Programa de Formación de Especialista en Medicina Nuclear / El SPECT gatillado de perfusión miocárdica es una técnica ampliamente usada para la detección de isquemia, valorar la respuesta al tratamiento, estratificar el riesgo, establecer un pronóstico, evaluar el tamaño de un infarto e investigar la viabilidad. Adicionalmente, aporta información útil sobre la función ventricular mediante el cálculo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) así como la estimación de su volumen y motilidad gracias a los diferentes softwares desarrollados con este fin. El año 2005 se introdujo el análisis de fase de los estudios SPECT de perfusión miocárdica gatillado con onda R de señal electrocardiográfica para la investigación de la disfunción mecánica del ventrículo izquierdo (VI), permitiendo así el estudio simultáneo de perfusión, función y sincronía de la contracción miocárdica. Debido al gran desarrollo de modalidades de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad coronaria (EC) durante las últimas décadas, cada vez más pacientes logran sortear los episodios agudos y llegar a etapas más evolucionadas de su patología, donde muchos fallecen por insuficiencia cardíaca. Últimamente algunos trabajos han planteado que la isquemia miocárdica puede alterar la sincronía intraventricular izquierda, pudiendo corresponder a un parámetro adicional y precoz, lo cual es una alternativa muy interesante y de bajo costo, que incluso pudiera ser independiente de la presencia de las alteraciones de perfusión. Hipótesis: Con la técnica SPECT y adquisición gatillada tardía con Dipiridamol el análisis de fase de contracción del VI encuentra parámetros de sincronía similares en reposo y post estrés tanto en casos con perfusión normal o anormal independiente del grado de isquemia. Objetivo principal: Conocer si los pacientes con isquemia miocárdica en SPECT de perfusión cardíaca con Tc99m-Sestamibi posterior a estrés farmacológico con Dipiridamol con adquisición tardía, presentan alteraciones significativas en el histograma de fase de contracción del VI. Objetivo Secundario: Evaluar análisis de disincronía por género, edad y función del VI medida con parámetros del gatillado en software comercial en todos los casos de estrés realizado con vasodilatador. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo de pacientes derivados para estudio de SPECT gatillado de perfusión miocárdica en un Hospital Universitario. Se obtuvo aprobación del comité ético científico de la institución. Se evaluó la perfusión miocárdica, cuantificación mediante software QPS® y análisis de función gatillada con sofware QGS®. Además se realizó análisis de fase utilizando para ello la herramienta Synctool® del software Emory Cardiac Toolbox®. Los pacientes fueron clasificados según los resultados de la perfusión del SPECT miocárdico en normal, presencia de defecto transitorio, defecto fijo y aquellos portadores de defectos de perfusión de tipo mixto (isquemia e infarto). De los estudios evaluados, se eligieron sólo aquellos en que la prueba de estrés fue efectuada con dipiridamol; de éstos se separaron los pacientes que no presentaron defectos de perfusión y aquellos que mostraron hallazgos reversibles compatibles con isquemia. Mediante método semiautomático se evaluaron parámetros cuantitativos del análisis de fase de la contracción del VI [peak, ancho de banda (BW), desviación estándar (SD), skewness, kurtosis del histograma de contracción del VI]. Se compararon estos resultados entre estrés y reposo para los pacientes con isquemia pura en el SPECT miocárdico y también en ambas fases entre pacientes con perfusión normal e isquémicos. Se consideró significativo un valor p <0,05 Resultados: De 208 estudios SPECT de perfusión miocárdica en fases de estrés y reposo, 171 fueron realizados con dipiridamol, 56.7% hombres y 43.3% mujeres; en el grupo completo 56.1% tenían perfusión normal, 19.9% defecto de perfusión transitorio, 19.3% defecto fijo y 4.7% defecto mixto. De los 34 casos con defectos transitorios (isquemia pura) no hubo diferencias significativas de los parámetros de sincronía evaluados entre estrés farmacológico y reposo, siendo además comparables con los resultados obtenidos en los pacientes sin defectos de perfusión. Se encontró buena correlación entre SD y BW con parámetros funcionales (FEVI y EDV) en el grupo completo y no hubo diferencias significativas entre los promedios por género ni tampoco en los mayores y menores de 65 años del grupo total de exámenes realizados con dipiridamol. Conclusión: El protocolo de adquisición con estrés farmacológico no inmediato postestrés, no altera los índices de disincronía mecánica en el análisis de fase intraventricular izquierdo, y no permite pesquisar isquemia en forma precoz. Esto puede explicarse porque las imágenes son adquiridas al menos 45 minutos después de la inyección del trazador durante la prueba de esfuerzo en que el atontamiento isquémico se ha reducido considerablemente.

OBJETIVO: Determinar la correlación de la perfusión cerebral por tomografía computada y el estado clínico de los pacientes que presentan ACV isquémico. MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio fue de tipo descriptivo correlacional, prospectivo de corte transversal. Para ello se trabajó con 33 pacientes que presentaron ACV isquémico atendidos en el servicio de tomografía del Hospital Central PNP “Luis N. Sáenz” durante el periodo de julio a diciembre del 2015. Para el estudio se estimaron medidas de dispersión y tendencia central, y para las cualitativas se estimaron frecuencias absolutas y relativas. Para establecer la relación entre la perfusión cerebral y el estado clínico en los pacientes con ACV isquémico, se utilizó la prueba Chi cuadrado teniendo en cuenta un valor p<0.05 como significativo RESULTADOS: el 73.4% de los pacientes con ACV isquémico tienen un compromiso mayor del área de penumbra y el 13.3% tienen un compromiso mayor del área de infarto. El 1.23 mL/100 gr del volumen de sangre por unidad de tejido corresponde a la zona comprometida de mayor área de infarto, el 9.25 mL/100 gr/ min., de volumen de flujo de sangre corresponde a la zona comprometida de mayor área de infarto, la diferencia entre el ingreso de flujo arterial es 13.97 seg y corresponde a la zona comprometida de mayor área de infarto. Los lóbulos más afectados fueron el parietal (63.6%); el hemisferio mayormente afectado por ACV isquémico es el derecho (66.7%) y la arteria comprometida fue la cerebral media (63.6%). Al 40% de pacientes que se le tomo la tomografía presentó un estado de conciencia moderado, el 86.7% tiene antecedente de hipertensión, el 40% antecedente de diabetes y el 66.7% tiene presencia de hemiparesia. Se evidencia relación entre los antecedentes de hipertensión y el área de penumbra e infarto (p=0.029) y se observa relación significativa entre el lóbulo afectado y el área de penumbra e infarto (p=0.000). CONCLUSIÓN: La perfusión cerebral por tomografía computada se correlaciona con el estado clínico de los pacientes que presentan accidente cerebro vascular isquémico. PALABRAS CLAVES: Perfusión cerebral, tomografía computada, accidente cerebro vascular isquémico. / --- OBJECTIVE: To determine the correlation of cerebral perfusion computed tomography and clinical status of patients with ischemic stroke. METHODOLOGY: The study was correlational, prospective descriptive cross-sectional. For this we worked with 33 patients who had ischemic stroke treated in the Central Hospital tomography PNP "Luis N. Sáenz" during the period from July to December 2015. For the study measures of dispersion and central tendency were estimated, and for qualitative absolute and relative frequencies were estimated. To establish the relationship between brain perfusion and clinical status in patients with ischemic stroke, the test was used Chi square considering p <0.05 as significant value. RESULTS: 73.4% of patients with ischemic stroke have a higher commitment of penumbra area and 13.3% have a higher commitment of the infarcted area. The 1.23 mL / 100g of blood volume per unit of tissue corresponding to the compromised area larger area of infarction, 9.25 mL / 100 g / min., Volume of blood flow corresponding to the compromised area of greatest area infarction, the difference between income 13.97 blood flow is compromised and corresponds to the area of greatest area of infarction. The lobes most affected were the parietal (63.6%); the hemisphere largely affected by ischemic stroke is the right (66.7%) and compromised cerebral artery was the mean (63.6%). 40% of patients who took him tomography showed a moderate state of consciousness, 86.7% have a history of hypertension, 40% history of diabetes and 66.7% have presence of hemiparesis. It is observed evidence that there are relationship between a history of hypertension and penumbra and infarction (p=0.029), moreover It is observed significant relationship between the affected lobe and the area penumbra and infarction (p=0.000). CONCLUSIONS: Cerebral perfusion computed tomography is related to the clinical status of patients with ischemic cerebrovascular accident KEYWORDS: cerebral perfusion, computed tomography, ischemic stroke. / Tesis

El objetivo de este estudio ha sido valorar la eficacia del SPET miocárdico de perfusión con 99mTc-MIBI en la predicción de la mejoría de la contractilidad post-revascularización. Pacientes y metodología: Se estudiaron 82 pacientes (59+/-10 años, 12 mujeres) mediante SPET en reposo con 99mTc-MIBI y 38 pacientes mediante SPET en reposo/reinyección con 201-Talio (57+/-9 años, 2 mujeres), que presentaban al menos un segmento con severa alteración de la contractilidad y que fueron sometidos a revascularización coronaria mediante cirugía (64 del grupo estudiado con 99mTc-MIBI y 25 del grupo del 201-Talio) o angioplastia (18 y 13 respectivamente). Se practicó una ventriculografía isotópica en equilibrio en tres proyecciones antes y a los 3-6 meses de la revascularización . El ventrículo izquierdo se dividió en 9 segmentos en los que se cuantificó la captación de 99mTc-MIBI o 201-Talio y la contractilidad regional. A 40 de los 82 pacientes estudiados con 99mTc-MIBI se les practicó además un SPETde esfuerzo pre-revascularización.Resultados: El valor medio de fracción de eyección no se modificó tras la revascularización en ninguno de lo dos grupos de pacientes (41+/-14% vs 42+/-16% en el grupo del 99mTc-MIBI y 39+/-14% vs 40+/-15 % en el grupo del 201-Talio). No hubieron diferencias en el porcentaje de pacientes estudiados con 99mTc-MIBI y con 201-Talio que mejoraron (24% vs 26%), empeoraron (18% vs 19%) o no modificaron (58% vs 55%) la fracción de eyección tras la revascularización. El porcentaje de segmentos disfuncionantes que mejoró fue del 47% en el grupo del 99mTc-MIBI y del 54 % en el 201-Talio. Se evidenció un incremento significativo de la sensibilidad (52%, 72% y 91%, p<0,0001 en el grupo del 99mTc-MIBI y 42%, 80% y 96%, p=0.001 en el grupo del 201-Talio) al considerar los niveles de captación en reposo del 50%, 40% y 30% respectivamente. En el grupo de 40 pacientes estudiados con 99mTc-MIBI a los que se practicó SPET de esfuerzo, se evidenció reversibilidad esfuerzo-reposo en 50 (63%) de los 80 segmentos que mejoraron post-revascularización y 30 segmentos (37%) no mostraron reversibilidad (p<0,0001). Conclusiones: Los mejores resultados del SPET con 99mTc-MIBI para el diagnóstico de viabilidad miocárdica se han obtenido considerando como criterio de viabilidad una captación superior al 30%. No existen diferencias significativas entre los resultados obtenidos con 99mTc-MIBI y con 201-Talio. Es recomendable la práctica de un SPET de esfuerzo pre-revascularización, ya que la demostración de isquemia es un signo de viabilidad miocárdica. / The aim of this study is to analyze the yield of 99mTc-MIBI in the prediction of functional recovery after revascularization.Methods: Were studied 82 patients (mean age 59+/-10, 12 women) with rest 99mTc-MIBI SPET and 38 patients (mean age 57+/-9, 2 women) with rest/reinjection 201-Thallium SPET, who underwent coronary artery bypass grafting (64 in 99mTc-MIBI group and 25 in 201-Thallium group) or PTCA (18 and 13 respectively). Three views radionuclide ventriculography were performed before and 3-6 months after revascularization. Regional contractility and radiotracer uptake were evaluated in 9 left ventricular segments. 40 patients of 99mTc-MIBI group, a stress study was also performed.Results: No change was observed in mean left ventricular ejection fraction pre and post-revascularization (99mTc-MIBI: 41+/-14% vs 42+/-16% and 201-Thallium: 39+/-14 vs 40+/-15%). 24% of patients of 99mTc-MIBI group and 26% of patients of 201-Thallium group increased ejection fraction, 18% and 19% respectively decreased ejection fraction and 58% and 55% did not change ejection fraction after revascularization.47% of segments (99mTc-MIBI) and 54% of segments (201-Thallium) with severe impairment of regional contractility improved after revascularization. Significant increase of sensitivity (99mTc-MIBI: 52%, 72% and 91%, p<0,0001, 201-Thallium: 42%, 80% and 96%, p=0.001) was observed according to rest uptake level of 50%, 40% and 30%. In the 40 patients of 99mTc-MIBI group who underwent stress-rest test, 80 segments improved contractility after revascularization: 50 segments (63%) were present reversibility and 30 segments (37%) no reversibility (p<0,0001).Conclusions: Rest uptake level > 30% is the viability criteria for 99mTc-MIBI SPET with better results to predict myocardial viability. No differences were observed in the results of 99mTc-MIBI and 201-Thallium SPET in the prediction of functional recovery after revascularization. Stress-rest reversibility are criteria of contractile recovery after revascularization.

Propósito: Determinar el valor diagnóstico de las técnicas de espectroscopía y perfusión por resonancia magnética en los tumores primarios de cerebro para diferenciar tumores de bajo y alto grado histológico, y para discriminar lesiones tumorales y pseudotumorales en correlación con la anatomía patológica. Materiales y métodos: Entre junio y noviembre del 2004 se evaluó una serie consecutiva de 39 pacientes con diagnóstico clínico de tumores cerebrales primarios con protocolo dedicado de RMI. En un equipo Signa Echo Speed de 1,5 T se adquirieron las secuencias: FSE T2 axial (5mm), SE T1 axial (5mm), FLAIR coronal (5mm), difusión EPI SE axial (b=1200), espectroscopía voxel único (PRESS, TR/TE = 2000/144), perfusión EPI axial (10 mm) durante la inyección dinámica de 0,2 ml/kg de gadolinio EV, SE T1 axial, coronal y sagital. El diagnóstico final se obtuvo en 34 casos por biopsia quirúrgica o estereotáxica, y en los 5 casos restantes por seguimiento clínico y de imágenes. Plan de análisis: Se utilizó el software SAS versión 9.0 para Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) para realizar los cálculos estadísticos. Se usaron los tests de Wilcoxon, test exacto de Fisher, se calculó la curva de ROC y se determinó la sensibilidad y especificidad de las distintas técnicas de RMI. Resultados: Las lesiones tumorales (alto y bajo grado) presentaron menor coeficiente de difusión aparente (p=0.0448) y mayor índice (co/cr) (p=0.0047) que las lesiones pseudotumorales. Los tumores de alto grado presentaron menor coeficiente de difusión aparente (p=0.0404), mayor índice colina/creatina (co/cr) (p=0.0033) y una tendencia a mayor flujo sanguíneo cerebral (p=0.0832) que los de bajo grado. La sensibilidad y especificidad de la Resonancia Magnética convencional para discriminar lesiones tumorales de pseudotumores fue de 0.97 y 1 respectivamente, mientras que para la discriminación de lesiones tumorales de alto y bajo grado fue de 0.82 y 0.93 respectivamente, con VPP:0.93 y VPN:0.81. La combinación de perfusión y espectroscopía dio sensibilidad: 0.94, especificidad: 0.64, VPP: 0.75 y VPN: 0.90 para discriminar tumores de alto y bajo grado. Conclusión: La combinación de la espectroscopía y la perfusión por resonancia magnética incrementó la sensibilidad y el valor predictivo negativo respecto de las imágenes convencionales en el diagnóstico preoperatorio de pacientes con tumores cerebrales. Palabras Claves: Tumores primarios Cerebrales, Resonancia Magnética, Espectroscopia por resonancia magnética, Difusión, Perfusión, Anatomía Patológica.

La enfermedad coronaria (EC) en la mujer constituye la causa de mortalidad más frecuente de los países desarrollados. Diferencias en el sexo en cuanto a las formas de presentación, diagnóstico y tratamiento de la EC se han puesto de manifiesto en los últimos trabajos, que nos alerta de una disociación entre el riesgo percibido del real. Objetivos: El objetivo de este trabajo es analizar las características de la población estudiada según el sexo, correlacionar la sintomatología previa al estudio y los resultados de la PEG, con la perfusión miocárdica y evaluar el impacto de los resultados positivos en la perfusión miocárdica mediante scores de riesgo en cuanto a la indicación de cateterismo cardíaco.

[EN] Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the pulmonary disease with higher incidence and worse prognosis. Recent evidence suggests that cucurbitaceae, selective inhibitors of the JAK2/STAT3 pathway, may improve the pathogenesis of IPF, as anti-inflammatory and antioxidative properties have been confirmed in other diseases. However the role in IPF is unknown. Two pharmacological models were investigated in the present study. In the preventive model, Wistar rats were instilled intratracheally with a single dose of bleomycin (BLM)(3.75 U/kg; n=12) to induce lung injury. CuI (20mg/kg/day; n=6) or CuI vehicle (control and IPF group) was administered intraperitoneally daily for 21 days. The therapeutic model was exactly the same starting CuI administration on day 7 until day 21. Animal evolution together with the ventilation-perfusion ratio was controlled through CT/SPECT imaging. Cellular count and characterization was performed in broncoalveolar lavage (BAL) together with the total protein content and the IL-6 and IL-13 concentration in BAL and lung tissue. Hematoxilin-eosin and masson trichrome stains allowed the study of the lung's tissue histology. TGF-ß1, CTGF, COL1A and ET-1 gene and protein expression were both measured by real time PCR and WB as pulmonary vascular remodeling markers. P-STAT3, P-SMAD3 and P-JAK2 proteins were determined by protein and immunohistochemistry quantification. Finally, JAK2 and STAT3 expression and distribution was studied in lung tissue of fibrotic patients with pulmonary hypertension. CT/SPECT quantification showed reduction of the fibrotic areas in the CuI treated group by reestablishing the air space in the lungs back to day 0 levels for the preventive and the therapeutic model. Furthermore, ventilation/perfusion correlation was restored in the therapeutic model after administrating CuI during 14 days. Hematoxilin-eosine stains demonstrated how the group treated pharmacologically presented an improvement in the lung tissue architecture, reversing vascular remodeling and right heart hypertrophy. Masson trichrome stain revealed a reduction of the collagen deposits. Ashcroft score, used to determine the severity of pulmonary fibrosis, was measured and diminished significantly in the CuI treated group. The results showed a gene and protein overexpression of TGF-ß1, CTGF, COL1A and ET-1 in BLM relative to Control rats. This was counteracted with CuI treatment which reduced the expression back to control. In terms of immunohistochemistry, the results demonstrated a decrease in the COL1A deposits in the treated group versus the absence of treatment group. Protein and immunohistochemistry analysis of JAK2, STAT3 and SMAD3 demonstrated an overexpression in bleomycin rats while the protein expression was inhibited in the CuI treated group. In accordance to the results obtained, the immunohistochemistry analysis of the lung parenchyma in patients with pulmonary hypertension related to pulmonary fibrosis showed and overexpression of the phosphorylated forms of JAK2 and STAT3, lacking its expression in healthy lung tissue. The preventive and therapeutic administration of JAK2/STAT3 inhibitor can be a potential treatment for pulmonary fibrosis, as it improves the parameters related to the disease. / [ES] La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la enfermedad pulmonar con mayor incidencia y peor pronóstico. Estudios recientes sugieren que la familia de las cucurbitaceae, inhibidores selectivos de la ruta JAK2/STAT3, pueden mejorar la patogénesis de la enfermedad, al haberse confirmado sus propiedades antinflamatorias y antioxidantes en otras enfermedades. Sin embargo se desconoce su papel en FPI. En el presente trabajo se estudiaron dos modelos farmacológicos. En el modelo preventivo las ratas Wistar fueron instiladas con una dosis única de bleomicina intratraqueal (BLM)(3.75 U/kg; n=12) para inducir las lesión pulmonar. Durante 21 días se administró CuI (20mg/kg/día; n=6) o vehículo de CuI (control y grupo FPI) por vía intraperitoneal. El modelo curativo se diferencia del preventivo en el comienzo de la administración farmacológica a los 7 días de inducir la enfermedad. El seguimiento de la evolución animal y el ratio de ventilación-perfusión se realizó mediante las técnicas de imagen TC/SPECT. Se realizó el recuento y caracterización de las células totales extravasadas en lavado broncoalveolar (LBA) así como el contenido de proteína total y la concentración de IL- 6 e IL-13 en LBA y tejido pulmonar. Las tinciones de hematoxilina-eosina y masson tricrómico permitieron el estudio de la histología del tejido pulmonar. Se determinó la expresión génica y proteica de TGF-ß1, CTGF, COL1A y ET-1 mediante las técnicas de real time PCR y WB como marcadores de remodelado vascular. Las proteínas P-STAT3, P-SMAD3 y P-JAK2, fueron determinadas mediante cuantificación proteica e inmunohistoquimia. Por último se estudió la expresión y distribución de JAK2 y STAT3 en tejido de pacientes con fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar. La cuantificación de las imágenes TC/SPECT mostraron una reducción de las áreas fibróticas en el grupo tratado con CuI. El tratamiento farmacológico permitió el restablecimiento del espacio aéreo pulmonar hasta valores control en ambos modelos estudiados. El grupo con tratamiento farmacológico restauró el ratio de ventilación/perfusión tras administrar CuI durante 14 días. Las tinciones de hematoxilina eosina revelaron como el grupo animal tratado farmacológicamente presenta una mejora de la histología pulmonar, revirtiendo el remodelado vascular y la hipertrofia del ventrículo derecho. La tinción de masson tricrómico mostró una disminución de los depósitos de colágeno. Se determinó el valor de Ashcroft, evaluador del grado de fibrosis pulmonar, que descendió significativamente en el grupo tratado con CuI. Los resultados presentan una sobrexpresión génica y proteica de TGF-ß1, CTGF, COL1A y ET-1 en los grupos de bleomicina frente a las ratas control. Dicha condición fue revertida mediante el tratamiento con CuI que restableció los valores a niveles control. Los análisis proteicos e inmunohistoquíimicos de JAK2, STAT3 y SMAD3 revelaron una sobreexpresión en las ratas con bleomicina mientras que la expresión proteica fue inhibida en el grupo tratado con CuI. En consonancia con los resultados obtenidos, el análisis inmunohistoquímico del parénquima pulmonar de pacientes con FPI e HP asociada muestran una sobreeexpresión de las formas fosforiladas de JAK2 y STAT3 frente a la ausencia de expresión en tejido pulmonar sano. La administración curativa y preventiva de un inhibidor de la ruta JAK2/STAT3 puede ser un potencial tratamiento para la fibrosis pulmonar, ya que mejora parámetros indicativos de la patología. / [CAT] La fibrosi pulmonar idiopàtica (FPI) és la enfermetat pulmonar amb major incidència i pitjor pronostic. Estudis recents suggereixen que la família de les cucurbitàcies, Inhibidors selectius de la ruta JAK2 / STAT3, poden millorar la patogènesi de la malaltia, en haver-se confirmat les seues propietats antiinflamatòries i antioxidants En altres patologies. No obstant això es desconeix el seu paper en FPI. En el present treball es van estudiar 2 models farmacològics. En el model preventiu les rates Wistar foren instilades amb una dosi única de bleomicina intratraqueal (BLM) (3,75 U / kg; n = 12) per a induir les lesions pulmonars. Durant 21 dies es va administrar CuI (20 mg / kg / dia, n = 6) o Vehicle de CuI (control i grup FPI) per vía intraperitoneal. El model curatiu es diferència del preventiu en el començament de l'administració farmacológica als 7 dies d'induir l'enfermetat. El seguiment de l'evoluciò dels animals i el ratio de Ventilació-perfusió es va realitzar mitjançant tècniques d'imatge TC/SPECT. Es realitzà el recompte i caracterització de les cèl·lules totals extravasades en el llavat broncoalveolar (LBA). Així com el contingut de proteina total i la concentració d'IL-6 i IL-13 en LBA i teixit pulmonar. Les tincions d'hematoxilina-eosina i tricròmic de Masson van permetre l'estudi de la histologia del teixit pulmonar. Es va determinar l'expressió gènica i proteica de TGF-ß1, CTGF, COL1A i Et-1 mitjançant tècniques de PCR en temps real i WB com marcadors de remodelat vascular. Les proteïnes P-STAT3, P-SMAD3 i P-JAK2, varen ser determinades mitjançant quantificació proteica i inmunohistoquimia. Per últim se estudià l'expressió i distribució de JAK2 i STAT3 en teixit de pacients amb fibrosi pulmonar e hipertensió pulmonar. La quantificació de les imatges TC/SPECT mostraren una reducció de les àrees fibrótiques en el grup tractat amb CuI. El tractament farmacològic permet el restabliment de l'espai aeri pulmonar fins valors de control en els dos models estudiats. El grup amb tractament farmacològic va restaurar el ratio de ventilació/perfusió tras administrar Cul durant 14 dies. Les tincions d'hematoxilina eosina van revelar com el grup animal tractat farmacològicament presenta una Millora de la histologia pulmonar, revertint el remodelat vascular i la hipertròfia del ventricle dret. La tinció de tricròmic de Masson va mostrar una disminució dels dipòsits de col·lagen. Es va determinar el valor d'Ashcroft, avaluador del grau de fibrosi pulmonar, que va baixar significativament a el grup tractat amb CuI. Els resultats presenten una sobreexpressió gènica i proteica de TGF-ß1, CTGF, COL1A i Et-1 en els grups de bleomicina en comparacióa les rates control. Aquesta condició va ser revertida mitjançant el tractament amb CuI que va restablir els valors fins a nivel dels control. A nivell immunohistoquímic els resultats mostren una disminució dels dipòsits de COL1A en el grup tractat comparativament al grup sense tractament. Els anàlisi proteics i inmunohistoquíimics de JAK2, STAT3 i SMAD3 van revelar una sobreexpressió en les rates amb bleomicina mentre que l'expressió proteica va ser inhibida en el grup tractat amb CuI. D'acord amb els resultats obtinguts, l'anàlisi immunohistoquímic del parènquima pulmonar de pacients amb FPI i HP associada mostren sobreeexpresió de les formes fosforilades de JAK2 i STAT3 davant l'absència d'expressió en teixit pulmonar sa. La administració curativa i preventiva d'un inhibidor de la ruta JAK2 / STAT3 pot ser un potencial tractament per la fibrosi pulmonar, ja que millora paràmetres indicatius de la patologia. / Hernández Ribes, G. (2016). ESTUDIO DE LA RUTA CELULAR JAK2/STAT3 COMO POTENCIAL INHIBIDOR EN EL MODELO DE FIBROSIS PULMONAR [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/64087 / TESIS

El text del capítol 4 ha estat retirat seguint instruccions de l’autorai, en existir participació d’empreses, existir conveni de confidencialidad o existeix la possibilitat de generar patents / El texto del capítulo 4 ha sido retirado siguiendo instrucciones de la autora, al existir participación de empresas, convenio de confidencialidad o la posibilidad de generar patentes. / The text of chapter 4 has been withdrawn on the instructions of the author, as there is participation of undertakings, confidentiality agreement or the ability to generate patent / OBJETIVO: Conocer el método de administración intermitente de un fármaco endovenoso en un servicio de urgencias (SU) y si la retención de fármaco en el equipo de sueroterapia, una vez finalizada la perfusión, repercute sobre la respuesta clínica. MÉTODO: Estudio prospectivo, observacional y descriptivo en una primera fase. En una segunda fase ha sido intervencionista y analítico. Fase 1: análisis de la técnica de perfusión y su repercusión en la respuesta terapéutica sobre el paciente. Fase 2: análisis de la técnica de perfusión intermitente tras acción docente de mejora dirigida al personal de enfermería y su repercusión en la respuesta terapéutica sobre el paciente. Fármaco analizado: Paracetamol 1 g/ev. Variables: edad, sexo, peso, minutos de perfusión, volumen residual post-perfusión en los equipos, escala de dolor y/o temperatura basal (15’, 60’ y 4 horas), concentración plasmática de paracetamol a las 4 horas. Población de estudio: Individuos de ambos sexos mayores de 15 años de edad que acuden al SU y que se les prescribe paracetamol 1 g/ev. RESULTADOS: Se incluye 119 pacientes, 60 durante la 1ª fase y 59 en la 2ª fase. Ninguna perfusión considerada administrada en su totalidad había sido purgada durante la fase 1. El tiempo de administración de la perfusión fue de 25,7 ± 10,9 minutos. La omisión de purga conllevó un volumen residual medio retenido en el sistema de perfusión de 12,6 ± 2,9 ml, alcanzándo una concentración plasmática media de paracetamol de 4,3 ± 5,0 μg/ml, frente a los 5,27 ± 4,42 μg/ml en los casos en los que sí se realizó purga (fase 2). La relación entre concentración de fármaco y la mejoría del dolor se mostró estadísticamente significativa en la medición del mismo a las 4 horas (p = 0,05). El efecto antitérmico no estuvo relacionado con el volumen residual obtenido. CONCLUSIONES: El volumen residual es considerable en los equipos de perfusión y puede tener una repercusión en la respuesta clínica y terapéutica. Consideramos que la práctica de una purga del equipo de sueroterapia es una medida necesaria y debe considerarse su implantación y realización rutinaria. / OBJECTIVES: To determine whether acetaminophen is retained inside intravenous infusion bottles and lives after intermittent administration of fluids in the emergency department and whether such retention has an effect on outcomes. METHODS: Prospective, observational study in the first phase, followed by a second phase to analyze the effect of technical instruction and intervention. In the first phase, the completeness of intravenous administration of medication and the patient’s response to therapy were recorded. In the second phase, after instruction to improve the staff’s technical performance of intravenous infusion of medication, completeness of administration and patient response were again recorded. The medication studied was acetaminophen (1 g) infused through an intravenous line. Variables recorded were age, sex, weight, duration of infusion, residual volume left in the intravenous infusion equipment, score on a pain scale and/or temperature (at 15 minutes, 1 hour, and 4 hours), and plasma concentration of acetaminophen at 4 hours. The study population consisted of male and female emergency department patients aged 15 years or older who were prescribed 1 g of intravenous Acetaminophen. RESULTS: A total of 119 patients were enrolled; 60 were studied in the first phase and 59 in the second. In the first phase, the infusion equipment failed to draim completely in all cases. Intravenous administration took a mean (SD) of 25.7 (10.9) minutes during this phase and omission of a flush maneuver at the end led to leaving a mean residual volume of 12.65 (2.95) mL in the system. The mean plasma concentration of acetaminophen in the first phase (no instruction to flush the line) was 4.28 (5.04) micrograms/mL; in the second phase, after the staff had been instructed to flush the system, the mean plasma concentration was 5,27 (4,42) micrograms/mL. We observed a statistically significant relation between drug plasma concentration and pain relief at 4 hours (P=.05), but no correlation between temperature and residual volume in the equipment. CONCLUSIONS: Considerable volume is left inside intravenous infusion systems, and loss of infusion may affect clinical response and therapy. We believe routine flusing of intravenous infusion system is essential.

[ES] Los tumores cerebrales son una de las enfermedades más devastadoras en la actualidad por el importante deterioro cognitivo que sufren los pacientes, la elevada tasa de mortalidad y el mal pronóstico. Los astrocitomas de grado 4 conllevan una supervivencia de cinco años en aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados, siendo los tumores más agresivos y letales del Sistema Nervioso Central (SNC). Los astrocitomas de grado 4 siguen siendo un problema médico complejo aún sin resolver. A pesar de representar más del 60% de los tumores cerebrales malignos en adultos, estos tumores tienen una baja prevalencia relativa y se consideran una enfermedad huérfana, lo que dificulta el desarrollo de nuevos fármacos o tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes. La agresividad de estos tumores se debe a diferentes características, como la fuerte angiogénesis, la necrosis, la microproliferación vascular, la capacidad de invasión e infiltración de las células tumorales y un microambiente inmunológico particular. Además, debido a la rápida progresión de los astrocitomas de grado 4, en la zona de la lesión coexisten diferentes regiones específicas que cambian con el tiempo. Esta naturaleza compleja, junto con la marcada heterogeneidad interpaciente, intratumoral y longitudinal, complica el éxito de un único tratamiento eficaz para todos los pacientes. La imagen de resonancia magnética (MRI) supone una técnica útil para caracterizar la morfología y la vascularidad del tumor. El uso de métodos avanzados y robustos para analizar las imágenes de MR recogidas en las fases iniciales del tratamiento de los pacientes permite la delimitación de las diferentes regiones de los astrocitomas de grado 4, convirtiéndose en herramientas útiles para investigadores, radiólogos y neurocirujanos. Además, el cálculo de biomarcadores vasculares de imagen, como los propuestos en esta tesis, facilitaría la caracterización del tumor, la estimación del pronóstico y los enfoques de tratamiento más personalizados. Esta tesis propone cuatro pilares fundamentales para avanzar en el manejo de los astrocitomas de grado 4. Estos incluyen I) la caracterización multinivel del tumor para mejorar las clasificaciones de los gliomas de alto grado del SNC; II) la búsqueda y desarrollo de biomarcadores robustos para estimar el pronóstico de los pacientes desde el momento prequirúrgico; III) así como para evaluar la respuesta a los tratamientos y la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de terapias específicas; y IV) el diseño e implementación de estudios clínicos y protocolos para la recogida de datos a largo plazo de cohortes de pacientes notables a nivel internacional. Para abordar estos cuatro pilares, se ha utilizado un enfoque interdisciplinario que combina el análisis de imágenes médicas, técnicas avanzadas de inteligencia artificial y variables moleculares, histopatológicas y clínicas. En conclusión, hemos abordado la influencia de la heterogeneidad interpaciente e intratumoral del astrocitoma de grado 4 para la caracterización y clasificación del tumor, la estimación del pronóstico del paciente y la predicción de las respuestas al tratamiento. Además, se han diseñado e implementado diferentes estudios clínicos que permiten la recogida de datos multinivel de cohortes internacionales de pacientes con astrocitoma de grado 4. / [CA] Els tumors cerebrals són una de les malalties més devastadores en l'actualitat per la important deterioració cognitiva que pateixen els pacients, l'elevada taxa de mortalitat i el mal pronòstic. Els astrocitomes de grau 4 comporten una supervivència de cinc anys en aproximadament el 5% dels pacients diagnosticats, sent els tumors més agressius i letals del Sistema Nerviós Central (SNC). Els astrocitomes de grau 4 continuen sent un problema mèdic complex encara sense resoldre. Malgrat representar més del 60% dels tumors cerebrals malignes en adults, aquests tumors tenen una baixa prevalença relativa i es consideren una malaltia òrfena, la qual cosa dificulta el desenvolupament de nous fàrmacs o tractaments que puguen beneficiar als pacients. L'agressivitat d'aquests tumors es deu a diferents característiques, com la forta angiogènesis, la necrosi, la microproliferació vascular, la capacitat d'invasió i infiltració de les cèl·lules tumorals i un microambient immunològic particular. A més, a causa de la ràpida progressió dels astrocitomes de grau 4, en la zona de la lesió coexisteixen diferents regions específiques que canvien amb el temps. Aquesta naturalesa complexa, juntament amb la marcada heterogeneïtat interpacient, intratumoral i longitudinal fa que es complique l'èxit d'un únic tractament eficaç per a tots els pacients. L'imatge de ressonància magnètica (MRI) suposa una tècnica útil per a caracteritzar la morfologia i la vascularitat del tumor. L'ús de mètodes avançats i robustos per a analitzar les imatges de MR recollides en les fases inicials del tractament dels pacients permet la delimitació de les diferents regions dels astrocitomes de grau 4, convertint-se en eines útils per a investigadors, radiòlegs i neurocirugians. A més, el càlcul de biomarcadors vasculars d'imatge, com els proposats en aquesta tesi, facilitaria la caracterització del tumor, l'estimació del pronòstic i els enfocaments de tractament més personalitzats. Aquesta tesi proposa quatre pilars fonamentals per a avançar en el maneig dels astrocitomes de grau 4. Aquests inclouen I) la caracterització multinivell del tumor per a millorar les classificacions dels gliomes d'alt grau del SNC; II) la cerca i desenvolupament de biomarcadors robustos per a estimar el pronòstic dels pacients des del moment prequirúrgic; III) així com per a avaluar la resposta als tractaments i la selecció dels pacients que poden beneficiar-se de teràpies específiques; i IV) el disseny i implementació d'estudis clínics i protocols per a la recollida de dades a llarg termini de cohorts de pacients notables a nivell internacional. Per a abordar aquests quatre pilars, s'ha utilitzat un enfocament interdisciplinari que combina l'anàlisi d'imatges mèdiques, tècniques avançades d'intel·ligència artificial i variables moleculars, histopatològiques i clíniques. En conclusió, hem abordat la influència de l'heterogeneïtat interpacient i intratumoral del astrocitoma de grau 4 per a la caracterització i classificació del tumor, l'estimació del pronòstic del pacient i la predicció de les respostes al tractament. A més, s'han dissenyat i implementat diferents estudis clínics que permeten la recollida de dades multinivell de cohorts internacionals de pacients amb astrocitoma de grau 4. / [EN] Brain tumors are one of the most devastating diseases today because of the significant cognitive impairment suffered by patients, high mortality rates, and poor prognosis. Astrocytomas grade 4 bring five-year survival in approximately 5% of diagnosed patients, being the most aggressive and lethal tumors of the Central Nervous System (CNS). Astrocytomas grade 4 continue to be an unresolved complex medical problem. Despite accounting for more than 60% of malignant brain tumors in adults, these tumors have a low relative prevalence and are considered an orphan disease, making difficult developing new drugs or treatments that might benefit patients. The aggressiveness of these tumors is due to different characteristics, such as strong angiogenesis, necrosis, vascular microproliferation, the capacity of the tumor cells to invade and infiltrate, and a particular immune microenvironment. In addition, due to the rapid progression of astrocytomas grade 4, different specific regions coexist in the lesion area which change over time. This complex nature, along with the marked interpatient, intratumor, and longitudinal heterogeneity, makes complicate the success of a single efficient treatment for all patients. Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a useful technique to characterize tumor morphology and vascularity. Using advanced and robust methods to analyze MR images collected from initial stages of patient management allows the delineation of different regions of astrocytomas grade 4, becoming useful tools for researchers, radiologists and neurosurgeons. In addition, the calculation of imaging vascular biomarkers, such as those proposed in this thesis, would facilitate tumor characterization, prognosis estimation and more personalized treatment approaches. This thesis proposes four fundamental pillars to advance the management of astrocytomas grade 4. These include I) the multilevel characterization of the tumor to improve classifications of high-grade CNS gliomas; II) the search and development of robust biomarkers for estimating patient prognosis from the presurgical moment; III) as well as for evaluating the response to treatments and the selection of patients who may benefit from specific therapies; and IV) the design and implementation of clinical studies and protocols for long-term collecting data from internationally remarkable cohorts of patients. To address these four pillars, an interdisciplinary approach has been used that combines medical imaging analysis, advanced artificial intelligence techniques, and molecular, histopathological, and clinical variables. Concluding, we have addressed the influence of both interpatient and intratumor heterogeneity of astrocytoma grade 4 for tumor characterization and classification, patient prognosis estimation and predicting treatment responses. In addition, different clinical studies have been designed and implemented allowing the collection of multilevel data from international cohorts of patients with astrocytoma grade 4. / Álvarez Torres, MDM. (2022). Characterization of vascular heterogeneity of astrocytomas grade 4 for supporting patient prognosis estimation, and treatment response assessment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188957