Le contexte actuel de la distribution des soins de santé se caractérise par la présence d’inégalités frappantes en termes d’accès aux médicaments ou autres technologies thérapeutiques (appareils ou tests de diagnostic) à l’échelle mondiale. Cette distribution dépend de plusieurs facteurs politiques, sociaux, économiques, scientifiques et éthiques. Parmi les facteurs importants, l’innovation dans les milieux biomédical et pharmaceutique participe activement à l’établissement et à l’exacerbation des inégalités en santé mondiale. Dans cette thèse, nous présentons une étude basée sur le cas des technologies issues de la pharmacogénomique. Il est proposé que ces technologies soient susceptibles d’avoir un impact positif sur la santé publique à l’échelle mondiale en révolutionnant le modèle de développement et de distribution du médicament. Nous avons réalisé une évaluation du potentiel qu’offre l’application de ces technologies dans les domaines de la recherche biomédicale et pharmaceutique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu. Nous démontrons que les efforts en recherche dans le domaine de la pharmacogénomique sont essentiellement dirigés vers les maladies affectant les populations des pays à revenu élevé. Par cela, le développement de la recherche dans ce domaine réplique le modèle du ratio 90/10 des inégalités en santé mondiale, où 90 % des médicaments produits accommode seulement 10 % de la population mondiale – soit celle des pays à revenu élevé. Il appert que le potentiel d’utilisation des technologies issues de la pharmacogénomique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu nécessite alors une redéfinition des rôles et des responsabilités des acteurs en santé mondiale (les gouvernements, les organisations gouvernementales et non gouvernementales internationales et les compagnies pharmaceutiques). Nous proposons que cette redéfinition des rôles et des responsabilités des différents acteurs passe par l’adoption d’un cadre réflexif basé sur les principes éthiques de la justice, de l’équité et de la solidarité dans le développement de la recherche et l’implantation des nouvelles technologies -omiques. / Stricking inequalities characterize the current global context in drug development and distribution, raising serious concerns of justice in global health. These global health issues result from political, social, economic, scientific and ethical factors, amongst which the development of new technologies can contribute to increased inequalities across and within populations. Pharmacogenomics knowledge and technologies, which couple genomics information with pharmaceutical drug response, have been promised to revolutionize both drug development and prescription worldwide. In this way, pharmacogenomic technologies promise to increase justice in global health, by incentivizing public research laboratories and pharmaceutical companies to develop drugs for populations (e.g., in low and middle-income countries) that have been neglected by the traditional drug development model. In this thesis, we conducted an evaluation of the potential that pharmacogenomic technologies hold towards increased health for populations of low and middle-income countries (LMIC). Our results demonstrate that, although these technologies hold promising potential for the health of LMIC populations, pharmacogenomics research has focused mostly on diseases prevalent in High-income countries. Pharmacogenomics research over the last decade has thus replicated the well-known 90/10 ratio in drug development and, as such, fails to contribute to reducing global health inequalities. We suggest that, in order to fulfill the promise of increased health for populations of LMIC, the roles and responsibilities of the various actors involved in global health (e.g. local governements, international organizations, and pharmaceutical companies) must be redesigned. We argue that rethinking these roles and responsibilities requires a decision Framework based on considerations of justice, equity and solidarity.

Introduction : Bien que la pratique de l’usage de la warfarine se soit améliorée au cours de la dernière décennie, aucune recommandation claire basée sur le dosage de l’amiodarone n’a été jusqu’à maintenant standardisée, ce qui représente un grand obstacle pour les cliniciens. La warfarine a un index thérapeutique étroit nécessitant un suivi régulier et un ajustement individuel de la posologie, ceci afin de déterminer la dose thérapeutique, tout en prévenant les effets secondaires qui pourraient être fatals dans certains cas. La variabilité interindividuelle de la réponse à la warfarine dépend de plusieurs facteurs, dont l’âge, le sexe, le poids, l’alimentation et l’interaction médicamenteuse, mais ceux-ci n’expliquent que partiellement les différences de sensibilité à la warfarine. Les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 jouent un rôle important dans la réponse à la warfarine et expliquent jusqu’à 50% de la variabilité des doses. L’utilisation d’antiarythmiques telle l’amiodarone peut accentuer considérablement l’effet de la warfarine et nécessite généralement une diminution de 30 à 50% de la dose de la warfarine. Aucune étude à ce jour n’a tenté de déterminer l’utilité du génotypage des polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 chez les patients sous traitement combiné de warfarine et amiodarone. Objectif : Notre étude a pour objectif tout d’abord de déterminer si des facteurs génétiques influencent la première dose de stabilisation de la warfarine chez les patients en FA après l’introduction de l’amiodarone. Nous allons également tenter de confirmer l’association préalablement rapportée entre les facteurs génétiques et la première dose de stabilisation de warfarine dans notre population à l’étude. Méthodes : Un devis de cohorte rétrospective de patients qui fréquentaient la clinique d'anticoagulothérapie de l’Institut de cardiologie de Montréal entre le 1er janvier 2007 et le 29 février 2008 pour l’ajustement de leur dose selon les mesures d'INR. Au total, 1615 patients ont été recrutés pour participer à cette étude de recherche. Les critères de sélection des patients étaient les patients avec fibrillation auriculaire ou flutter, ayant un ECG documenté avec l'un de ces deux diagnostics et âgé de moins de 67 ans, en raison d’une moindre comorbidité. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique ont été écartés de l’étude. Tous les patients devaient signer un consentement éclairé pour leur participation au projet et échantillon de sang a été pri pour les tests génétiques. La collecte des données a été effectuée à partir du dossier médical du patient de l’Institut de cardiologie de Montréal. Un formulaire de collecte de données a été conçu à cet effet et les données ont ensuite été saisies dans une base de données SQL programmée par un informaticien expert dans ce domaine. La validation des données a été effectuée en plusieurs étapes pour minimiser les erreurs. Les analyses statistiques utilisant des tests de régression ont été effectuées pour déterminer l’association des variants génétiques avec la première dose de warfarine. Résultats : Nous avons identifié une association entre les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 et la dose de la warfarine. Les polymorphismes génétiques expliquent jusqu’à 42% de la variabilité de dose de la warfarine. Nous avons également démontré que certains polymorphismes génétiques expliquent la réduction de la dose de warfarine lorsque l’amiodarone est ajoutée à la warfarine. Conclusion : Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont permis de démontrer l’implication des gènes CYP2C9 et VKORC1 dans la réponse au traitement avec la warfarine et l’amiodarone. Les résultats obtenus permettent d’établir un profil personnalisé pour réduire les risques de toxicité, en permettant un dosage plus précis de la warfarine pour assurer un meilleur suivi des patients. Dans le futur, d’autres polymorphismes génétiques dans ces gènes pourraient être évalués pour optimiser davantage la personnalisation du traitement. / Background: Although the practice of the use of warfarin has improved during the last decade, no clear recommendation based on the determination of Amiodarone has been standardized until now, which is a major obstacle for clinicians. Warfarin has a narrow therapeutic index requiring regular monitoring and an individual dose ajustement, to this determines the therapeutic dose, while avoiding the side effects that could be fatal in some cases. The interindividual variability to the Warfarin depends on several factoring age, sex, weight, food and drug interactions but they only partially explain the differences in sensitivity to Warfarin. The polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 play an important role in the response to the Warfarine and explain 50% of the variability of doses.The use of antiarrhythmic Amiodarone can greatly enhancethe effect of Warfain and generally requires a reduction of 30-50% of the dose of Warfarin. No study to date has attempted to determine the utility of genotyping polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 in patients on combination therapy of Warfarin and Amiodarone. Objectives: Our study aims to first determine if genetic factors influence the first dose stabilization of Warfarin in patients with AF after the introduction of Amiodarone. We will also attempt to confirm the previously reported between genetic association and the first dose of Warfarin stabilization in our study population. Methods: A retrospective cohort of all patients who frequent the clinic Warfarin of Montreal Heart Institute between 01/01/2007 and 02/30/2008 for the adjustment of their INR. The total of 1615 patients were recruited. The criteria for selection were patients with atrial fibrillation or flutter, with ECG documented with one of these tow diagnostic and younger than 67 years because of reduced morbidity. Patients with chronic liver disease were excluded from the study. All patients had to sign an informed consent for their participation in the project to which they contributed 15 ml of blood for genetic testing. Data collection was conducted from the patient's medical record of the Montreal Heart Institute. A data collection form was designed for this purpose and the data were then entered into a SQL database programmed by a computer expert in this field. Data validation was performed in several steps to minimize errors. Statistical analysis using regression tests were conducted to determine the association of genetic variants with the first dose of Warfarin. Results: We identified an association between polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 and warfarin dose. Genetic polymorphisms to explain 42% of the variability in dose of Warfarin. We also demonstrated that genetic polymorphisms explain the reduction in the dose of Warfarin when Amiodarone is added to Warfarin. Conclusion: Our Work in the context of this thesis have shown the involvement of CYP2C9 and VKORC1 genes in response to treatment with Warfarin and Amiodarone. The results are used to create a personalized profile to reduce the risk of toxicity, enabling a more accurate dosing of warfarin for better monitoring of patients. In the future, other genetic polymorphisms in these genes could be evaluated to optimize the value of personalised therapy.

Le contexte actuel de la distribution des soins de santé se caractérise par la présence d’inégalités frappantes en termes d’accès aux médicaments ou autres technologies thérapeutiques (appareils ou tests de diagnostic) à l’échelle mondiale. Cette distribution dépend de plusieurs facteurs politiques, sociaux, économiques, scientifiques et éthiques. Parmi les facteurs importants, l’innovation dans les milieux biomédical et pharmaceutique participe activement à l’établissement et à l’exacerbation des inégalités en santé mondiale. Dans cette thèse, nous présentons une étude basée sur le cas des technologies issues de la pharmacogénomique. Il est proposé que ces technologies soient susceptibles d’avoir un impact positif sur la santé publique à l’échelle mondiale en révolutionnant le modèle de développement et de distribution du médicament. Nous avons réalisé une évaluation du potentiel qu’offre l’application de ces technologies dans les domaines de la recherche biomédicale et pharmaceutique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu. Nous démontrons que les efforts en recherche dans le domaine de la pharmacogénomique sont essentiellement dirigés vers les maladies affectant les populations des pays à revenu élevé. Par cela, le développement de la recherche dans ce domaine réplique le modèle du ratio 90/10 des inégalités en santé mondiale, où 90 % des médicaments produits accommode seulement 10 % de la population mondiale – soit celle des pays à revenu élevé. Il appert que le potentiel d’utilisation des technologies issues de la pharmacogénomique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu nécessite alors une redéfinition des rôles et des responsabilités des acteurs en santé mondiale (les gouvernements, les organisations gouvernementales et non gouvernementales internationales et les compagnies pharmaceutiques). Nous proposons que cette redéfinition des rôles et des responsabilités des différents acteurs passe par l’adoption d’un cadre réflexif basé sur les principes éthiques de la justice, de l’équité et de la solidarité dans le développement de la recherche et l’implantation des nouvelles technologies -omiques. / Stricking inequalities characterize the current global context in drug development and distribution, raising serious concerns of justice in global health. These global health issues result from political, social, economic, scientific and ethical factors, amongst which the development of new technologies can contribute to increased inequalities across and within populations. Pharmacogenomics knowledge and technologies, which couple genomics information with pharmaceutical drug response, have been promised to revolutionize both drug development and prescription worldwide. In this way, pharmacogenomic technologies promise to increase justice in global health, by incentivizing public research laboratories and pharmaceutical companies to develop drugs for populations (e.g., in low and middle-income countries) that have been neglected by the traditional drug development model. In this thesis, we conducted an evaluation of the potential that pharmacogenomic technologies hold towards increased health for populations of low and middle-income countries (LMIC). Our results demonstrate that, although these technologies hold promising potential for the health of LMIC populations, pharmacogenomics research has focused mostly on diseases prevalent in High-income countries. Pharmacogenomics research over the last decade has thus replicated the well-known 90/10 ratio in drug development and, as such, fails to contribute to reducing global health inequalities. We suggest that, in order to fulfill the promise of increased health for populations of LMIC, the roles and responsibilities of the various actors involved in global health (e.g. local governements, international organizations, and pharmaceutical companies) must be redesigned. We argue that rethinking these roles and responsibilities requires a decision Framework based on considerations of justice, equity and solidarity.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent malignancy of childhood. It is the principal cause of cancer–related mortality in children due to a persistent group of patients who does not respond to standard anti-cancer treatment. Susceptible patients may also suffer from number of toxicities associated with intensive chemotherapy treatment. Pharmacogenetic studies of our group, showed that particular genetic variants of the folate dependent enzymes, particularly, dihydrofolate reductase (DHFR) and thymidylate synthase (TS), major targets of methotrexate (MTX), correlate both individually and combined with increased risk of relapse in patients with childhood ALL. Furthermore, variations of ATF5 gene involved in asparagine synthetase (ASNS) regulation and of ASNS gene were associated with higher risk of ALL relapse or with ASNase related toxicity in patients who received E.coli asparaginase (ASNase). The major goal of my doctoral research project was to further understand from the functional point of view the role of genetic variations underlying therapeutic responses of childhood ALL, by focusing on two major components of ALL treatment, MTX and ASNase. My specific goal was to analyze associations found in clinical setting using cellular proliferation assay in lymphoblastoid cell lines (LCLs, n=93) and xenograft mice model of ALL. Genetic variation in TS polymorphism (homozygosity for triple repeat allele, 3R) and of DFHR haplotype *1b (defined by particular allelic combination derived from six polymorphic sites in the major and minor promoter of DHFR), on MTX sensitivity was assessed using cellular proliferation assay. Similar in vitro assay in response to E.coli ASNase was used to access the T1562C variation in the ATF5 5’UTR and particular haplotypes of ASNS gene (defined by two genetic variation and arbitrarily named haplotype *1). Xenograft mouse model was used to access the effect of TS 3R3R genotype. Analysis of additional polymorphisms in ASNS gene revealed diversification of haplotype *1 of ASNS gene in 5 subtypes, two polymorphisms (rs10486009 and rs6971012,) defining particular subtypes correlated with in vitro sensitivity to ASNase and one of them (rs10486009) seems particularly important for reducing sensitivity to ASNase in vitro, possibly providing mechanistic explanation for lower sensitivity of haplotype *1 observed in clinical setting. No association between ATF5 T1562C variation and cellular proliferation assay in response to E.coli ASNase was found. We did not observe genotype-related association when in vitro sensitivity to MTX in LCLs was analyzed. In contrast, in vivo results using xenograft mouse model demonstrated the relationship between the TS 3R/3R genotype and the resistance to MTX treatment in dose-dependent manner. Obtained results provided function explanation for the significantly higher risk of relapse seen in 3R/3R ALL patients and suggest that these patients might benefit from increase dose of MTX. Through these experiments we also showed that xenogeneic mice model can serve as a preclinical tool to explore individualized treatment options. In conclusion, the knowledge acquired through my doctoral work confirmed and/or identified some functional variants in MTX and ASNase action pathway which may facilitate dose individualization strategies, allowing for optimal treatment selection or tailoring childhood ALL therapy based on individual genetics.

La variabilité de la réponse aux médicaments entre les individus est en grande partie attribuable aux différences génétiques causées par des mutations génétiques. Ces mutations ont émergé au cours de l'évolution humaine et peuvent être neutres, bénéfiques ou délétères en termes de survie ou de succès reproductif. Bien que de nombreuses études identifient des variants génétiques associés à des phénotypes, comme la réponse aux médicaments, peu d'attention est accordée à l'origine de ces mutations ou à leur présence au sein des populations. La médecine évolutive entre alors en jeu en étudiant les origines évolutives des mutations associées à des phénotypes. Ce domaine se situe à l'intersection de la médecine et de la biologie évolutive, et il cherche à comprendre comment le corps humain est devenu ce qu'il est aujourd'hui. Cette thèse se concentrera sur l'évolution des gènes impliqués dans la réponse aux médicaments. La première partie de cette thèse se penchera sur la relation entre les gènes ADCY9 et CETP, qui sont liés à la réponse au médicament dalcetrapib visant à réduire les événements cardiovasculaires en ciblant la protéine CETP. Une mutation dans le gène ADCY9 a été précédemment identifiée comme modulant la réponse à ce médicament. Nous avons identifié plusieurs pressions de sélection dans le gène ADCY9, mais nous avons concentré nos analyses sur son interaction épistasique, c'est-à-dire non linéaire, co-évolutive avec le gène CETP. Des effets de cette interaction sur plusieurs phénotypes ont été observés, et des mécanismes potentiels sous-tendant cette pression co-évolutive et son association avec le médicament ont été identifiés. La deuxième partie de cette thèse sera la suite d'un projet portant sur l'étude des pressions de sélection sur la superfamille des cytochromes P450. Les gènes de cette superfamille sont généralement impliqués dans la détoxification de l'organisme, y compris par la métabolisation d'environ 75% des médicaments couramment prescrits. Des analyses préliminaires ont révélé des enrichissements de pression de sélection dans deux sous-familles, à savoir les CYP3A et les CYP4F. Des phénotypes potentiellement sous pressions de sélection ont été identifiés dans la sous-famille des CYP3A au sein de la population africaine. En conclusion, l'intégration de la génétique des populations avec la transcriptomique et les études d'association phénotypiques enrichit notre compréhension des liens entre les pharmacogènes au sein de diverses populations. Cette approche représente un pas de plus vers l'amélioration de la médecine de précision. / Variability in drug response between individuals is largely due to genetic differences caused by genetic mutations. These mutations have emerged in the course of human evolution and can be neutral, beneficial or deleterious in terms of survival or reproductive success. Although many studies identify genetic variants associated with phenotypes such as drug response, little attention is paid to the origin of these mutations or their presence in the population. This is where evolutionary medicine comes in, studying the evolutionary origins of mutations associated with phenotypes. This field lies at the intersection of medicine and evolutionary biology, and seeks to understand how the human body became what it is today. This thesis will focus on the evolution of genes involved in drug response. The first part of this thesis will look at the relationship between the genes ADCY9 and CETP, linked to the response to the drug dalcetrapib aimed at reducing cardiovascular events by targeting the CETP protein. A mutation in the ADCY9 gene has been previously identified as modulating the response to this drug. We identified several selection pressures in the ADCY9 gene, but focused our analyses on the co-evolutionary epistatic interactions, meaning non-linear. Effects of this interaction on several phenotypes were observed, and potential mechanisms underlying this co-evolutionary pressure and its association with the drug were identified. The second part of this thesis will follow on from a project investigating selection pressures on the cytochrome P450 superfamily. Genes in this superfamily are generally involved in the detoxification of the body, including the metabolization of around 75% of commonly prescribed drugs. Preliminary analyses have revealed selective pressure enrichments in two subfamilies, CYP3A and CYP4F. Potential phenotypes under selective pressure were identified in the CYP3A subfamily in the African population. In conclusion, the integration of population genetics with transcriptomics and phenotypic association studies enhances our understanding of the connections among pharmacogenes across diverse populations. This approach signifies another stride towards advancing precision medicine.

Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.

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Cette thèse porte sur l'utilisation d'ontologies et de bases de connaissances pour guider différentes étapes du processus d'Extraction de Connaissances à partir de Bases de Données (ECBD) et sur une application en pharmacogénomique. Les données relatives à ce domaine sont hétérogènes, complexes, et distribuées dans diverses bases de données, ce qui rend cruciale l'étape préliminaire de préparation et d'intégration des données à fouiller. Je propose pour guider cette étape une approche originale d'intégration de données qui s'appuie sur une représentation des connaissances du domaine sous forme de deux ontologies en logiques de description : SNP-Ontology et SO-Pharm. Cette approche a été implémentée grâce aux technologies du Web sémantique et conduit au peuplement d'une base de connaissances pharmacogénomique. Le fait que les données à fouiller soient alors disponibles dans une base de connaissances entraîne de nouvelles potentialités pour le processus d'extraction de connaissances. Je me suis d'abord intéressé au problème de la sélection des données les plus pertinentes à fouiller en montrant comment la base de connaissances peut être exploitée dans ce but. Ensuite j'ai décrit et appliqué à la pharmacogénomique, une méthode qui permet l'extraction de connaissances directement à partir d'une base de connaissances. Cette méthode appelée Analyse des Assertions de Rôles (ou AAR) permet d'utiliser des algorithmes de fouille de données sur un ensemble d'assertions de la base de connaissances pharmacogénomique et d'expliciter des connaissances nouvelles et pertinentes qui y étaient enfouies.

Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.

Les thiopurines sont des médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs largement prescrits, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Ils représentent l’un des meilleurs exemples d’application clinique de la pharmacogénétique avec le dépistage du déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), enzyme clé du métabolisme des thiopurines. La variabilité interindividuelle de la réponse à ces médicaments rend nécessaire leur optimisation thérapeutique. Ce travail de thèse a d’une part, analysé les relations entre activité TPMT et concentrations des métabolites thiopuriniques, et d’autre part, recherché des facteurs associés à la résistance aux thiopurines. A l’aide d’une base de données pharmacogénétiques hospitalière et d’une étude « PheWAS » à partir d’un entrepôt de données cliniques, nous avons analysé la distribution et la corrélation génotype-phénotype pour la TPMT, en lien avec les concentrations des métabolites thiopuriniques. Nous avons observé qu’une activité TPMT très élevée (phénotype « ultra-rapide ») était associée à des paramètres clinico-biologiques reflétant une maladie évolutive et un traitement inefficace dans les MICI. De plus, une étude clinique rétrospective dans les MICI pédiatriques a permis d’identifier des facteurs associés à la lymphopénie observée sous thiopurines. Enfin, à partir d’un modèle in vitro fondé sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) sélectionnées, nous avons établi une signature transcriptomique, incluant 32 gènes, prédictive de la résistance aux thiopurines. Une analyse fonctionnelle bioinformatique a abouti à l’identification de voies métaboliques liées à la protéine p53 et au cycle cellulaire, ainsi que des mécanismes moléculaires associés à la résistance aux thiopurines. En conclusion, ce travail de thèse, qui a exploré la variabilité de réponse aux thiopurines et tout particulièrement la résistance à ces médicaments, propose des hypothèses pour l’individualisation et l’optimisation thérapeutique des thiopurines. / Thiopurines are cytotoxic and immunosuppressive drugs widely prescribed, mainly in inflammatory bowel disease (IBD). They constitute one of the best success story of pharmacogenetic implementation into clinical practice based on the screening of thiopurine S-methyltransferase (TPMT) deficiency, a key enzyme in thiopurine metabolism. Optimization of thiopurine response is challenging because of its large interindividual variability such as inefficacy and toxicities. This thesis has explored, on one hand, the relationships between TPMT activity and metabolite concentrations, and on the other hand, factors associated with thiopurine inefficacy. Using a primary care pharmacogenetic database, we first analyzed TPMT distribution and genotype-phenotype correlation, in relation with thiopurine metabolites in a large population. Using a PheWAS study based on a clinical data warehouse we then reported that a very high TPMT activity (“ultra-rapid” phenotype) was associated with parameters of active IBD and poor response to thiopurines. Furthermore, a retrospective study in pediatric IBD identified factors predicting the occurrence of lymphopenia during thiopurine therapy. Finally, using a lymphoblastoid cell line (LCL) in vitro model, we established a transcriptomic signature, including 32 genes predicting thiopurine cellular resistance. A bioinformatic functional analysis identified metabolic pathways in relation with p53 and cell cycle, as well as molecular mechanisms associated with thiopurine resistance. To conclude, this research work, focusing on the variability of thiopurine response and mainly therapeutic resistance, provides new hypotheses to individualize and optimize therapeutic response to thiopurines.