Objective: The FKBP5-gene influences the HPA-system by modulating the sensitivity of the glucocorticoid receptor (GR). The polymorphism rs1360780 has been associated with response in studies with heterogeneous antidepressant treatment. In contrast, several antidepressant studies with standardized antidepressant treatment could not detect this effect. We therefore compared patients with standardized vs naturalistic antidepressant treatment to (a) investigate a possible interaction between FKBP5-genotype and treatment mode and (b) replicate the effect of the FKBP5-genotype on antidepressant treatment outcome. Methods: A total of 298 major depressive disorder (MDD) inpatients from the multicentred German project and the Zurich Algorithm Project were genotyped for their FKBP5 status. Patients were treated as usual (n=127) or according to a standardized algorithm (n=171). Main outcome criteria was remission (Hamilton Depression Rating Scale-21<10). Results: We detected an interaction of treatment as usual (TAU) treatment and C-allele with the worst outcome for patients combining those two factors (HR=0.46; p=0.000). Even though C-allele patients did better when treated in the structured, stepwise treatment algorithm (SSTR) group, we still could confirm the influence of the FKBP5-genotype in the whole sample (HR=0.52; p=0.01). Conclusions: This is the first study to show an interaction between a genetic polymorphism and treatment mode. Patients with the C-allele of the rs1360780 polymorphism seem to benefit from a standardized antidepressant treatment.

HINTERGRUND UND ZIELE: Das zentrale Ziel dieser Studie war es der personalisierten Medizin einen Schritt näher zu kommen, bei der für jeden Patienten für die entsprechende Erkrankung das optimale Arzneimittel in der optimalen Dosierung gewählt wird. Dazu ist es notwendig herauszufinden, wie hoch der genetische Anteil auf die Wirkungsweise von Medikamenten ist. Wenn Ergebnisse von klinischen Studien ausreichend belegen, dass der Einfluss von genetischen Faktoren bedeutsam für die Wirkungsweise von Medikamenten ist, kann sich eine genetische Analyse vor Therapiebeginn als sinnvoll erweisen. In dieser Studie erfolgten Untersuchungen zur erblichen Variation der Aktivitäten der Efflux-Transportproteine MDR1 und MRP2. Um den Einfluss von Genen und Umweltfaktoren auf interindividuelle Unterschiede zu erforschen, eignen sich am besten Zwillingsstudien. METHODEN: So haben wir eine Zwillingsstudie mit 20 monozygoten und 9 dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen durchgeführt. Dabei wurde Talinolol als in-vivo-Testsubstanz für die Aktivität der Membran-Transportproteine MDR1 und MRP2 analysiert. Es wurden an drei verschiedenen Studientagen, die mindestens eine Woche auseinander liegen mussten, jeweils die gleiche Menge an Talinolol oral verabreicht und anschließend in festgelegten regelmäßigen Abständen die Blutkonzentrationen und weitere pharmakokinetische Parameter bestimmt. Da Talinolol nahezu nicht metabolisiert und unverändert wieder ausgeschieden wird, hängt dessen Bioverfügbarkeit stark von der Funktion und Expression seiner Transporter (MDR1 und MRP 2) ab. Die Erblichkeit wurde mittels drei unterschiedlicher Formeln berechnet. ERGEBNIS: In dieser Studie zeigte sich eine insgesamt große Variabilität der Blutkonzentrationsverläufe sowohl zwischen den Personen (interindividuelle Variabilität) als auch innerhalb einer Person zwischen den unterschiedlichen Studientagen (intraindividuelle Variabilität). Desweiteren war die Variabilität unter monozygoten Zwillingen größer als die unter dizygoten Zwillingen. Diese Konstellationen und die daraus errechnete Erblichkeit sprechen für einen geringen genetischen Einfluss und einen großen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Variation in der Pharmakokinetik von Talinolol. Bezüglich der verschiedenen Genvarianten von MDR1 und MRP2 konnten keine signifikanten Unterschiede in den Blutkonzentrationsverläufen gezeigt werden. FAZIT: Es zeigte sich insgesamt ein geringer genetischer Einfluss auf die Variation in der Pharmakokinetik der In-vivo Testsubstanz Talinolol. Desweiteren zeigten die Probanden mit verschiedenen Genvarianten auch keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationsverläufen, sodass in dieser Studie kein relevanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Genvarianten und der Transporteraktivität von MDR1 und MRP2 gezeigt werden konnte.

ABC-Transmembrantransporter sind an der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung vieler Arznei- und Fremdstoffe beteiligt. Sie spielen eine Schlüsselrolle in der Pharmakokinetik und in der Ausscheidung toxischer endogener oder exogener Substanzen. Das Ziel der hier präsentierten Untersuchungen war deshalb, den Einfluss genetischer Polymorphismen des bekanntesten Vertreters dieser Proteinfamilie, MDR1 (ABCB1) zu untersuchen. Darüberhinaus sollte der ebenfalls zur ABC-Transporterfamilie gehörende hepatozelluläre Exporter für monoanionische Gallensäuren identifiziert und charakterisiert werden. MDR1 erwies sich als ein hochpolymorphes Gen mit zahlreichen Einzelbasenaustauschen (SNPs). Die meisten SNPs waren intronisch oder stumm. Für den nichtkodierenden SNP im Exon 26 3435C>T ergab sich bei homozygoten Trägern des T-Allels eine im Vergleich zum Wildtyp geringere intestinale P-Glykoprotein Expression mit einer entsprechend höheren und schnelleren Absorption von Digoxin. Die Auswertung pharmakokinetischer Profile von Digoxin in Individuen mit MDR1-Haplotypen der miteinander verbundenen SNPs in Exon 21 2677 und Exon 26 3435 untermauerte die beobachteten pharmakogenetischen Effekte. Nach oraler Einzelgabe von 1 mg Digoxin konnten wahrscheinlich aufgrund der Überschreitung der P-Glykoprotein Transportkapazität keine genotypischen Unterschiede beobachtet werden. Der biliäre Exporter für monoanionische Gallensäuren (Bsep) konnte als ein 160 kDa Glykoprotein aus einer Rattenleber cDNA-Bibliothek identifiziert werden und gehört ebenfalls zur ABC Transporter-Familie. Die transkriptionelle Regulation und Möglichkeiten der Modulation der Expression des Bsep-Gens wurden in vitro und in Tiermodellen der Cholestase untersucht. Dabei zeigte sich, dass Gallensäuren über ein proximales FXRE-Motiv die Bsep Promotoraktivität stimulierten. Arzneistoffe hatten ebenfalls einen Einfluss auf die Transkription des Bsep-Gens. Die adaptive Regulation hepatozellulärer Transporter während der Cholestase ergab eine verminderte Expression der meisten basolateralen Aufnahmetransporter und eine unveränderte oder heraufregulierte Proteinmasse kanalikulärer (apikaler) Efflux-Transporter. Dieses Regulationsmuster dient dem Schutz der Leberzelle, indem eine intrazelluläre Anreicherung toxischer Gallensäuren vermindert und der Gallefluss für eine intakte biliäre Clearance aufrechterhalten wird. / ABC transmembrane transporters are involved in absorption, distribution and excretion of diverse drugs and xenobiotics. They are key factors in pharmacokinetics and in the elimination of toxic endogenous or exogenous compounds. Therefore, the aim of the present study was to investigate the influence of genetic polymorphisms of the best known member of this protein family, MDR1 (ABCB1). In addition, the identity of another ABC transporter assumed to be the major hepatocellular export pump for monoanionic bile acids should be revealed and characterized. MDR1 turned out as a highly polymorphic gene with many single nucleotide polymorphisms (SNPs). Most of the SNPs were intronic or silent. Homozygous carriers of the non-coding SNP in exon 26 3435C>T had lower intestinal P-glycoprotein expression rates and thus enhanced absorption of the model compound digoxin as compared to wildtype controls. The analysis of pharmacokinetic profiles in different MDR1-haplotypes of the linked SNPs in exon 21 2677 and exon 26 3435 supported the above data. An oral single dose of 1 mg digoxin did not result in genotypic differences of tested genotypes, probably because this dose was above the maximal transport capacity of P-glycoprotein. The biliary export pump for monoanionic bile acids (Bsep) was identified as an 160 kDa glycoprotein of the ABC transporter family by screening a rat liver cDNA library. The transcriptional regulation and modulatory factors of Bsep (Abcb11) gene expression were analyzed in vitro and in animal models of cholestasis. The promoter activity of Bsep was stimulated by bile acids via a proximal FXRE motif. Drugs were also able to modify Bsep gene transcription. Adaptive regulation of hepatocellular transporters during cholestasis followed a pattern of diminished expression of most basolateral uptake carrier systems and maintained or even upregulated protein mass of canalicular (apical) exporters. This pattern serves as a protective mechanism of the liver cells preventing intracellular accumulation of toxic bile acids and providing unimpaired biliary flow and clearance.

No description available.

No description available.

Genetische Polymorphismen in den Enzymen CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 beeinflussen die Pharmakokinetik medizinisch bedeutsamer Arzneimittel wie Antidepressiva, oraler Antidiabetika und nichtsteroidaler Antiphlogistika in erheblichem Ausmaß. In der Zukunft kann die Bestimmung genetischer Varianten bei Patienten zur Verbesserung der Arzneitherapie genutzt werden, jedoch nur dann, wenn klinische Konsequenzen wie konkrete Therapieempfehlungen aus den genetischen Daten abgeleitet werden können. An gesunden Probanden wurde die die Bedeutung der beiden Aminosäurevarianten des Enzyms CYP2C9, Arg144Cys (CYP2C9*2) und Leu359Ile (CYP2C9*3) für die Pharmakokinetik von Tolbutamid, Glibenclamid, Nateglinid, Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib und Fluvastatin untersucht. Die Analyse der pharmakokinetischen Parameter ergab eine erheblich erniedrigte Clearance für diese Substrate bei homozygoten Trägern der Allelvariante CYP2C9*3, wie sie etwa 1% in der Bevölkerung tragen. Um bioäquivalente Konzentrationsverläufe zu erreichen, müssten diese Patienten deutlich niedrigere Dosierungen (unter 50%) der meisten der untersuchten CYP2C9-Substrate erhalten. Hingegen zeigte die CYP2C9*2-Variante nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik der untersuchten Medikamente. Für den Bereich der Therapie mit Antidepressiva und Antipsychotika sollte untersucht werden, inwieweit umfassende pharmakogenetisch begründete Therapieempfehlungen gegeben werden können. Eine systematische Analyse aller bisher publizierten Daten zum Einfluss von Polymorphismen von CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 ergab, dass für die meisten gängigen Antidepressiva bereits Studien zur Bedeutung von Cytochrom-P450-Polymorphismen durchgeführt wurden. Für die beiden in Deutschland sehr häufig verwendeten Trizyklika Trimipramin und Doxepin dagegen lagen keine ausreichenden Daten vor. Beide Medikamente wurden deshalb bei Probanden getestet, die jeweils Träger eines oder zweier Allele mit defizienter oder herabgesetzter Enzymaktivität von CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 waren. Es ergab sich ein deutlicher Einfluss des CYP2D6-Genotyps, ein schwächerer von CYP2C19 und des Genotyps CYP2C9*3/*3. Eine Dosisreduktion für Langsam-Metabolisierer von CYP2D6 und etwas moderater für Langsam-Metabolisierer von CYP2C19, sowie für Träger des Genotyps CYP2C9*3/* erscheint für diese beiden Antidepressiva sinnvoll. Die eigenen Daten und die Daten für andere Antidepressiva aus der Literatur wurden dazu verwendet, eine Methode zur Ableitung von pharmakogenetisch basierten Dosierungsempfehlungen zu entwickeln. Auf dem Prinzip der Bioäquivalenz basierend wurden Dosierungsanpassungen für unterschiedliche Genotypen je nach Unterschieden in der Clearance von Substanzen errechnet. Durch diese Dosierungsanpassungen können zumindest theoretisch die durch herabgesetzte Enzymaktivität verursachten Unterschiede in den Plasmakonzentrationsverläufen von Medikamenten ausgeglichen werden. Dabei wurden aktive an der Arzneimittelwirkung teilhabende Metaboliten mit berücksichtigt. Auf Seiten der Pharmakodynamik wurden die vielen Studien zu genetischen Polymorphismen in Serotonin-, Dopaminrezeptoren und Transportern und auch zu anderen Kandidatengenen für die Antidepressiva-, und Antipsychotikawirkung analysiert. Jedoch lassen sich aus den teilweise geringen Einflüssen einzelner Genotypen auf die Arzneimittelwirkung derzeit noch keine pharmakodynamisch begründeten Therapieempfehlungen ableiten. Zusammenfassend lassen sich also bereits heute pharmakogenetisch basierte Dosierungsempfehlungen für viele Medikamente berechnen. Derartige Empfehlungen müssen prospektiv überprüft, validiert und angepasst werden. Auf Seiten der Zielmoleküle der Arzneimittelwirkung ist eine Ableitung genetisch basierter Therapieempfehlungen schwieriger. Das Ziel, konkrete Therapieempfehlungen aus genetischen Daten abzuleiten, ist eine notwendige Bedingung, um Pharmakogenetik in die klinische Praxis der Arzneitherapie einzuführen. / Genetic polymorphisms of the cytochrome P450 enzymes CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 largely influence pharmacokinetics of clinically important drugs such as antidepressants, oral antidiabetics and nonsteroidal antiphlogistic drugs. Pharmacogenetic diagnostics is ready to be used for optimization of drug treatment in the future if concise recommendations for clinical decisions can be derived from the genetic data. Panel studies in healthy volunteers served to characterize the impact of the amino acid variants Arg144Cys (CYP2C9*2) and Leu359Ile (CYP2C9*3) in cytochrome P450 2C9 on pharmacokinetics of the oral antidiabetics tolbutamide, glyburide and nateglinide, of the nonsteroidal analgetic drugs diclofenac, ibuprofen, celecoxib, and of fluvastatin. Analysis of pharmacokinetic parameters revealed largely reduced oral clearances in homozygous carriers of the CYP2C9*3 allele for most of the substrates studied. About 1% in the general population are carriers of this genotype and patients should get about 50% lower doses of most of the CYP2C9 substrates in order to achieve similar plasma concentration versus time courses. In contrast, the CYP2C9*2 variant had little influence on pharmacokinetics of the CYP2C9 substrates. For antidepressant and antipsychotic drug therapy, the aim was to derive detailed dose recommendations from the large amount of data existing. Thus, a systematic analysis of all published data on the clinical influence of genetic polymorphisms in CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 was performed and dose recommendations were given for many antidepressants. For two substances, the tricyclics doxepin and trimipramine, no pharmacogenetic data have been found, and therefore own clinical studies were performed. Healthy volunteers who were heterozygous and homozygous carriers of alleles with deficient activity of CYP2D6, CYP2C19 or CYP2C9 were tested for differences in metabolism and elimination of doxepin and trimipramine and compared to carriers of the wildtype. A significant influence of the CYP2D6 genotype was detected whereas CYP2C19 and the genotype CYP2C9*3/*3 had smaller influences. A significant dose reduction for CYP2D6 poor metabolizers and a smaller reduction for CYP2C19 poor metabolizers would be predicted from these data. According the principles of bioequivalence, calculation methods for pharmacogenetic based dose recommendations from clearance or drug concentration data were developed. Using all published data and the own study results, we developed dose adjustments for each genotype. These dose adjustments would allow to compensate for lower drug clearance caused by genetic variants. Active metabolites which contribute to overall drug effects were considered as well. With regard to target molecules of antidepressant and antipsychotic drug action, many studies have been performed on genetic polymorphisms in serotonin-, and dopamine receptors and in transporter molecules but as well in other candidate genes. However, it is not yet possible to derive therapeutic consequences based on these data. In conclusion, on the pharmacokinetic side of drug action, we are already able to give pharmacogenetic based therapeutic recommendations by adjusting the doses according to genotype. However, the benefit of pharmacogenetic dose adjustments has to be studied prospectively. With regard to the pharmacodynamic side of drug action, the situation is much more complex and we are not yet ready to give pharmacogenetics based therapeutic guidelines. However, this has to be a major goal in order to introduce pharmacogenetic diagnostic into clinical practice.

Ziel: Entwicklung eines gesundheitsökonomischen Evaluationskonzepts zum Nachweis einer Kostenreduktion unter gleichzeitiger Optimierung des medizinischen Nutzens durch pharmakogenetisches Screening bei Erstdiagnose einer Schizophrenie. Finale Zielsetzung ist die Aufnahme der pharmakogenetischen a priori-Diagnostik für die Indikation Schizophrenie in die GKV-Regelversorgung. Methodik: Basierend auf dem aktuellen Stand gendiagnostischer Forschung sowie der evidenzbasierten Schizophrenietherapie wurde eine prospektive, randomisierte und kontrollierte, dreiarmige, offene, multizentrische Pilotstudie im Paralleldesign über 3 Jahre konzeptioniert. Studienpopulation: 300 Patienten (1:1:1) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit erstmaliger F20-Diagnose (ICD-10). Interventionen: pharmakogenetisches Screening und integrierte Versorgung; integrierte Versorgung; Standardversorgung. Die Erhebung des medizinischen Nutzens erfolgt durch Messung des klinischen Outcome bzgl. der patientenrelevanten Endpunkte Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen zu definierten Zeitpunkten. Perspektivisch relevante Kosten werden im "piggy back"-Verfahren ermittelt. Ergebnisse: Angesichts zurzeit bestehender Limitationen im deutschen Gesundheitssystem (z.B. unzureichendes intersektorales Schnittstellenmanagement bei der Arzneimittelversorgung und Informationsweitergabe) wird die Integrierte Versorgung als geeignete Versorgungsform für den Nutzennachweis eingestuft. Die Integrierte Versorgung stellt jedoch momentan nicht den allgemeinen Standard der psychiatrischen Patientenversorgung dar. Aus GKV-Perspektive wesentliche Kostentreiber der Schizophrenietherapie sind Rückfälle, Krankenhausaufenthalte, Arbeitslosigkeit und vorzeitige Verrentung. Eine Verringerung der Häufigkeit dieser Parameter könnte z.B. zu einer Reduktion der Erstjahres-Behandlungskosten (zurzeit ca. 30% der Gesamtkosten) führen. Die Kosten-Effektivitäts-Analyse erweist sich als Studienform mit der geringsten Anfälligkeit für Bias und Confounder. Trotz einer vergleichsweise hohen externen Validität ist das Studiensetting nicht uneingeschränkt übertragbar auf die Versorgungsrealität des deutschen Gesundheitssystems. Es existiert aktuell keine generelle Empfehlung für den Einsatz der Gendiagnostik zur Steuerung der Arzneimitteltherapie in Psychiatrie. Ebenso hat die integrierte Versorgung bisher keinen umfassenden Einzug in den psychiatrischen Behandlungsalltag gefunden, so dass die beschriebenen Limitationen einen positiven Nutzennachweis erschweren. Dennoch ist das Konzept als praktisch umsetzbar zu bewerten. Schlussfolgerung: Bei dieser Faktenlage ist das Interesse der GKV an der Veranlassung einer gesundheitsökonomischen Evaluation mit dem Ziel einer Erstattungsfähigkeit des a priori durchgeführten pharmakogenetischen Screenings bei Schizophrenie als eher gering einzustufen. Jedoch lassen das Update der S3-Praxisleitlinie mit dem Einbezug der strukturierten u. integrierten Versorgung sowie der Aktionsplan „Individualisierte Medizin“ des Bundesforschungsministeriums auf eine Fokussierung auf diese Fragestellung und veränderte Interessenlage bzgl. der Initiierung der Pilotstudie hoffen. Weitere Forschungstätigkeit sowie die praktische Erprobung neuer gendiagnostischen Verfahren sind, basierend auf versorgungsbezogenen Pilotstudien wie der hier konzeptionierten, fachübergreifend erforderlich, um die Relevanz der Methodik für den psychiatrischen Versorgungsalltag zu belegen. / Purpose: Development of a health-economic investigation method to study whether a cost reduction under concurrent optimisation of the medical use exists by using pharmacogenetic a- priori- screening with first diagnosis of a schizophrenia. Final objective is the reimbursement of pharmacogenetic diagnostics for the indication schizophrenia in the German health statutory insurance (GKV). Methods: A prospective, randomised and controlled, 3-armed, parallel, open, multicentre pilot study with a duration of 3 years was designed based on the actual status of genetic-diagnostic research as well as the evidence-based therapy of schizophrenia. Study population: 300 patients (1:1:1) aged 18 to 65 years with initial F20 diagnosis (ICD-10). Interventions: pharmacogenetic screening and integrated care; integrated care; standard care. For evaluation of the medical benefit the clinical outcome is measured at defined times with regard to the patients' relevant endpoints mortality, morbidity, quality of life and side effects. In perspective relevant costs are determined by "piggy back" procedure. Results: In view of actually existing limitations within the German health system (e.g., insufficient intersectional medication and information management) the integrated care is considered being a suitable setting to demonstrate the advantage of using pharmacogenetic screening. Nevertheless, the integrated care does not show the general standard of the psychiatric patient's care at the moment. From GKV perspective essential cost drivers of schizophrenia therapy are relapses, hospital stays, unemployment and untimely superannuation. Diminishing the rate of these parametres could lead, e.g., to a reduction of the first year medical costs (at the moment approx. 30% of the total expenses). The cost-effectiveness analysis seems to be the study form with the slightest susceptibility to bias and confounding. In spite of a relatively high external validity the study setting is not unconditionally transferable to the German health system. Currently no general recommendation exists for the application of the genetic diagnostics to manage medication therapy in psychiatry. Up to now also the integrated care has not found a comprehensive entry in psychiatric practice, so that the described limitations are complicating a positive use proof. Nevertheless, the investigational concept can be regarded as feasible. Conclusion: Based on the existing situation the GKV's interest in performing a health-economic evaluation, which is focussed on the reimbursement of pharmacogenetic a priori-diagnostics in schizophrenia, is considered to be low. However, the situation may change in view of the expected update of the S3-practise guideline with the focus on structured and integrated care as well as the action plan „individualised medicine“ of the German federal research ministry. Thus, there is hope for changing interests in a pilot study. Based on care-related pilot studies as presented here, further research activities and practical testing of recent gene diagnostic procedures are necessary to demonstrate the relevance of the methodology for psychiatric practice.

HINTERGRUND UND ZIELE: Es ist allgemein anerkannt, dass neben Umweltfaktoren auch erbliche Faktoren in hohem Maße für interindividuelle Unterschiede in der Wirkweise von Arzneimitteln ursächlich sind. Die Spannweite der Arzneimittelwirkung bei gleicher Dosis kann individuell von Therapieversagen bis hin zu toxischer Überdosierung reichen und ist dabei stark von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Transportern beeinflusst. Genetische Varianten können teilweise interindividuelle Unterschiede in der Aktivität dieser Enzyme und Transporter erklären. Es bleibt jedoch unbekannt, wie viel der Variation in der Aktivität durch Erblichkeit bedingt ist und nicht durch bereits bekannte genetische Varianten erklärt werden kann. Primäres Ziel der Studie war es, diesen unbekannten erblichen Anteil in der Variation der Aktivität der Enzyme CY2D6 und CYP2C9 sowie des Transporters OATP1B1 zu quantifizieren. METHODEN: Die Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CY2D6, CYP2C9 und OATP1B1 wurde in 20 mono- und 9 dizygoten, gleichgeschlechtlichen Zwillingspaaren untersucht. Die Testsubstanzen Metoprolol (CYP2D6) und Torasemid (CYP2C9 und OATP1B1) wurden jedem Studienteilnehmer wiederholt verabreicht und die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC0-inf) für jedes Medikament und seinen Metaboliten als Marker der Enzym- (CYP2D6, CYP2C9) und Transporter- (OATP1B1) Aktivitäten bestimmt. Erblichkeit wurde mithilfe von Formeln mit den Korrelationskoeffizienten der Geschwister in den Gruppen mono- und dizygote Zwillingspaare, durch eine Strukturgleichungsmodellierung und durch Vergleich der intra- und interindividuellen Variation berechnet. ERGEBNISSE: Es wurde ein hohe Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CYP2D6, CYP2C9 und OATP1B1 berechnet. Für CYP2D6 lag die Erblichkeit bei 88,5% -100%, für CYP2C9 und OATP1B1 bei 81% - 100%. Die bekannten genetischen Varianten konnten lediglich einen geringen Anteil der Variation in der AUC0-inf in der Studienpopulation erklären (38,2% durch genetische Varianten in CYP2D6, 6,5% durch genetische Varianten in CYP2C9 und 20,4% durch genetische Varianten in OATP1B1). FAZIT: Die Berechnungen zeigen, dass Erblichkeit einen großen Einfluss auf die Variation in der Aktivität der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und den Transporter OATP1B1 hat. Bekannte genetische Varianten können hiervon nur einen Teil erklären. Weitere Untersuchungen zu genetischen Regulation der Wirkweise von Arzneimitteln erscheinen vielversprechend.

No description available.

No description available.