Made available in DSpace on 2015-12-06T23:44:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Objetivos: estudar os aspectos morfológicos e funcionais do rim de ratos relacionados com a isquemia e reperfusão de musculatura esquelética e o uso da pentoxifilina. Métodos: Ratos Wistar EPM-I (n=60) foram submetidos à isquemia do membro posterior pelo clampeamento da artéria ilíaca comum esquerda por um período de seis horas e observados por quatro (OA) ou vinte e quatro horas (OB) após a reperfusão. Outro grupo, GS(n=6), foi submetido a anestesia e procedimentos operatórios sem a obstrução arterial. A pentoxifilina (PTX ¬4Omg.Kg-1) não foi aplicada (OAI e OB1) ou foi aplicada no início da reperfusão (0A2 e GB2) ou no início da isquemia e início da reperfusão (OA3 e OB3). A eutanásia ocorreu ao término do período de reperfusão correspondente em cada grupo de animais, quando foram coletadas amostras de sangue para análise bioquímica da creatinofosfoquinase, uréia, creatinina, sódio e potássio séricos. Na seqüência foi realizada a nefrectomia esquerda para estudo histológico das alterações morfológicas dos nefrons e túbulos renais, assim como a imuno-histoquímica para apoptose pela expressão da caspase-3. Foram aplicados os testes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis (p≤ 0,05). Resultados: Ocorreu aumento significativo da uréia (90,5±30,96 mg.dL-1), creatinina (2,28≤0,54 mg.dL-1) e potássio (16± 3,66 mmohiL-¬1) no grupo B3 onde o mesângio também mostrou-se significativamente espessado (0,97± 0,42). Houve diminuição do número de túbulos renais comprometidos (0,70±0,14) no grupo B2. A expressão de caspase-3 foi maior nos grupos B2 (16,35±1,65 por cento) e B3 (15,57±2,54 por cento) que em GS (9,8±1,98 por cento). Conclusão: A isquemia e reperfusão de músculo esquelético de ratos produzem lesões à distância em tecido renal e a pentoxifilina tem algum efeito protetor sobre estas lesões na fase precoce de observação (até quatro horas). Na fase tardia (até vinte e quatro horas) esta proteção não se faz evidente e até exerce papel antagônico, agravando as lesões quando aplicada nos períodos de isquemia e reperfusão e dependente da dose usada. / Objectives: to study morphologic and functional aspects of the kidney of rats related with the ischemia and reperfusion of skeletal musculature and pentoxifylline. Methods: Wistar EPM-1 rats (n=60) were submitted to the ischemia of the posterior limb by clamping the left common iliac artery for a period of six hours and observed by four (GA) or twenty-four hours (GB) after the reperfusion. Another group, GS(n=6), was submitted to the anesthesia and surgical procedures without the arterial obstruction. The pentoxifylline (PTX - 40mg.Kg-1) it was not applied (GA1 and GB1) or it was applied in the beginning of the reperfusion (GA2 and GB2) or in the beginning of the ischemia and in the beginning of the reperfusion (GA3 and GB3). The euthanasia was done at the end of the period of corresponding reperfusion in each group of animals, when samples of blood were collected for biochemistry analysis of the creatinofosfoquinase, urea, creatinine, sodium and potassium. In the sequence the left nefrectomy was accomplished for histological study of the morphologic alterations of the nefrons and renal tubules, as well as the imuno-histochemistry test for apoptose by the expression of the caspase-3. They were applied the tests of Mann-Whitney and KruskalWallis (p≤ 0,05). Results: it were significant increase of the urea (90,5 ± 30,96 mg.dL-1), creatinine (2,28 ± 0,54 mg.dL-1) and potassium (16 ± 3,66 mmol.dL-1) in the group B3 where the mesangium was also shown significantly thickened (0,97 ± 0,42). There was decrease of the number of renal tubules injured (0,70 ± 0,14) in the group B2. The caspase-3 expression was larger in the groups B2 (16,35 ± 1,65%) and B3 (15,57 ± 2,54%) that in GS (9,8 ± 1,98%). Conclusions: the ischemia and reperfusion of skeletal muscle of rats produce long distance lesions in renal tissue and the pentoxifylline has some protecting effect on these lesions in the precocious phase of observation (up to four hours). In the late phase (up to twenty-four hours) this protection is not made evident and until it exercises antagonistic dosedependent effects, worsening the lesions when applied in the ischemia and reperfusion periods. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-11-07T15:17:13Z No. of bitstreams: 1 Thiago Augusto Pereira Moraes.pdf: 1403494 bytes, checksum: 178fa823d17d452549f791d6c6584857 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-07T15:17:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thiago Augusto Pereira Moraes.pdf: 1403494 bytes, checksum: 178fa823d17d452549f791d6c6584857 (MD5) Previous issue date: 2007-02-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / It was objectified to use increasing doses of pentoxifylline on the critical period of the testicular development of Wistar rats, aiming to keep high levels of AMPc in the Sertoli cells and to increase the intrinsic income of spermatogenesis and sperm production in adult rats. There were used 37 neonate Wistar rats, which were submitted to many treatments during first 21 days of life, according to experimental groups: control (n=10), 1mg/kg (n=10), 5mg/kg (n=9) and 10mg/kg (n=8) of pentoxifylline. The animal weight was obtained daily, in this period, on the control and treated groups. On the second experiment, it was used 39 adult Wistar rats, which were submitted to many treatments, between 90 and 150 days of life. in accordance with the experimental group: control (n=9), 15mg/kg (n=10), 30mg/kg (n=10) and 60mg/kg (n=10) of pentoxifylline. The animal weight was carried through daily, in this period, on the control and treated groups. At the 90 days (Exp. 1) and 150 days (Exp. 2) of the experimental period, the rats of each group were submitted to anesthesia and intracardiac perfusion. Later, the testis, epididimes and seminal vesicle were removed and weighted. The testis were fragmented (2mm) and put in perfusion solution. For studies with light microscope, the fragments were processed routinely for inclusion in plastic resin with glycol methacrylate. Histologic cuts (4 μm) were stained in blue of toluidine/borate of sodium (1%) and analyzed. On the Experiment 1, the testis weight of animals treated with 5mg/kg was higher (13%) than those observed in the animals treated with biggest dose. The seminal vesicle of the animals treated with 5mg/kg presented increase of 17% and 26% in weight in relation to the 1mg/kg and control groups, respectively. The net weight of testis had significant reduction in the group treated with 10 mg/kg when compared to the group treated with 5mg/kg. The seminiferous tubule and epithelium volumes increased in the group of 5mg/kg when compared to the control and 10mg/kg groups. The number of Sertoli cell per transversal section had significant reduction in the groups treated with 5mg/kg and 10mg/kg when compared to control and 1mg/kg groups. Spermatides rounded by transversal section had numerical reduction in the group treated with 10mg/kg when compared with animals treated with 1mg/kg. The index of Sertoli cell (ICS) significantly increased in the animals treated with 5mg/kg in comparison to the control group. On the animals that received increased doses of pentoxifylline between 90 and 150 days of life, the higer doses of pentoxifylline had decrease of testicular parenchyma on the lume of seminiferous tubules and increased the proper tunic theses tubules. On the intertubular compartment, the highest doses of this PDE’s inhibitor increased the conjutive tissue volume and decreased the lymphatic space. The volumetry of Leydig cells increased on the treated groups with the doses of 30 and 60 mg/kg de pentoxifyllina when compared with animals treated with lower doses. The number of spermatogonia A increased on the 30 and 60 mg/kg when compared to control group. In accordance with the results, the use of the pentoxifylline during the critical period of the neonatal testis development in Wistar rats was not capable to induce increase in the population of Sertoli cells, as well the pentoxifylline during 60 days in adult Wistar rats was not capable to increase the intrinsic income of spermatogenesis and sperm production. / Objetivou-se estudar a influência da pentoxifilina no desenvolvimento testicular durante o período neonatal e no processo espermatogênico de ratos Wistar adultos. Foram utilizados 37 ratos neonatos Wistar, os quais foram submetidos aos diversos tratamentos, durante os primeiros 21 dias de vida, de acordo com o grupo experimental: controle (n=10), 1mg/kg (n=10), 5mg/kg (n=9) e 10mg/kg (n=8) de pentoxifilina. Para o segundo experimento, foram utilizados 39 ratos Wistar adultos, os quais foram submetidos aos diversos tratamentos, entre 90 e 150 dias de vida, de acordo com o grupo experimental: controle (n=9), 15mg/kg (n=10), 30mg/kg (n=10) e 60mg/kg (n=10) de pentoxifilina. A pesagem dos animais foi realizada diariamente, nos grupos controle e tratados de cada experimento. Para a realização das análises histológicas e histométricas, os ratos de cada experimento foram submetidos à heparinização e anestesia e, posteriormente, submetidos à perfusão intracardíaca com solução fisiológica de NaCl a 0,9%, acrescida de heparina sódica e nitroprussiato. Após a lavagem do sistema vascular, os animais foram perfundidos com solução fixadora de glutaraldeído a 4%, em tampão fosfato de sódio, pH 7,2 e 0,01M. Posteriormente, os testículos, epidídimos e vesícula seminal foram removidos e pesados. Os testículos foram seccionados em fragmentos de 2mm e refixados na mesma solução de perfusão. Para os estudos ao microscópio de luz, os fragmentos foram processados rotineiramente para inclusão em resina plástica à base de glicol metacrilato. Cortes histológicos de 4 μm de espessura foram corados em azul de toluidina/borato de sódio a 1% e analisados. Em relação ao primeiro experimento, o peso testicular dos animais tratados com 5mg/kg foi maior 13,3% do que o observado nos animais tratados com a maior dose. O número de células de Sertoli por secção transversal sofreu redução significativa nos grupos tratados com 5mg/kg e 10mg/kg em relação aos grupos controle e tratado com 1mg/kg. O índice de célula de Sertoli (ICS) aumentou significativamente nos animais tratados com 5mg/kg em comparação ao grupo controle. Em se tratando do segundo experimento, as maiores doses de pentoxifilina promoveram redução no volume do parênquima testicular alocado no lume dos túbulos seminíferos e aumentaram a túnica própria destes túbulos. A volumetria das células de Leydig aumentou nos grupos tratados com as doses de 30 e 60mg/kg de pentoxifilina quando comparada com os animais tratados com a menor dose. Conclui-se que a utilização da pentoxifilina durante o período crítico do desenvolvimento testicular neonatal em ratos Wistar não foi capaz de induzir aumento na população das células de Sertoli, assim como a utilização da pentoxifilina durante 60 dias em ratos Wistar adultos não foi capaz de aumentar o rendimento intrínseco da espermatogênese e produção espermática.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A mucosite ou estomatite oral (MO), que consiste na resposta inflamatÃria da mucosa oral à aÃÃo de drogas ou radioterapia, onstitui-se num efeito colateral debilitante, sendo uma complicaÃÃo potencialmente sÃria, dose-limitante que tem impacto tanto no controle local quanto na sobrevida e qualidade de vida de pacientes oncolÃgicos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo de MO induzida por radioterapia (RXT) em aparelho de megavoltagem - cobalto-60 (MV - Co60) e avaliar o papel protetor do agente inibidor de citocinas, pentoxifilina (PTX). Foram utilizados 156 hÃmsters Golden Siriam machos com massa corpÃrea mÃdia de 139 gramas. Os animais foram submetidos à RXT da mucosa jugal, utilizando aparelho de MV - Co60. A irradiaÃÃo foi realizada no dia um com campo direto e colocaÃÃo de bolus sobre a mucosa e dose Ãnica de 35 Gy. No quarto dia foram feitas irritaÃÃes mecÃnicas (IM) na mucosa jugal irradiada, como fator potencializador da MO. Os animais foram observados por um perÃodo de 16 dias, ao longo do qual a mucosa foi avaliada macroscopicamente considerando os aspectos de hiperemia, Ãreas hemorrÃgicas, Ãlceras e abscessos. Em dias prÃ- determinados (7, 10, 13 e 16 dias), os animais foram sacrificados e as mucosas removidas e processadas para anÃlise histopatolÃgica (infiltrado celular, dilataÃÃo e ingurgitamento vascular, hemorragia, edema, Ãlceras e abscessos), dosagem da mieloperoxidase e detecÃÃo de TNF-&#945; por imunohistoquÃmica. Antes do sacrifÃcio, foi colhido sangue para contagem total e diferencial de leucÃcitos. Os animais foram pesados diariamente e avaliados quanto as suas respectivas variaÃÃes da massa corpÃrea e realizado tambÃm estudo da curva de sobrevida. No 13 dia, observou-se o pico de intensidade dos achados inflamatÃtios. A PTX foi utilizada nas doses de 5, 15 e 45 mg kg-1sc, 1 h antes da radioterapia e, diariamente,por 13 dias. Observou-se que a induÃÃo da MO causou lesÃes significantes a partir do 7 dia,atingindo pico entre os dias 13 e 16, com aumento significante de marcaÃÃo de TNF-&#945;, sem alteraÃÃo do hemograma dos animais. Contudo, a induÃÃo da MO causou perda significante de peso a partir do 5 dia, mantendo-se estÃvel atà o 13 dia, quando, entÃo se observou queda acentuada e significante da sobrevida dos animais atà o 16 dia. A PTX (15 mg kg-1) foi capaz de reduzir hiperemia, hemorragia, Ãlceras e abscessos (0; 0-2), quando comparada a animais com MO nÃo tratados (salina) com PTX (3; 2-3) (p<0,05). Estes dados foram confirmados pela anÃlise histopatolÃgica das mucosas, onde PTX 15 mg kg-1 (1; 1-3) reduziu o infiltrado inflamatÃrio, dilataÃÃo e ingurgitamento vasculares, edema, Ãlceras e abscessos, quando comparada aos animais que receberam apenas Salina (3; 1-3) (p<0,05). Ainda, PTX 15 mg kg-1reduziu, a marcaÃÃo do TNF-&#945; nas mucosas com MO, quando comparada aos animais nÃo tratados. A PTX nÃo alterou o hemograma, nem a variaÃÃo de massa corpÃrea observada na MO. Em resumo, o modelo de MO induzido por radioterapia de megavoltagem e irritaÃÃo mecÃnica em hamster foi desenvolvido e em concordÃncia ao modelo descrito na literatura por ortovoltagem, mostra caracterÃsticas que em muito se assemelham à mucosite oral humana, em termos de achados macroscÃpicos, histopatolÃgicos e bioquÃmicos, portanto, se prestando para o estudo de novas drogas capazes de combatÃ-la. Quanto à aÃÃo da PTX, foi observado um efeito protetor deste agente na dose de 15 mg kg-1, confirmado pela avaliaÃÃo do mediador inflamatÃrio TNF-&#945; e tambÃm um possÃvel efeito de radiossensibilizaÃÃo na dose de 45 mg kg1 / The oral mucositis (OM) consists of an inflammatory esponse of the oral mucosa to the drugs or radiation therapy and is a deleterious side effect and a potential serious complication,limiting-dose and impacting the local control, overall survival and quality of life in oncology patients. The objective of this study was to develop a OM model radio-induced (RXT) by amegavoltage machine â cobalt unit (MV - 60Co) and evaluate the protector role of the cytokinesinhibitor agent, pentoxyfilline (PTX). For this purpose, 146 male Golden Siriam Hamsters withme dium body mass of 139 grams were used. On the first day, the animals were exposed tomegavoltage irradiation in a cobalt unit, with a single fraction of 35 Gy. A irradiation field was opened to the oral mucosa and it was used a bolus on it. After the 4th day of irradiation, a mechanical scratching (MS) was done over the irradiated oral mucosa for nhancing the OM.The animals were observed for 16 days period in which the oral mucosa was evaluated macroscopically considering the clinical aspects of hyperemia, bleeding areas, ulcers and infections. In pre-determined days (days 7, 10, 13 and 16), the animals were sacrificed and the oral mucosa removed to be analyzed under the histopathological aspects (cellular effusion,vascular dilatation, bleeding, edema, ulcers and infection), mieloperoxidase dosage and TNF-&#945; detection by munohistochemical stain. Before the animals were sacrificed, a blood sample was drawn to count the white cells. The animals were daily weighed and evaluated about their bodymass variations and a survival curve was taken. On the 13th day, it was observed the highest inflammatory finding. The PTX was used in the following doses: 5, 15 and 45 mg kg-1 sc, one hour before the irradiation and daily, for 13 days. It was observed that the induced OM was greatly significant after the 7th day, with the higher findings of TNF-&#945; without blood counting changes between 13 to 16 days. The weight loss was detected after the 5th day and remained stable till 13th day when it was noticed a highly significant weight loss and survival till the 16th day. The PTX (15 mg kg-1) was able to reduce the hyperemia, bleeding, ulcers and infection (0; 0-2) when compared to the animals that received only saline solution (3; 1-3) (p < 0,05). The PTX 15 mg kg-1 reduced the TNF-&#945; stain in the oral mucosa with OM when compared to the animals that were not treated. The PTX altered neither the blood counting nor the body mass in the OM group. In summary, the OM model induced by megavoltage irradiation and mechanical scratching in hamsters was developed accordingly to the model designed to ortovoltage studies in the literature, shows close relationship to the human oral mucosa changes, macroscopically, histopathologically and biochemically, and it can be used in the study of new drugs to prevent mucositis. About the PTX action, it was observed the protector effect of this agent in the 15 mg kg-1 dosage, confirmed by the evaluation of the TNF-&#945; and its possible radiation sensitivity effect in the 45 mg kg-1 dosage

Isquemia e reperfusão (I/R) de vasos mesentéricos que acarretam insuficiência vascular aguda são acompanhadas de insuficiência em múltiplos órgãos e estão associados a altas morbidade e mortalidade. Os benefícios da solução hipertônica e da pentoxifilina foram testados isoladamente e em conjunto para melhorar o fluxo sanguíneo e o estado de oxigenação dos tecidos com redução da reação inflamatória e de apoptose, tanto no intestino quanto no pulmão enquanto órgão alvo. Foram utilizados 24 ratos Wistar machos pesando entre 200 e 250g distribuídos em 4 grupos (n=6). Foram submetidos à laparotomia e período de isquemia por clampeamento dos vasos mesentéricos por 40 minutos. O período de reperfusão foi de 80 minutos. A cada 40 minutos foram realizadas coletas de sangue arterial para gasometria. Os animais foram alocados nos grupos: grupo I/R (IR) onde I/R foi realizada e os animais receberam 4ml/kg de solução salina isotônica. O grupo solução salina hipertônica (SH) recebeu 4ml/kg de solução hipertônica a 7,5% e o grupo pentoxifilina (PTX) recebeu 30mg/kg de pentoxifilina diluída em NaCl 0,9% em um volume total de 4ml/kg ao final da isquemia intestinal. O grupo solução salina hipertônica+pentoxifilina (SH+PTX) recebeu ambas as soluções com volume total de 4m/kg no mesmo momento. As biopsias de intestino e pulmão foram colhidas ao final do experimento e foram submetidas à coloração em HE e à imuno-histoquímica para COX 2, caspase-3 clivada e Bcl-2. Os valores de sO2 revelaram diferença estatisticamente significante aos 40 (p=0,0099) e 80 (p=0,0074) minutos de reperfusão na comparação do grupo IR com os grupos SH e SH+PTX. Os valores de lactato foram estatisticamente significantes aos 40 minutos (p=0,0069) e 80 minutos (p=0,0098) de reperfusão, entre os grupos IR e os grupos SH e SH+PTX. A avaliação histológica em HE no tecido intestinal evidenciou diferença estatisticamente significantes na comparação dos grupos SH (p=0,0200), PTX (p=0,0200) e HS+PTX (p=0,0412) com o grupo IR, assim como no tecido pulmonar, que evidenciou diferenças estatisticamente significantes na comparação de IR com SH (p=0,006), PTX (p=0,0433) e SH+PTX (p=0,0040). A marcação citoplasmática de COX 2 revelou diferença estatisticamente significante ao comparar o grupo IR com o grupo SH+PTX (p=0,0015), Na avaliação do tecido pulmonar foi observado o grupo IR estabelecendo diferenças estatisticamente significantes na comparação com os grupos SH (p=0,0455), PTX (0,0143) e SH+PTX (p=0,0455). A avaliação de apoptose por imunohistoquímica para caspase 3 clivada evidenciou diferença com significância estatística ente os grupos IR e SH (p=0,0085) e os grupos PTX e SH (p=0,0120) em tecido intestinal. Em tecido pulmonar, entre IR e PTX (p=0,0090) e SH e PTX (p=0.0412). A marcação citoplasmática de Bcl-2 evidenciou que somente entres os grupos IR e SH+PTX (p=0,0012) se estabeleceu significância estatística em tecido intestinal No pulmão a diferença foi evidenciada em relação ao grupo IR e os grupos SH (p=0,0128), PTX (p=0,0085) e SH+PTX (p=0,0066). Conclui-se que o uso associado de pentoxifilina e solução salina hipertônica oferece os melhores resultados dos pontos de vista metabólico, inflamatório e da inibição da apoptose / Ischemia-reperfusion (I/R) of the mesenteric vessels cause acute vascular insufficiency and is followed by multiple organs failure and high morbidity and mortality. The benefits of hypertonic saline (NaCl 7,5%) and pentoxifylline were tested to improve metabolic and oxygen status of tissues with reduced inflammatory reaction and apoptosis, both in the gut as in the lung as target organ. 24 male Wistar rats weighing 200 to 250g. They underwent laparotomy and ischemia by clamping the mesenteric vessels for 40 minutes. The reperfusion period was 80-minute long. Every 40 minutes, blood was collected for arterial gas analysis. The animals were set into 4 groups (n=6): I/R (IR) received isotonic saline just before reperfusion (4ml/kg). Hypertonic saline group (HS) received 7.5% hypertonic saline solution (4ml/kg) and Pentoxifylline group (PTX) received pentoxifylline (30mg/kg)diluted in NaCl 0.9% at the end of the mesenteric ischemia. Hypertonic saline+pentoxifylline group (SH-PTX) received both solutions at the same doses. Biopsies of intestine and lung were collected at the end of the experiment and were subjected to HE staining and immunohistochemistry staining to COX 2, cleaved caspase-3 and Bcl-2. About the values of sO2, a statistically significant difference was established when groups were compared at 40 (p=0.0099) minutes and 80 (p=0.0074) of reperfusion. The lactate values were statistically significant after 40 (p=0.0069) and 80 (p=0.098) minutes of reperfusion as well. Histological evaluation with HE revealed a statistically significant difference in the comparison of SH (p=0.0200), PTX (p=0.0200) and HS + PTX (p=0.0412) groups compared to IR group in intestine tissue and SH (p=0.0006), PTX (p=0.0433) and HS + PTX (p=0.040) in lung tissue. Cytoplasmic staining of COX 2 revealed a statistically significant difference when comparing IR (p=0.0015) to HS+PTX in intestinal tissue. The evaluation of the lung tissue for COX 2 showed IR group setting statistically significance when compared to HS 9p=0,045), PTX (0.0143) and HS+PTX (p=0.0455) groups. The evaluation of apoptosis by immunohistochemistry for cleaved caspase 3 revealed that there was a significant difference between IR versus SH (p=0.0085) and PTX versus HS (p= 0.0120) in intestinal tissue and IR versus PTX (p=0,0090) and PTX versus SH (p=0.0412) in lung tissue. The cytoplasmic Bcl-2 expression shows that only between groups IR versus HS+PTX (p = 0.0012) statistical significance was established in intestinal tissue. Lung tissue showed the difference was evidenced in relation to IR versus SH (p=0.0128), PTX (p=0.0085) and HS+PTX (p=0.0066). It may be concluded that the combined use of pentoxifylline and hypertonic saline offers best results on metabolic, inflammatory and apoptosis inhibitory aspects

Orientador: Amanda Martins Baviera / Resumo: A obesidade é considerada um problema de saúde pública devido a sua alta prevalência e incidência mundial, e está entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2, ambos levando à hiperglicemia. A manutenção da hiperglicemia por longos períodos é responsável pelo desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares, desencadeadas principalmente pelo estresse glico-oxidativo, caracterizado pelo aumento na formação de produtos finais de glicação avançada (AGE). A pentoxifilina, um derivado de metilxantina que atua como um inibidor não-seletivo de fosfodiesterases, tem sido utilizada para o tratamento da claudicação intermitente. No entanto, estudos pré-clínicos indicam que a pentoxifilina é eficaz na promoção de melhorias na resistência à insulina e complicações associadas à obesidade. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com pentoxifilina em camundongos submetidos ao modelo de obesidade e resistência à insulina, com ênfase nas alterações de parâmetros fisiometabólicos, biomarcadores do estresse glico-oxidativo e da inflamação. Camundongos machos C57BL-6J foram alimentados durante 14 semanas com dieta padrão (P; 3,85 kcal/g, 4% lipídeos) ou com dieta hiperlípidica/hipercalórica (HL; 5,40 kcal/g; 35% de lipídeos). A partir da 7ª semana foram iniciados os tratamentos diários (i.p.) com veículo (salina 0,85%; grupos P e HL) ou com pentoxifilina (50 mg/kg; grupo HPTX), durante as pr... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obesity is considered a public health problem due to its increased prevalence and incidence worldwide, and is one main risk factor for the development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus, both leading to hyperglycemia. The maintenance of hyperglycemia for long periods is responsible for the onset of microvascular and macrovascular complications, mainly triggered by glycoxidative stress, characterized by the increased generation of advanced glycation end products (AGEs). Pentoxifylline, a methylxanthine derivative that acts as a non-selective inhibitor of phosphodiesterases, has been used for the treatment of intermittent claudication. However, preclinical studies indicate that pentoxifylline is effective in promoting improvements in insulin resistance and complications associated with obesity. The objective of this study was to investigate with emphasis in the changes in physiometabolic parameters, biomarkers of glyco-oxidative stress and inflammation of mice under an experimental model of high-fat diet-induced obesity and treated with pentoxifylline. C57BL-6J male mice were fed a standard diet (P; 3.85 kcal/g, 4% lipids) or a high-fat/hypercaloric diet (HFD, 5.40 kcal/g, 35% lipid) for 14 weeks. Daily treatments (i.p.) were performed with vehicle (0.85% saline, P and HL groups) or with pentoxifylline (50 mg/kg, HPTX group) from the 7th week, during the next 7 weeks. Body weight and food intake were monitored weekly. At 12th and 13th weeks, the oral glucose tol... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Aproximadamente 5,8 milhões de pessoas morrem anualmente vítimas de trauma no mundo. A reposição volêmica inicial dos pacientes graves politraumatizados com choque hemorrágico tem características distintas hoje quando comparada à proposta não mais do que uma década atrás. A infusão reduzida de fluidos associada à transfusão precoce de hemoderivados é o padrão adotado em portadores de hemorragia maciça, no que se chama na literatura de damage control resuscitation (DCR). Entretanto, a administração precoce de componentes do sangue, implica em limitações de armazenamento, transporte, disponibilidade, compatibilidade, reações transfusionais e custo. Assim, estratégias medicamentosas que possam beneficiar o paciente politraumatizado no tratamento do sangramento devem ser desenvolvidas. As pesquisas atuais buscam medidas que possam agir na resposta inflamatória e na coagulopatia envolvidas nas lesões traumáticas e no choque hemorrágico. Desta forma, decidiu- se avaliar o potencial da administração precoce de Pentoxifilina (PTX) em associação com Ringer lactato (RL) e seus efeitos na coagulopatia associada ao trauma. Foi utilizado modelo experimental suíno de choque hemorrágico e politrauma. Foram utilizados 23 suínos, machos, da raça Landrace, com peso médio de 28,5 kg randomizados em 3 grupos: Controle (n=5), RL (n=5) e PTX (n=7). Os animais foram submetidos à anestesia geral, exceto o grupo controle, a uma fratura de fêmur, seguido de choque hemorrágico controlado e, por fim, uma lesão hepática como hemorragia não controlada. Foram analisados parâmetros hemodinâmicos, laboratoriais e gasometria, testes de coagulação padrão e tromboelastometria. Os animais submetidos ao experimento apresentaram taquicardia, hipotensão arterial, hipotermia, acidose, redução de hemoglobina e alteração nos testes de coagulação e viscoelásticos. O lactado no tempo Final mostrou-se mais elevado no grupo PTX, quando comparado ao grupo RL (p=0,01). Os dados da tromboleastometria não mostraram diferença entre os grupos submetidos ao experimento. No tempo Final, observou-se uma redução do fibrinogênio menor no grupo tratado com PTX, quando comparado ao grupo RL (p < 0,01). A análise dos efeitos da pentoxifilina associada à reanimação volêmica sugere melhora dos níveis de fibrinogênio após sua administração seguindo a hemorragia e trauma / Approximately 5.8 million people die each year victim of trauma worldwide. The initial volume replacement of severely injured patients with hemorrhagic shock has different characteristics today than a decade before. Low-volume fluid resuscitation associated with early transfusion of blood products is the standard adopted in patients with massive hemorrhage, so called damage control resuscitation (DCR). However, early administration of blood components implies limitations in storage, transport, availability, compatibility, transfusion reactions, and cost. Thus, drug strategies that may benefit the severely injured patient in the treatment of bleeding should be developed. Current research seeks measures that can modulate the inflammatory response and coagulopathy involved in traumatic injuries and hemorrhagic shock. Therefore, we decided to evaluate the role of early administration of Pentoxifylline (PTX) in association with RL and its effects on coagulopathy and traumatic inflammatory response. A porcine model of multiple trauma and hemorrhagic shock was used. Twenty-three Landrace male pigs were used, with a mean weight of 28.5 kg randomized into three groups: Control (n=5), RL (n=5), and PTX (n=7). The animals were submitted to general anesthesia (except the control group), femur fracture, followed by controlled hemorrhagic shock, and, finally, a hepatic injury (as uncontrolled hemorrhage simulation). Hemodynamic parameters, laboratory tests, standard coagulation tests and thromboelastometry were analyzed. The animals submitted to the experiment presented tachycardia, hypotension, hypothermia, acidosis, hemoglobin decrease and impaired coagulation and viscoelastic tests. Lactate levels at the end of the experiment were higher in the PTX group when compared to RL (p=0,01). Data extracted from thromboelastometric tests have shown no difference between the groups submitted to the protocol. Fibrinogen reduction (consumption) were significantly lower in the PTX group when compared to RL (p < 0,01). The analysis of pentoxifylline effects suggests less fibrinogen consumption after PTX administration

INTRODUÇÃO: A reperfusão que segue um insulto isquêmico aumenta o dano tecidual, promove inflamação local e, conforme o território comprometido, pode desencadear resposta inflamatória sistêmica e progredir com disfunção de múltiplos órgãos. O intestino é particularmente vulnerável ao fenômeno de isquemia e reperfusão e tem sido implicado na gênese da resposta inflamatória sistêmica e da disfunção de múltiplos órgãos em pacientes graves. Os benefícios cardiovasculares, microcirculatórios e imunomoduladores da solução salina hipertônica a 7,5% (HS) e as propriedades hemorreológicas da pentoxifilina são atraentes para modular os efeitos nocivos da reperfusão. O presente estudo avaliou os efeitos metabólicos e hemodinâmicos (sistêmicos e regionais) da infusão da solução salina hipertônica 7,5% com pentoxifilina (HS+Ptx), em modelo experimental de isquemia e reperfusão, induzido pelo clampeamento da aorta supracelíaca em suinos. MÉTODOS: Trinta e um suínos mestiços, anestesiados e sob ventilação mecânica, foram randomizados em 4 grupos: grupo controle (n=8, sem tratamento), grupo ringer com lactato (n=7; 32ml/kg), grupo HS (n=8; 4ml/kg) e grupo HS+Ptx (n=8; 4ml/kg+25mg/kg). Foram submetidos a clampeamento da aorta supracelíaca durante 30 minutos, ocasião em que receberam o tratamento tendo sido observados por 240 minutos após reperfusão. As variáveis metabólicas e hemodinâmicas sistêmicas foram obtidas por meio de um cateter posicionado na aorta torácica, carótida direita e de um cateter de Swan-Ganz na artéria pulmonar. Para a avaliação regional, foram posicionados cateteres na veia porta e hepática e fluxômetros ultrassônicos ao redor da veia porta, artéria hepática e da veia renal direita. Os níveis de lactato e as variáveis de oxigenação sistêmica e regional foram obtidos com amostras de sangue arterial, venoso misto, hepático e porta. RESULTADOS: O clampeamento da aorta promoveu um estado hiperdinâmico sistêmico caracterizado por hipertensão, taquicardia, aumento do débito cardíaco (DC) e da oferta de oxigênio sistêmico com redução do consumo, da taxa de extração sistêmica de oxigênio e do gradiente venoarterial de CO2, com paradoxal aumento do lactato e redução do excesso de base. A súbita queda dos fluxos porta, hepático e renal foi acompanhada pela redução da oferta e do consumo com aumento da extração de oxigênio, do gradiente portaarterial de CO2 e do lactato regional. Em todos os grupos, a reperfusão foi caracterizada por hipotensão imediata e sustentada, retorno do DC aos valores iniciais, mas com progressivo aumento do gradiente veno arterial de CO2 e da taxa de extração sistêmica de oxigênio. Regionalmente, houve recuperação inicial dos fluxos com redução do gradiente porta-arterial de CO2 e da taxa de extração regional de oxigênio, seguido, por redução gradual dos fluxos com alargamento do gradiente e aumento da extração regional de oxigênio no decorrer do experimento. Durante a reperfusão, os níveis de lactato sistêmico e regional retornaram aos basais. CONCLUSÕES: A isquemia e a reperfusão da aorta supracelíaca promoveram significativas alterações hemodinâmicas sistêmicas e regionais semelhantes em todos os grupos. A expansão volêmica administrada durante a isquemia promoveu discretas e transitórias melhorias sistêmicas e regionais, semelhantes nos grupos tratados, mas não evitou a magnitude da hipotensão observada durante a reperfusão. Uma discutível vantagem da utilização de menores volumes nos grupos HS, um possível benefício adicional da pentoxifilina nos fluxos, assim como o melhor momento para a administração dos fluidos necessitam melhor investigação / INTRODUTION: Reperfusion, following an initial ischemic insult, increases tissue damage, causes inflammation and, depending on the affected area, can trigger the systemic inflammatory response and progress toward a multiple organ dysfunction. The intestine is particularly vulnerable to ischemia/reperfusion phenomena and has also been implicated in the genesis of systemic inflammatory syndrome and the syndrome of multiple organ dysfunctions in critically ill patients. The cardiovascular, microcirculatory and immunomodulatory systems benefit from the use of hypertonic saline solution at 7.5% (HS); the hemorheological properties of pentoxifylline are attractive to modulate the harmful effects of reperfusion. The present study evaluated the hemodynamic and metabolic effects (systemic and regional) of hypertonic 7.5% in association of hypertonic 7.5% with pentoxifylline (HS +Ptx) in experimental ischemia-reperfusion injury induced by supraceliac aortic clamping in swines. METHODS: Thirty-one crossbred pigs, anesthetized and mechanically ventilated, were randomized into 4 groups: control group (n = 8, no treatment), lactate ringer\'s group (n = 7; 32ml/kg), HS group (n = 8; 4 ml/kg) and HS+Ptx group (n = 8; 4ml/Kg+25mg/kg); they were submitted to ischemia by supraceliac aortic clamping for 30 minutes. All groups received treatment during the clamping procedure and were observed for 240 minutes post reperfusion. The systemic hemodynamic and metabolic variables were obtained through catheters positioned in the thoracic aorta, the right carotid and through a Swan-Ganz catheter in the pulmonary artery. For a regional evaluation, catheters were placed in the portal and hepatic veins and ultrassonic flowmeters were placed around the portal vein, hepatic artery and right renal vein. Lactate levels and systemic and regional oxygenation variables were obtained with samples of arterial blood, hepatic, portal and mixed venous. RESULTS: The aortic clamping produced a systemic hyperdynamic state characterized by hypertension, tachycardia, increased cardiac output (CO) and systemic oxygen delivery with the reduction of consumption and systemic oxygen extraction rate and of venous-arterial CO2 gradient with a paradoxical increase in lactate and reduction of base excess. All animals presented a sudden reduction in portal, hepatic and renal flows with oxygen delivery and consumption reduction, increase in oxygen extraction and portal-arterial CO2 gradient, and regional hiperlactatemia. In all groups, reperfusion was characterized by an immediate and maintained hypotension, while CO returned to baseline values, but by a progressive increase in the venous-arterial CO2 gradient and by an increase in the systemic oxygen extraction rate. Regionally, there was an initial flow recovery with a decrease of portal arterial CO2 gradient and regional oxygen extraction rate, followed by a gradual decrease with an increase of gradient and of regional oxygen extraction during the experiment. During reperfusion, regional and systemic lactate levels returned to baseline values. CONCLUSION: Supraceliac aortic ischemia produced significant hemodynamic (systemic and regional) alterations, which were similar in all groups. The volemic expansion produced by infused fluids during ischemia promoted discrete and transitory systemic and regional improvements similar in all groups but unable to prevent the hypotension observed during reperfusion. A possible advantage of using smaller volumes in both HS groups, an equally possible additional Ptx benefit in regional blood flows, as well as the best time for fluids infusion remains to be investigated by further studies

INTRODUÇÃO: Diversas doenças crônicas do fígado resultam em desenvolvimento de fibrose do parênquima, condição que pode culminar em perda de função do órgão e hipertensão portal grave com indicação de transplante. Nas últimas décadas, alguns estudos têm buscado demonstrar a possibilidade de modulação farmacológica do processo de fibrogênese hepática. Particularmente com relação às obstruções biliares, tem-se sugerido que a administração de corticosteróides pode promover melhora no prognóstico tardio das crianças portadoras de atresia das vias biliares submetidas a portoenterostomia (cirurgia de Kasai). Nenhum trabalho experimental foi realizado com o objetivo de verificar essa hipótese e os modelos descritos para estudo de outras drogas com potencial antifibrogênico, como a pentoxifilina, não incluíram animais jovens. MÉTODOS: Foram operados 119 ratos jovens (21º ou 22º dias de vida), submetidos a laparotomia com ligadura do ducto biliar comum (LDBC) ou cirurgia simulada (CS). Os animais foram divididos em 5 grupos, conforme o procedimento cirúrgico e a medicação administrada: 1. LDBC + água destilada; 2. CS + água destilada; 3. LDBC + pentoxifilina (PTX); 4. LDBC + prednisolona (PRED); 5. LDBC + pentoxifilina + prednisolona (PTX+PRED). Cada grupo foi dividido em 2 subgrupos conforme a duração do experimento (15 ou 30 dias). Ao final do período, os animais foram pesados e submetidos a retirada de um fragmento de fígado, coletado para análise histológica através das colorações de hematoxilina-eosina e de picrossírius. As lâminas coradas pelo picrossírius foram utilizadas para análise quantitativa (morfometria digital) da área preenchida por colágeno e da área total dos espaços-porta. Após a obtenção desses valores, foi calculada a fração de área de colágeno de cada grupo. RESULTADOS: Os animais do grupo PTX apresentaram maior ganho de peso do que os dos grupos PRED e PTX+PRED. Os animais dos 3 grupos terapêuticos (PTX, PRED e PTX+PRED) apresentaram diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta. A área total dos espaços-porta foi maior no grupo PTX. CONCLUSÕES: A evolução da fibrose hepática induzida pela ligadura biliar em ratos jovens pôde ser modificada com o uso de medicamentos. A administração de prednisolona e pentoxifilina, isoladamente ou em associação, resultou em diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta / INTRODUCTION: Many chronic liver diseases lead to progressive establishment of hepatic fibrosis, condition that can ultimately result in loss of organ function and severe portal hypertension demanding hepatic transplantation. Within the last decades, some studies have been conducted in order to demonstrate the possibility of drug modulation of hepatic fibrogenesis. Particularly related to biliary obstruction, it has been suggested that administration of corticosteroids could promote better late outcomes for biliary atresia children submitted to Kasais portoenterostomy. There is no published experimental study related to that issue, and described models used to test potential antifibrogenic drugs, such as pentoxifylline, have not included growing animals. METHODS: In this experimental study, 119 young rats (21st or 22nd days) were submitted to laparotomy and bile duct ligation (BDL) or sham surgery (SHAM). Animals were divided into 5 groups, according to surgical procedure and administered solution: 1. BDL + distilled water; 2. SHAM + distilled water; 3. BDL + pentoxifylline (PTX); 4. BDL + prednisolone (PRED); 5. BDL + pentoxifylline + prednisolone (PTX+PRED). Each group was further divided into 2 subgroups according to the length of the experiment (15 or 30 days). At the end of the defined period, animals were weighed and one hepatic fragment was collected from each one for histological analysis using hematoxylin-eosin and Sirius red stains. Sirius red stained slides were examined for quantitative analysis (digital morphometry) of collagen-filled area and portal space total area. RESULTS: PTX group animals presented increased weight gain compared to PRED or PTX+PRED groups. Animals from the 3 therapeutic groups (PTX, PRED and PTX+PRED) showed diminished collagen-filled area in portal spaces. Total portal space area was increased in PTX group slides. CONCLUSIONS: Hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in young rats could be modulated by pharmacologic interventions. Pentoxifylline and prednisolone administration, associated or not, resulted in diminished collagen-filled area in portal spaces

Pentoxifilina (PTF), um derivado da metilxantina, tem ação terapêutica como agente antifibrótico. In vitro, a PTF causa inibição na produção de colágeno, glicosaminoglicanos e fibronectina, bem como promove acentuada redução na proliferação dos próprios fibroblastos de quelóides. A PTF na concentração de 1.000 g/mL foi seletiva no controle da inibição da síntese protéica pelos fibroblastos. O objetivo deste estudo foi verificar o comportamento in vitro de fibroblastos oriundos de cicatrizes hipertróficas (HSHF) e de pele não-cicatricial (NHF) na presença e ausência de PTF (1.000 g/mL), quanto à: proliferação celular, produção de colágeno e capacidade dos fibroblastos gerarem contração em modelo experimental de matriz de colágeno. Para tanto, foram utilizados fibroblastos cultivados a partir de amostras de cicatrizes hipertróficas e pele não-cicatricial doadas, com finalidade de pesquisa, pelo banco de Tecidos do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Culturas celulares expostas a PTF apresentaram diminuição na proliferação celular em HSHF (46,35%) e em NHF (37,73%) (p<0,0001). Na presença de PTF, foi observada seletividade de inibição na síntese de colágenos, havendo inibição mais expressiva de colágeno tipo III em HSHF e de colágeno tipo I em NHF (p<0,0001). O modelo experimental de matriz de colágeno povoada por fibroblastos de cicatriz hipertrófica apresentou contração menor (12%) na presença de PTF (p<0,0001), em relação à sua ausência / Fibroblasts are thought to be partially responsible for the persisting contractile forces that result in burn contractures. Using a monolayer and fibroblast populated collagen lattice (FPCL) three-dimensional (3D) model we subjected hypertrophic scar and non-cicatricial fibroblasts to the antifibrogenic agent pentoxifylline (PTF) 1000g/mL attempting to reduce proliferation, collagen type I and III synthesis and contraction in this 3D model. Fibroblasts were isolated from post burn hypertrophic scars (HSHF) and non-scarred skin (NHF). Cells were grown in monolayer or incorporated into FPCL\'s and exposed to PTF. In monolayer, cell number proliferation was reduced (46.35% in HSHF group and 37.73% in NHF group) p<0,0001. The PTF also demonstrated to be selective on collagen type I and III synthesis inhibition suggesting higher inhibition of collagen type III on HSHF group and more evident inhibition of type I on NHF group. FPCL\'s containing PTF had surface areas reduced in about 12% p<0,0001. PTF showed inhibition effects on cell proliferation and reduced contraction in both HSHF and NHF

Orientador: Antonio José Maria Cataneo / Resumo: Introdução: a surdez súbita, também denominada perda auditiva neurossensorial súbita idiopática (PANSI), é definida como perda neurossensorial de no mínimo 30 dB, em pelo menos três frequências audiométricas contíguas, instalada em até 72 horas. A etiologia da doença não está claramente definida e não há consenso na literatura sobre o melhor tratamento. Objetivo: avaliar a efetividade da pentoxifilina no tratamento da surdez súbita. Métodos: foram realizadas revisão sistemática e metanálise proporcional de estudos que avaliaram o tratamento de surdez súbita, os quais foram encontrados nas seguintes bases de dados eletrônicos: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Os critérios de elegibilidade foram: estudos experimentais ou observacionais (com no mínimo 5 pacientes cada estudo) que tenham avaliado tratamentos para surdez súbita. Os desfechos foram recuperação total e parcial da audição e presença de efeitos adversos. Para análise dos dados, utilizou-se o progama Stats Direct, versão 3.0.121. Resultados: dos 160 artigos encontrados, 128 foram selecionados para leitura de título e resumo, dos quais 104 foram excluídos. Foram eleitos para leitura na íntegra 24 artigos, sendo que 9 foram incluídos na revisão, totalizando 787 pacientes. Os tratamentos usados foram pentoxifilina, corticoide sistêmico e intratimpânico, betaistina, metilcolabamina, Ginkgo biloba. Os pacientes foram divididos em grupos: grupo 1 usou pentoxifilina isolada ou associada a outras droga... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Sudden deafness, also called idiopathic sudden sensorineural hearing loss, is defined as sensorineural loss of at least 30 dB in at least three contiguous audiometric frequencies, installed within 72 hours. The etiology of the disease is not clearly defined and there is no consensus in the literature on the best treatment. Objective: to evaluate the effectiveness of pentoxifylline in the treatment of sudden deafness. Methods: a systematic review and proportional meta-analysis of studies evaluating the treatment of sudden deafness were performed, which were found in the following electronic databases: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Eligibility criteria were: experimental or observational studies (with at least 5 patients per study) who evaluated treatments for sudden deafness. The outcomes were total and partial recovery of hearing and presence of adverse effects. Stats Direct, version 3.0.121 was used to analyze the data. Results: of the 160 articles found, 128 were selected for title and abstract reading, of which 104 were excluded. Twenty-four articles were selected for reading, of which 9 were included in the review, totaling 787 patients. The treatments used were pentoxifylline, systemic and intratympanic corticoid, betaystine, methylcolabamine, Ginkgo biloba. Patients were divided into groups: group 1 used pentoxifylline alone or associated to other drugs and group 2 did not use pentoxifylline. For the outcome of total hearing rec... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre