para avaliar a produÃÃo de citocinas por essas cÃlulas. O fluido articular de ratos tratados com TALD, PTX ou CLP e estimulados com Zym intrarticular tambÃm foi analisado no mesmo sentido. Nossos resultados demonstram que TALD, PTX e CLP sÃo antinociceptivas tanto no modelo de CA induzidas por zymosan (85.6, 82.9 e 63.7% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001) ou AAc (60.3, 89.8 e 89% de inibiÃÃo, efeito mÃximo respectivamente, p<0.001), como tambÃm a IA induzida por Zym (75, 89 e 99% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001), mas nÃo nas CA induzidas por ILO . TALD foi capaz de inibir o efeito hiperalgÃsico da Cg (78.6%) e Bk (82.4%), mas nÃo o de TNF e PGE2. PTX inibiu a HYP induzida por Cg (73.3%), Bk (55.2%), TNF (45.6%), mas nÃo a por IL-1 ou PGE2. CLP inibiu a HYP induzida por todos os estÃmulos, mas em graus diferentes (68.16, 58.5, 42, 38.8 e 21.1%de inibiÃÃo respectivamente para Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2). Estes efeitos antinociceptivos parecem ser de domÃnio perifÃrico visto que as drogas nÃo modificaram o tempo de reaÃÃo na PQ e nÃo dependem da liberaÃÃo de opiÃides endÃgenos, pois naloxona nÃo reverteu a atividade antinociceptiva das drogas. Contudo a atividade antinociceptiva parece depender da inibiÃÃo da liberaÃÃo de citocinas prÃ-nociceptivas por cÃlulas residentes visto que TALD, PTX e CLP inibiram a liberaÃÃo de TNF (100, 85 e 54.4% de inibiÃÃo respectivamente p< 0.001) e IL-1 (97% de inibiÃÃo para PTX) por cÃlulas peritoneais residentes de camundongos como tambÃm a produÃÃo de TNF (77 e 87.5%de inibiÃÃo respectivamente para TALD e PTX) e IL-1 (47 e 32.6% de inibiÃÃo respectivamente para PTX e CLP) na cavidade articular de ratos estimulados com Zym. / The release of cyclo-oxygenase products and sympathomimetic amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of pro-inflammatory and nociceptive cytokines by resident cells. Recently drugs such as thalidomide (TALD), pentoxifylline (PTX) and chlorpromazine (CLP), despite of other effects, have been associated with immunomodulatory activity in clinical practice mainly for their modulatory properties upon cytokine production. Since those drugs are able to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of TALD, PTX and CLP, to modulate inflammatory pain. TALD (5 â 45mg/kg), PTX (0.5 â 45mg/kg) or CLP (0.1 â 1mg/kgl) was given 30 min before either acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) or iloprost (ILO) administration in the writhing model. TALD, PTX or CLP, at the same doses were injected, i.p., 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the zymosan-induced rat knee joint incapacitation test (JI). Those drugs were also tested upon hyperalgesic effect of carrageenin (Cg), bradykinin (Bk), tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -1 and prostaglandin E2 (PGE2) on mechanical hyperalgesia test (HYP). Doses of those drugs that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. Cytokines levels (TNF, IL-1, IL-10 and IL-4) were determined in the supernatant of a macrophage culture, which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the drugs under test and in the supernatant of articular fluid of rats pre-treated with the drugs and stimulated with Zym (TNF, IL-1 beta, IL-10, IL-6 and CINC-1). Our results showed that TALD, PTX and CLP inhibited the writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 60.3, 89.8 e 89%, and up to 85.6, 82.9 and 63.7% respectively (p<0.001), but not the nociceptive response to ILO. Similar results were observed in the JI induced by Zym: 75, 89 e 99% of inhibition, respectively (p<0.01). TALD inhibited hyperalgesic effect of Cg (78.6%) and Bk (82.4%), but not the hyperalgesic effect of TNF or PGE2. PTX inhibited Cg, TNF or Bk-induced HYP in 73.3, 55.2 and 45.6% of inhibition respectively, but not IL-1 or PGE2 hyperalgesic activity. CLP inhibited a hyperalgesic effect of all stimuli in different levels (68.16, 58.5, 42, 38.8 and 21.1% of inhibition for Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2, respectively). The antinociceptive activity of TALD, PTX and CLP seems to be peripheral, since these drugs presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of these drugs in the Zym-induced writhing in mice. The antinociceptive activities seems to be dependent of the release inhibition of pro-nociceptive cytokines by resident cells since TALD, PTX and CLP inhibited the release of TNF (100, 85 e 54.4%, respectively - p<0.005) and of IL-1 (97%, PTX effect - p<0,01) by mice peritoneal resident cells as well as the production of both TNF (77 e 87.5% by TALD and PTX respectively) and IL-1 (47 e 32.6% by PTX and CLP, respectively) in the articular cavity of ZYM stimulates rats.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A cocaÃna à reconhecida por produzir marcantes alteraÃÃes sobre o humor e comportamento humanos. Este trabalho teve como objetivo estudar as alteraÃÃes neuroquÃmicas, comportamentais e histopatolÃgicas promovidos pela administraÃÃo repetida (7 dias) de cocaÃna isoladamente ou em associaÃÃo com imipramina, um antidepressivo tricÃclico, topiramato, um antiepilÃptico, e pentoxifilina, um vasodilatador, em ratos. Ratos Wistar machos (200-250 g) foram tratados diariamente com cocaÃna isoladamente (Coc, 10 e 20 mg/kg, i.p.) ou em associaÃÃo com imipramina (Imi, 12.5 ou 25 mg/kg, v.o.), topiramato (TPM, 50mg/kg, v.o.), pentoxifilina (Pent, 50mg/kg, i.p.) durante 7 dias. CocaÃna causou um aumento significativo da atividade locomotora, e sua combinaÃÃo com Imipramina, topiramato e pentoxifilina bloqueou os efeitos promovidos pela cocaÃna. No teste de esquiva passiva, a cocaÃna reduziu a memÃria de curto e de longo prazo enquanto que a imipramina reverteu parcialmente os efeitos da cocaÃna. Pentoxifilina bloqueou completamente os efeitos da cocaÃna. No labirinto aquÃtico, a cocaÃna aumentou o tempo para encontrar a plataforma, efeito revertido totalmente pela imipramina e pentoxifilina e parcialmente pelo topiramato. No teste de labirinto em cruz elevada, cocaÃna e imipramina diminuÃram o numero de entradas e o tempo de permanÃncia nos braÃos abertos. A combinaÃÃo das duas drogas reverteu parcialmente estes efeitos. No teste de nado forÃado, cocaÃna e imipramina diminuÃram significativamente o tempo de imobilidade do animal. CocaÃna promoveu aumento dos nÃveis de dopamina (DA) e diminuiÃÃo de HVA em corpo estriado, efeitos estes bloqueados por imipramina e topiramato. CocaÃna tambÃm aumentou Noradrenalina (NA), efeito bloqueado pelo topiramato. Contudo, cocaÃna nÃo alterou os nÃveis de serotonina (5-HT). Imipramina aumentou os nÃveis de 5-HT. A exposiÃÃo de cultura primÃria de cÃlulas mesencefÃlicas de ratos a cocaÃna reduziu a morte celular causada pela 6-OHDA (10ÂM). CocaÃna diminuiu o fluxo sanguÃneo cerebral e este efeito foi completamente revertido pelo topiramato. CocaÃna aumentou os nÃveis de nitrito no cÃrebro dos animais e este efeito foi bloqueado pela imipramina e topiramato. Nos estudos histolÃgicos, cocaÃna promoveu um dano significativo no cÃrtex e giro denteado do hipocampo, efeito revertido pela imipramina. Estes resultados sÃo de grande importÃncia, especialmente em relaÃÃo a atenuaÃÃo do prejuÃzo cognitivo, a reduÃÃo do fluxo sanguÃneo cerebral, a formaÃÃo de nitrito e a morte celular induzidos pela cocaÃna.

Introdução: A isquemia-reperfusão hepática é um fenômeno inerente aos procedimentos cirúrgicos sobre o fígado. Descrita pela primeira vez em 1975, apresenta efeitos maléficos tanto locais quanto sistêmicos que aumentam a morbidade e mortalidade dos pacientes. Dentre as formas de se atenuar o processo, a utilização de drogas anti-inflamatórias como a solução salina hipertônica a 7,5% (SSH) e a pentoxifilina vêm sendo testadas com este propósito. As duas substâncias foram utilizadas conjuntamente (HPTX) em modelos experimentais em choque hemorrágico. Contudo, na isquemia-reperfusão de origem hepática, estas foram administradas apenas isoladamente, o que torna o presente estudo pioneiro nesta avaliação. Objetivo: Avaliar os efeitos da solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina na isquemia-reperfusão hepática. Métodos: Foram utilizados 138 ratos Wistar divididos em quatro grupos de acordo com o tratamento empregado: GC - grupo controle (sem tratamento), SSF - solução salina fisiológica, SSH - solução salina hipertônica a 7,5% e HPTX solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina. A isquemia hepática foi realizada seletivamente sobre o pedículo comum do lobo mediano e ântero-lateral esquerdo pelo período de 60 minutos. As soluções foram administradas 15 minutos antes da reperfusão hepática. No sangue, foram analisadas as dosagens de transaminases hepáticas nos períodos de quatro e 12 horas e, interleucina-6 e interleucina-10 no período de 12 horas. No tecido pulmonar foram avaliadas as dosagens de azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar nos períodos de quatro e 12 horas e, no tecido hepático do lobo isquêmico e não-isquêmico foram analisadas as dosagens de malondialdeído e a avaliação da respiração mitocondrial no período de quatro horas e a histologia nos períodos de quatro, 12 e 24 horas. Resultados: Os grupos tratados com SSH isolada ou em conjunto com a pentoxifilina apresentaram níveis significantemente menores (p<0,05) nas dosagens de transaminases e interleucina-6 em comparação aos outros dois grupos (GC e SSF). Resultados semelhantes entre os grupos foram observados no tecido pulmonar através da análise do azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar em quatro e 12 horas e no tecido hepático com relação à respiração mitocondrial. No grupo no qual se adicionou pentoxifilina, houve diminuição estatisticamente significante da peroxidação lipídica e da permeabilidade pulmonar tardia quando comparado ao grupo SSH. Conclusões: A utilização em conjunto das duas soluções reduziu: a resposta inflamatória sistêmica; as lesões histológicas e funcionais do fígado; o estresse oxidativo e a permeabilidade pulmonar / Introduction: The liver ischemia/reperfusion (I/R) injury caused by prolonged ischemia time triggers frequently a systemic inflammatory syndrome leading to remote organ damage. Previous studies have shown that resuscitation with hypertonic saline and pentoxifylline (HPTX) attenuates hemorrhagic shock-induced injury when compared with Ringers lactate. However, it remains unclear if the HPTX protective effect occurs on liver I/R-induced injury, and if this effect overcomes the benefits of HTS used alone. Objective: Evaluated the effects of the combination of hypertonic saline solution (HTS) and pentoxifylline (PTX) on liver I/R injury in rats. Method: One hundred thirty eigth male Wistar rats underwent to one hour of partial liver ischemia performed by clamping the pedicle from the medium and left lateral lobes. Rats were divided into 4 groups: ischemia control group (C), normal saline (0.9% NaCl, 34ml/Kg) treated group (NS), hypertonic saline (7.5%NaCl, 0.4ml/Kg) treated group (HTS), and 7.5% NaCl (0.4ml/Kg) + PTX (25mg/Kg) treated group (HPTX). Samples were collected 4, 12 and 24 hours after reperfusion for determinations of serum AST, ALT, IL-6, and IL-10 levels, liver histology, liver mitochondrial oxidation and phosphorylation, and lipid peroxidation and pulmonary vascular permeability and myeloperoxidase (MPO). Results: The results showed a significant decrease in AST and ALT serum levels in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. Also a significant decrease in mitochondrial dysfunction was observed in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. The oxidative stress was significant decreased in HPTX group compared to C, NS and HTS groups in both ischemic and non-ischemic liver lobes. Elevation in serum IL-6 was significantly lower in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups, but there was no difference in IL-10 levels. Pulmonary vascular permeability was significantly lower in groups HTS and HPTX compared with NS group, and even lower in HPTX group compared to HTS group (P < .05). Conclusion: These data suggest that addition of pentoxifylline to hypertonic saline solution decreases the inflammatory response of the liver ischemia/reperfusion injury, decreasing the liver damage as well the pulmonary injury

Isquemia e reperfusão (I/R) de vasos mesentéricos que acarretam insuficiência vascular aguda são acompanhadas de insuficiência em múltiplos órgãos e estão associados a altas morbidade e mortalidade. Os benefícios da solução hipertônica e da pentoxifilina foram testados isoladamente e em conjunto para melhorar o fluxo sanguíneo e o estado de oxigenação dos tecidos com redução da reação inflamatória e de apoptose, tanto no intestino quanto no pulmão enquanto órgão alvo. Foram utilizados 24 ratos Wistar machos pesando entre 200 e 250g distribuídos em 4 grupos (n=6). Foram submetidos à laparotomia e período de isquemia por clampeamento dos vasos mesentéricos por 40 minutos. O período de reperfusão foi de 80 minutos. A cada 40 minutos foram realizadas coletas de sangue arterial para gasometria. Os animais foram alocados nos grupos: grupo I/R (IR) onde I/R foi realizada e os animais receberam 4ml/kg de solução salina isotônica. O grupo solução salina hipertônica (SH) recebeu 4ml/kg de solução hipertônica a 7,5% e o grupo pentoxifilina (PTX) recebeu 30mg/kg de pentoxifilina diluída em NaCl 0,9% em um volume total de 4ml/kg ao final da isquemia intestinal. O grupo solução salina hipertônica+pentoxifilina (SH+PTX) recebeu ambas as soluções com volume total de 4m/kg no mesmo momento. As biopsias de intestino e pulmão foram colhidas ao final do experimento e foram submetidas à coloração em HE e à imuno-histoquímica para COX 2, caspase-3 clivada e Bcl-2. Os valores de sO2 revelaram diferença estatisticamente significante aos 40 (p=0,0099) e 80 (p=0,0074) minutos de reperfusão na comparação do grupo IR com os grupos SH e SH+PTX. Os valores de lactato foram estatisticamente significantes aos 40 minutos (p=0,0069) e 80 minutos (p=0,0098) de reperfusão, entre os grupos IR e os grupos SH e SH+PTX. A avaliação histológica em HE no tecido intestinal evidenciou diferença estatisticamente significantes na comparação dos grupos SH (p=0,0200), PTX (p=0,0200) e HS+PTX (p=0,0412) com o grupo IR, assim como no tecido pulmonar, que evidenciou diferenças estatisticamente significantes na comparação de IR com SH (p=0,006), PTX (p=0,0433) e SH+PTX (p=0,0040). A marcação citoplasmática de COX 2 revelou diferença estatisticamente significante ao comparar o grupo IR com o grupo SH+PTX (p=0,0015), Na avaliação do tecido pulmonar foi observado o grupo IR estabelecendo diferenças estatisticamente significantes na comparação com os grupos SH (p=0,0455), PTX (0,0143) e SH+PTX (p=0,0455). A avaliação de apoptose por imunohistoquímica para caspase 3 clivada evidenciou diferença com significância estatística ente os grupos IR e SH (p=0,0085) e os grupos PTX e SH (p=0,0120) em tecido intestinal. Em tecido pulmonar, entre IR e PTX (p=0,0090) e SH e PTX (p=0.0412). A marcação citoplasmática de Bcl-2 evidenciou que somente entres os grupos IR e SH+PTX (p=0,0012) se estabeleceu significância estatística em tecido intestinal No pulmão a diferença foi evidenciada em relação ao grupo IR e os grupos SH (p=0,0128), PTX (p=0,0085) e SH+PTX (p=0,0066). Conclui-se que o uso associado de pentoxifilina e solução salina hipertônica oferece os melhores resultados dos pontos de vista metabólico, inflamatório e da inibição da apoptose / Ischemia-reperfusion (I/R) of the mesenteric vessels cause acute vascular insufficiency and is followed by multiple organs failure and high morbidity and mortality. The benefits of hypertonic saline (NaCl 7,5%) and pentoxifylline were tested to improve metabolic and oxygen status of tissues with reduced inflammatory reaction and apoptosis, both in the gut as in the lung as target organ. 24 male Wistar rats weighing 200 to 250g. They underwent laparotomy and ischemia by clamping the mesenteric vessels for 40 minutes. The reperfusion period was 80-minute long. Every 40 minutes, blood was collected for arterial gas analysis. The animals were set into 4 groups (n=6): I/R (IR) received isotonic saline just before reperfusion (4ml/kg). Hypertonic saline group (HS) received 7.5% hypertonic saline solution (4ml/kg) and Pentoxifylline group (PTX) received pentoxifylline (30mg/kg)diluted in NaCl 0.9% at the end of the mesenteric ischemia. Hypertonic saline+pentoxifylline group (SH-PTX) received both solutions at the same doses. Biopsies of intestine and lung were collected at the end of the experiment and were subjected to HE staining and immunohistochemistry staining to COX 2, cleaved caspase-3 and Bcl-2. About the values of sO2, a statistically significant difference was established when groups were compared at 40 (p=0.0099) minutes and 80 (p=0.0074) of reperfusion. The lactate values were statistically significant after 40 (p=0.0069) and 80 (p=0.098) minutes of reperfusion as well. Histological evaluation with HE revealed a statistically significant difference in the comparison of SH (p=0.0200), PTX (p=0.0200) and HS + PTX (p=0.0412) groups compared to IR group in intestine tissue and SH (p=0.0006), PTX (p=0.0433) and HS + PTX (p=0.040) in lung tissue. Cytoplasmic staining of COX 2 revealed a statistically significant difference when comparing IR (p=0.0015) to HS+PTX in intestinal tissue. The evaluation of the lung tissue for COX 2 showed IR group setting statistically significance when compared to HS 9p=0,045), PTX (0.0143) and HS+PTX (p=0.0455) groups. The evaluation of apoptosis by immunohistochemistry for cleaved caspase 3 revealed that there was a significant difference between IR versus SH (p=0.0085) and PTX versus HS (p= 0.0120) in intestinal tissue and IR versus PTX (p=0,0090) and PTX versus SH (p=0.0412) in lung tissue. The cytoplasmic Bcl-2 expression shows that only between groups IR versus HS+PTX (p = 0.0012) statistical significance was established in intestinal tissue. Lung tissue showed the difference was evidenced in relation to IR versus SH (p=0.0128), PTX (p=0.0085) and HS+PTX (p=0.0066). It may be concluded that the combined use of pentoxifylline and hypertonic saline offers best results on metabolic, inflammatory and apoptosis inhibitory aspects

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Orientador: James Venturini / Resumo: Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda, crônica e residual. A PCM é uma doença restrita a países da América Latina com maior incidência no Brasil, especialmente entre os trabalhadores rurais. A maioria dos pacientes com a forma crônica da doença, mesmo após tratamento eficaz, apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar e adrenal. Os problemas sociais, econômicos e psicológicos desencadeados pela fibrose pulmonar são subestimados; além disso, a fibrose na PCM permanece negligenciada, uma vez que não há tratamento. Dessa forma, o estudo teve por objetivo investigar a influência de drogas com potencial antifibrótico (pentoxifilina - PTX, azitromicina - AZT e talidomida - Thal) associadas aos tratamentos antifúngicos com itraconazol - ITC e cotrimoxazol - CMX em modelo murino de PCM pulmonar. Para tanto, camundongos BALB/c machos foram inoculados com leveduras do isolado 326 de P. brasiliensis e após 8 semanas de infecção foi dado início aos esquemas terapêuticos: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC e Thal/CMX. Após 8 semanas de tratamento, os animais foram eutanasiados a fim de se avaliar a deposição de fibras colágenas, produção de hidroxiprolina, recuperação de fungos viáveis e a porcentagem das áreas com lesão nos pulmões e peso corporal. Visando identificar os mecanismos envolvidos foi avaliada a produção de TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic mycosis caused by fungi of Paracoccidioides genus; the main clinical forms are acute/subacute, chronic and residual. PCM is a disease restricted to Latin American countries with a higher incidence in Brazil, especially among rural workers. Most patients with the chronic form, even after effective treatment, present sequelae, including pulmonary and adrenal fibrosis. The social, economic and psychological problems triggered by pulmonary sequels are underestimated. In addition, fibrosis in PCM remains neglected, since there is no treatment. The aim of this study was to investigate the influence of antifibrotic drugs (pentoxifylline - PTX, azithromycin - AZT and thalidomide - Thal) associated with antifungal treatments with itraconazole - ITC and cotrimoxazole - CMX in a murine model of pulmonary PCM. Male BALB/c mice were inoculated with P. brasiliensis “isolated 326” and after 8 weeks of infection the treatment were started: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC and Thal/CMX. After 8 weeks of treatment, the mice were euthanized in order to evaluate the deposition of collagen fibers, hydroxyproline production, recovery of viable fungi and the percentage of areas with injury in lung and body weight. In order to identify the mechanisms involved, the production of TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6, IL-1β, IL-17 and IL-2 in the lung homogenate was evaluated. Our findings revealed that infected mice treated with PTX/ITC s... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre