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Nanoparticules multifonctionnelles excitables par les rayons X pour la thérapie photodynamique / Multifunctional X-ray excitable nanoparticles for photodynamic therapy

Chouikrat, Rima 17 December 2015 (has links)
La Thérapie Photodynamique ou PDT est une méthode de traitement principalement anti-cancéreux. Elle est basée sur l’activation par la lumière de molécules photosensibles, appelés photosensibilisateurs, non toxiques à l’obscurité. Après excitation lumineuse et en présence d’oxygène, elles génèrent des espèces réactives de l’oxygène dont l’oxygène singulet, qui engendrent des réactions de photo-oxydation entraînant la mort cellulaire. Cette méthode est cliniquement appliquée en France et dans plusieurs pays du monde mais présente toutefois certaines limites comme la faible profondeur de pénétration de la lumière dans les tissus. Elle ne peut donc s’appliquer qu’aux tumeurs de surface telles que les kératoses actiniques et aux tumeurs de petite taille accessibles à la lumière. Pour traiter les tumeurs profondes par PDT, nous proposons une stratégie innovante basée sur l’utilisation de rayons X, très connus pour leur pouvoir pénétrant. Comme la plupart des photosensibilisateurs ne sont pas radiosensibles, ils ne peuvent être excités directement par les rayons X. Les récentes avancées en nanotechnologie nous ont amené à envisager une stratégie thérapeutique novatrice pouvant combiner les principes de la PDT et la radiothérapie via l’élaboration de scintillateurs nanoparticulaires excitables par rayons X. Le concept consiste à utiliser des nanoparticules contenant dans leur cœur un scintillateur qui, excité par des rayons X, peut émettre des photons, qui, à leur tour, sont réabsorbés par le photosensibilisateur lui-même conjugué à la nanoparticule. C’est dans ce contexte que nous avons développé des nanoparticules Gd2O2S : Eu3+, possédant dans leur cœur du gadolinium (agent permettant le rehaussement positif du signal IRM) dopé avec de l’europium ou du terbium (pour une l’absorption des RX) et conjugués à des photosensibilisateurs (porphyrine, chlorine zinguée et phtalocyanine zinguée). D’autres nanoparticules TbO3, de plus petite taille, possédant dans leur cœur de l’oxyde de terbium, enrobé d’une couche de polysiloxane dans laquelle est incorporée de la porphyrine ont aussi été synthétisées et étudiées. Ces nanoparticules offrent à la fois une possibilité d’effet radiothérapie, d’effet PDT, tout en offrant la possibilité de visualiser les tumeurs par IRM. Nous avons mis au point un protocole de synthèse permettant d’obtenir la porphyrine avec de bons rendements tout en limitant le temps de synthèse et les étapes de purification. Les synthèses et purifications des nanoparticules ont été optimisées. Les caractérisations physico-chimiques et photophysiques des nanoparticules ont été réalisées, en particulier leur capacité à produire de l’oxygène singulet. L’efficacité du transfert d’énergie entre les nanoparticules et les photosensibilisateurs dans le but d’obtenir un effet PDT a été évaluée et des essais préliminaires sous excitation par rayons X ont été entrepris / PDT or photodynamic therapy is a method mainly used against cancer. PDT is based on the activation by light of photosensitive molecules, called photosensitizers, non-toxic in the dark. After excitation by light in the presence of oxygen, the photosensitizers generate reactive oxygen species including singlet oxygen, which lead to photo-oxidation reactions and cell death. This method is clinically applied in France and in several countries of the world but still has some limitations such as the low depth of light penetration in tissues. It therefore can be applied only to surface tumors such as actinic keratoses and small tumors accessible to laser light. To treat deep tumors by PDT, we propose an innovative strategy based on the use of X-rays known for their penetrating power. Since most photosensitizers are not radiosensitive, they cannot be excited by X-rays. Recent advances in nanotechnology have led us to consider a novel therapeutic strategy that can combine both the principles of PDT and radiotherapy through the development of scintillator containing nanoparticles excitable by X-rays. The concept is to use the scintillator included in the nanoparticle’s core which, excited by X-rays, can emit photons, which, in turn, can be re-absorbed by the photosensitizer itself conjugated to the nanoparticles. It is in this context that we developed nanoparticles of Gd2O2S:Eu3+, with in their core gadolinium (which is a MRI positive enhancement agent) doped with europium or terbium (for RX absorption) and coupled with photosensitizers (porphyrin, zinc chlorin and zinc phthalocyanine). We have developed a synthesis protocol for obtaining the porphyrin in good yields while limiting the time of synthesis and purification steps. The syntheses and purifications of nanoparticles were optimized. The physicochemical and photophysical characterization of the nanoparticles were performed, in particular their ability to produce singlet oxygen. Other Tb2O3 nanoparticles of smaller size, coated with a polysiloxane layer coupled to porphyrin have also been synthesized and studied. These nanoparticles offer both an opportunity for radiotherapy effect of PDT effect, while providing the ability to be detected by MRI. The efficiency of energy transfer between the nanoparticles and the photosensitizers in order to obtain a PDT effects was assessed and preliminary tests under X-ray excitation were undertaken
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Développement de nanocapsules lipidiques pour la délivrance de principes actifs. / Development of lipid nanocapsules for drug delivery

Skandarani, Nadia 17 December 2014 (has links)
Le développement des nanotechnologies dans le domaine médical a suscité un engouement considérable ces dernières années, notamment l’utilisation de nanoparticules pour la vectorisation de principes actifs. Les nanoparticules offrent des perspectives uniques pour la vectorisation et la délivrance de principes actifs qu’ils soient des gènes (thérapie génique),des anti-cancéreux (chimiothérapie) ou encore des agents photosensibilisateurs (photothérapie dynamique, TPD). Le défi majeur reste cependant l’acheminement des molécules thérapeutiques jusqu’à leur site d’action, tout en gardant leur intégrité ainsi que leur effet thérapeutique.L’axe de recherche de cette thèse est l’utilisation des nanocapsules lipidiques comme plateforme multifonctionnelle pour la délivrance de principes actifs. Un des objectifs étant le développement de nanocapsules lipidiques, stables de point de vue physico-chimique, et fonctionnalisées avec du polyéthylèneimine capables de délivrer efficacement un plasmide ADN et un anti-cancéreux (paclitaxel) dans le cadre d’une thérapie combinée. Les applications de ces nanovecteurs pour la transfectionde gènes et la vectorisation de chimiothérapeutique in vitro ont été réalisées.Par ailleurs, l’aptitude de nanocapsules lipidiques à vectoriser des agents photosensibilisants pour la thérapie photodynamique a été aussi étudiée in vitro, et les résultats ont montré que l’encapsulation de deux molécules de PS dans les nanocapsules permet une synergie de l’effet photodynamique tout en gardant les propriétés physico-chimiques de chaque PS. Enfin, l’encapsulation d’un agoniste au canal ionique TRPM8, le menthol, fait l’objet du dernier chapitre. L’étude par imagerie calcique du relargage de cette molécule lipophile in vitro a permis de confirmer le potentiel des NCL comme nanovecteurs de principes actifs. / The development of nanotechnology in the medical field has attracted considerable interest in recent years, including the use of nanoparticles for drug delivery. Nanoparticles offer unique opportunities for delivery of active drugs such as genes (gene therapy), anti-cancer (chemotherapy) or photosensitizers (photodynamic therapy, PDT). The major challenge, however, remains the delivery of therapeutic molecules to their site of action while keeping their integrity and their therapeutic effect.The research focus of this thesis is the use of lipid nanocapsules as a multifunctional platform for the delivery of drugs. One goal is the development of stable lipid nanocapsules, functionalized with polyethyleneimine and capable of effectively delivering a plasmid DNA and an anti-cancer (paclitaxel) as part of a combination therapy. The applications of these nanocarriers for transfection and delivery of chemotherapeutic were performed in vitro.Moreover, the ability of lipid nanocapsules to encapsulate photosensitizers for photodynamic therapy has been studied in vitro, and the results showed that the encapsulation of two molecules of PS in the nanocapsules allows a synergy photodynamic effect while protecting the PS from photo degradation.Finally, encapsulating an ion channel TRPM8 agonist (menthol) is the subject of the last chapter. The study by calcium imaging of the release of this lipophilic molecule in vitro confirmed the potential of lipid nanocapsules as nanocarriers of drugs.
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Matériaux Hybrides nanostructures photoactifs pour des applications optiques et biomédicales / Photoactive Nanostructured Hybrid Materials for Optical and Biomedical Applications

Epelde Elezcano, Nerea 20 May 2016 (has links)
Dans ce manuscrit, la synthèse et la caractérisation complète de différents matériaux hybrides dédiés à des applications dans le domaine optique ou thérapeutique sont décrites. Dans un premier temps, des systèmes macroscopiquement ordonnés sont obtenus par intercalation de colorants tels que le Styryl 722 ou la pyronine-Y dans plusieurs films à base d’argile de type smectite. Les films d’argile sont élaborés par spin-coating et les colorants intercalés par immersion des films dans les solutions de ces colorants. Les effets de l’argile sur les propriétés des colorants sont analysés en détail et leur orientation préférentielle dans l’espace inter-couches est étudié grâce à la réponse anisotropique des films en lumière linéairement polarisée. Dans la deuxième partie, la synthèse par chimie sol-gel de monolithes de silice de grande dimension contenant des colorants laser présentant une forte absorption et une émission de fluorescence dans le visible est abordée. Des colorants laser à l’état solide (SSDL) avec de bonnes stabilités photochimique, thermique et chimique sont ainsi proposés. Dans le troisième chapitre, la synthèse par voie sol-gel de nanoparticules de silice (NP) d’environ 50 nm de diamètre fonctionnalisées sur leur surface externe est ensuite décrite. Grâce à l’encapsulation de molécules de colorants fluorescents dans leur cœur et le greffage de photosensibilisateurs sur leur écorce, des nanoparticules biocompatibles adaptées à la bio-imagerie et la thérapie photodynamique (PDT) ont été préparées. Pour optimiser leurs performances, les propriétés photophysiques et plus particulièrement la production d’oxygène singulet d’une nouvelle série de photosensibilisateurs basés sur les chromophores de type PODIPY ont d’abord été étudiées en détail. A partir de ces résultats, des BODIPY particulièrement efficaces ont été greffés sur les nanoparticules de silice afin de les utiliser pour la PDT. Les propriétés photophysiques de ces matériaux ont été analysées par spectroscopie d’absorption et de fluorescence (stationnaire ou résolue en temps) et les rendements quantiques de production d’oxygène singulet déterminés par des méthodes directe (émission de luminescence de l’oxygène singulet à 1270 nm) ou indirecte (utilisation de sondes chimiques spécifiques à l’oxygène singulet). Par ailleurs les matériaux hybrides ont été complètement caractérisés par plusieurs techniques (SEM, TEM, XRD, XPS, IR, DLS, BET). / Along this manuscript different hybrid materials are synthesized and extensively characterized for several uses: from optical to therapeutic applications. First, by the intercalation of different dyes, styryl 722 and pyronine-Y into several smectite clay films, macroscopically ordered system are obtained. Clay films are elaborated by spin-coating technique and the dyes are intercalated by the immersion of clay thin films into dye solutions. The effect of clay on the dye properties is deeply analyzed and its preferential orientation in the interlayer space of the clay is studied by the anisotropic response of the films to the linear polarized light. Second, large silica monoliths with embedded laser dyes with strong absorption and fluorescence bands in different region of the Visible spectrum are attained by sol-gel chemistry to obtain solid-state dye laser (SSDL) with good photo, thermal and chemical stabilities. Third, silica nanoparticles (NP) with suitable size (50 nm) and functionalized external surface are also synthesised by sol-gel chemistry. Through the encapsulation of fluorescent dye molecules in their core and by the grafting of photosensitizers on their shell, biocompatible nanoparticles for bio-imaging and Photodynamic Therapy (PDT) applications are prepared. In order to optimize their properties, a careful investigation of the photophysical properties and mainly the singlet oxygen generation of a large range of new photosensitizers based on chromophores known as BODIPYs, is previously carried out. Based on these results, some efficient BODIPYs are selected for grafting on silica nanoparticles in order to use them for PDT. The photophysical properties of all these hybrid materials are analyzed by absorption and fluorescence (steady-state and time correlated) spectroscopies, and the singlet oxygen measurements are monitored by direct method (recording the singlet oxygen luminescence at 1270 nm) and by indirect method (using selective chemical probe). Moreover, the hybrid materials are fully characterized by several techniques such as, SEM, TEM, XRD, XPS, IR, DLS, BET.
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Réactions photosensibilisées contribuant à la croissance et au vieillissement des aérosols atmosphériques organiques / Photosensitized reactions contributing to the growth and aging of atmospheric aerosols

Aregahegn, Kifle Zeleke 04 December 2014 (has links)
L'atmosphère est un milieu hautement hétérogène contenant de la matière condensée : les aérosols. Ceux-ci sont des composants importants de l'atmosphère car ils impactent le bilan radiatif planétaire mais aussi la qualité de l'air. En particulier les aérosols organiques secondaires (AOS), produits par la transformation chimique dans l'air de nombreux composés organiques, plus ou moins volatils, représentent une fraction conséquente dans le budget global des aérosols atmosphériques pour laquelle de nombreuses incertitudes persistent. En particulier, leurs voies de formation et de transformation dans la troposphère restent très mal décrites. C'est pourquoi, cette thèse décrit principalement l'étude de trois aspects de la croissance et du vieillissement (transformation) des aérosols : caractérisation de la croissance des AOS par des processus photosensibilisés ; investigations mécanistiques du vieillissement des AOS et de la photochimie des photosensibilisateurs ; analyse chimique des composés issus du vieillissement des AOS / Aerosols are important constituents of the atmosphere and secondary organic aerosols (SOA) represent a main fraction of the organic aerosols in the total budget. This thesis mainly reports the investigation of three aspects of the growth and aging of SOA: the photosensitized SOA growth ; the mechanistic investigation of SOA aging and of the photochemistry of photosensitizers ; the analysis of the chemical composition of aged SOA. The photosensitized growth and aging processes of SOA were investigated using an aerosol flow tube coupled with various aerosol and gas sensing instruments. For further analysis of the aerosol composition and a better understanding of the formation and growth of SOA in these experiments the aerosols produced in the dark and in the light were sampled on filters at the exit of the flow tube
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Systèmes moléculaires pour la production d'hydrogène photo-induite dans l'eau associant des catalyseurs de cobalt à un photosensibilisateur de ruthénium ou un colorant organique / Molecular systems for photo-induced hydrogen production from water involving cobalt catalysts and a ruthénium photosensitizer or an organic dye

Gueret, Robin 04 December 2017 (has links)
Les travaux de cette thèse sont centrés sur le développement de systèmes moléculaires en solution homogène pour la production photocatalytique de dihydrogène dans l'eau utilisant des catalyseurs de cobalt à ligands pentadentate tétrapyridinique ou tétra- et pentaaza macrocycliques. Associés au photosensibilisateur et à l’ascorbate comme donneur d’électron sacrificiel, les complexes à ligands macrocycliques présentent d’excellentes performances pour la production d’H2, bien supérieures à celles des complexes à ligands polypyridiniques en termes d’efficacité et de stabilité, en raison de la grande stabilité de leur état réduit «Co(I)». Enfin, [Ru(bpy)3]2+ a pu être substitué par un colorant organique très robuste du type triazatriangulénium conduisant à un système photocatalytique encore plus performant. Ces résultats démontrent que les colorants organiques sont une alternative viable aux photosensibilisateurs à base de métaux nobles, même en milieu aqueux acide. / The work of this manuscript is focused on the design of molecular systems in homogeneous solution for photocatalytic production of molecular hydrogen in water using cobalt catalysts with pentadentate tetrapyridinic and tetra- and pentaza macrocyclic ligands. In association with [Ru(bpy)3]2+ as photosensitizer and sodium ascorbate as sacrificial electron donor, the macrocycle based catalysts display high performances for H2 production, far exceeding those of the polypyridine based catalysts, both in terms of activity and stability, because of the stability of their reduced state «Co(I)». Finally, [Ru(bpy)3]2+ was successfully substituted with a robust organic dye belonging to the triazatriangulenium family, leading to an even more efficient photocatalytic system. These results demonstrate well that organic dyes are a truly efficient alternative to noble metal based photosensitizers, even in acidic aqueous medium.
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Étude de catalyseurs hydrosolubles pour la génération d’hydrogène vert par méthodes photocatalytiques

Picard, Vincent 08 1900 (has links)
La synthèse de l'hydrogène est une alternative viable à l'utilisation du pétrole. Les méthodes telles que l’électrocatalyse font appel à une source d’énergie primaire, ce qui favorise les déchets générés par ces méthodes, de même que le gaspillage d’énergie. Bien qu’ayant de très faibles rendements, les systèmes photocatalytiques permettent la synthèse d’un hydrogène propre et quasi sans déchets. Une perspective permettant d’améliorer encore leur potentiel serait d’éliminer les solvants organiques tels que le DMF, qui sont nocif pour l’environnement et la santé des êtres vivants. Étant donné que le solvant doit être changé, il faut prendre garde à modifier le donneur d’électron sacrificiel et le photosensibilisateur en conséquence. La production de tels solvants est également source de pollution, ce qui atténue le potentiel environnemental de ces méthodes. L’objectif de ce travail est de développer et de tester de nouveaux catalyseurs hydro-solubles variés permettant une amélioration des performances photo-catalytiques actuelles ainsi qu’une performance acceptable dans l’eau. L’étude des propriétés catalytiques est réalisée par l’étude de systèmes homogènes conjugués principalement avec le [Ru(bpy)3]2+ en tant que photosensibilisateur et avec le triethanolamine (dans le DMF) et l’acide ascorbique (dans l’eau) en tant que donneur d’électron sacrificiel. Les catalyseurs présentés lors de ce travail sont des catalyseurs à base de polypyridyl, de cobaloximes et de N-imidoylamidine. Les catalyseurs à base de poly-pyridyl ont d’abord été étudiés puisqu’ils sont réputés pour leur performance en milieux aqueux. La seconde approche consistait à produire des catalyseurs à base de cobaloxime qui aient une performance relativement constante tout d’abord dans les solvants organiques, puis d’adapter ces performances en milieu aqueux. La troisième approche a été de tester des catalyseurs à base de N-imidoylamidine, ce type de catalyseurs n’ayant jamais été testé pour la production d’hydrogène, puis d’en étudier les performances dans l’objectif de paver la voie pour de futures recherches sur le sujet. / The synthesis of hydrogen is a viable alternative to the use of petroleum. Methods such as electrocatalysis use a primary energy source, which reduces the waste generated by these methods, as well as the waste of energy. Although having very low yields, photocatalytic systems allow the synthesis of clean hydrogen with virtually no waste. One prospect to further improve their potential would be to eliminate organic solvents such as DMF, which are harmful to the environment and the health of living beings. Giving the fact that we change the solvent, we need to change the electron sacrificial donor and the photosensitizer as well. The production of such solvents is also a source of pollution, which reduces the environmental potential of these methods. The objective of this work is to develop and test various new water-soluble catalysts allowing an improvement of the current photo-catalytic performances as well as an acceptable performance in water. The study of the catalytic properties is carried out by the study of homogeneous conjugated systems mainly with [Ru(bpy)3]2+ as photosensitizer and with triethanolamine (in DMF) and ascorbic acid (in water) as a sacrificial electron donor. The catalysts presented during this work are catalysts based on polypyridyl, cobaloximes, and N-imidoylamidine. Poly-pyridyl-based catalysts were first studied because they are known for their performance in aqueous media. The second approach was to produce cobaloxime-based catalysts that had relatively constant performance first in organic solvents and then to match this performance in aqueous media. The third approach was to test catalysts based on N-imidoylamidine, as this type of catalyst have never been tested to produce hydrogen, then to study their performance to pave the way for future research on the subject.
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Optimisation de nanoparticules multifonctionnelles pour une amélioration de l'efficacité photodynamique, de la sélectivité tumorale et de la détection par IRM / Optimization of multifunctional nanoparticles for improvements of photodynamic efficiency, tumor selectivity and MRI detection

Seve, Aymeric 03 December 2013 (has links)
La thérapie photodynamique (PDT pour Photodynamic Therapy) met en jeu des molécules nommées photosensibilisateurs (PS), de l'oxygène et de la lumière. Les PS, non cytotoxiques à l'obscurité, produisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) lorsqu'ils sont excités avec une longueur d'onde appropriée en présence d'oxygène. Les ROS regroupent les radicaux de l'oxygène et l'oxygène singulet (1O2), qui est la principale forme de ROS formés lors du processus de PDT. En présence de tissus vivants, l'1O2 va conduire à la mort cellulaire par apoptose ou par nécrose. Pour améliorer l'efficacité photodynamique, une des pistes étudiées par la communauté scientifique consiste à améliorer la sélectivité du traitement. Le traitement des tumeurs primaires malignes du cerveau, dont le glioblastome multiforme (GBM ou astrocytome de grade IV) est la forme la plus agressive, reste un challenge. Lorsqu'elle est possible, la chirurgie occupe une place prépondérante. L'exérèse ne concerne que la partie volumineuse centrale de la tumeur, tandis que la zone périphérique infiltrante est, quant à elle ciblée par des traitements supplémentaires. Malgré les progrès de la neurochirurgie et de la radiothérapie, l'espérance de vie à 5 ans ne dépasse pas 10%. La thérapie photodynamique se présente comme une alternative thérapeutique grâce aux améliorations apportées par le contrôle local. Pour traiter le gliobastome par PDT, une première approche a consisté à coupler un peptide, à un photosensibilisateur (la chlorine) via un bras espaceur Ahx (acide aminohexanoïque). Le peptide utilisé (ATWLPPR) est un ligand spécifique du récepteur neuropiline 1 (NRP-1). NRP-1 est lui-même un co-récepteur au récepteur du facteur vasculaire de croissance endothéliale (VEGFR) qui est surexprimé au niveau des néovaisseaux et qui favorise la néoangiogenèse au cours du développement des tumeurs solides. L'assemblage PS-Ahx-ATWLPPR a montré une stabilité peptidique in vivo et in vitro avec une bonne pharmacocinétique et une bonne biodistribution. Ses efficacités anti-tumorales et anti-vasculaires ont notamment été prouvées. Cependant, in vivo, le peptide ATWLPPR montrait une dégradation par le système réticulo-endothélial et l'assemblage présentait une affinité moindre pour NRP-1 par rapport au peptide seul. Afin de résoudre ces problèmes, une nouvelle stratégie décrite dans cette thèse a consisté à développer des nanoparticules multifonctionnelles. Ces nanoparticules sont constituées d'un coeur d'oxyde de gadolinium (Gd2O3) pour permettant un réhaussement de contraste positif en IRM, enrobé d'une couche de polysiloxane biocompatible dans laquelle est greffé le photosensibilisateur par liaison amide. La nanoparticule est ensuite fonctionnalisée en surface avec des agents chélatants (DOTA, DTPA) par l'intermédiaire de fonctions amines libres de la couche de polysiloxane. Les peptides de type ATWLPPR sont greffés sur les agents chélatants, ce qui permet un ciblage spécifique de NRP-1. De cette façon, on obtient des nanoparticules qui offrent à la fois une possibilité de ciblage actif des néovaisseaux tumoraux, de visualisation par IRM et un effet PDT. Dans l'objectif d'obtenir un effet PDT optimal, une augmentation du contraste en imagerie IRM et une sélectivité maximale pour les cellules endothéliales, un plan d'expérience a été élaboré. Chaque lot du plan d'expérience a été synthétisé en faisant varier la composition chimique du coeur, l'épaisseur de la couche de polysiloxane, le nombre de photosensibilisateurs, le type de surfactant, le nombre et le type de peptides. Une fois la synthèse et la purification de ces nanoparticules effectuées, chaque lot a été caractérisé pour vérifier la conservation des propriétés photophysiques, en particulier la formation d'oxygène singulet. Des études biologiques sur des cellules tumorales de type MDA-MB-231 et U87 ont été réalisées, pour étudier la cytototoxicité, la phototoxicité et le réhaussement de contraste IRM de ces nanoparticules / Photodynamic therapy (PDT) involves molecules called photosensitizers (PS), molecular oxygen and light. PS are non-cytotoxic in the dark but produce reactive oxygen species (ROS) when they are excited with light of an appropriate wavelength in the presence of oxygen. ROS include oxygen radicals and singlet oxygen (1O2), which is the main form of ROS formed during PDT processes. In the presence of living tissue, 1O2 leads to cell death by apoptosis or necrosis. To improve photodynamic efficiency, a strategy developed by scientists consists in improving the selectivity of the treatment. The treatment of primary malignant brain tumors, including glioblastoma multiforme (GBM or astrocytoma level IV) which is the most aggressive form, remains a challenge. When it is possible, surgery is performed by removing the central volume of the tumor, while infiltrating peripheral zone is treated by additional treatments. Despite advances in neurosurgery and radiotherapy, the life expectancy at 5 years after the tumor detection does not exceed 10 %. PDT appears as an alternative treatment. In preliminary study a photosensitizer (chlorin) coupled to a peptide (ATWLPPR) through an Ahx linker (aminohexanoic acid) has been designed. The peptide is a specific ligand of neuropilin-1 receptor (NRP-1). NRP-1 is a co-receptor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) overexpressed in neovessels and which promotes the formation of new vessels during the development of solid tumors. This targeted photosensitizer presented a peptidic stability in vivo and in vitro with good pharmacokinetic and biodistribution. Its anti-tumor and anti-vascular efficiencies have been proven. However, the ATWLPPR peptide showed degradation in the reticuloendothelial system (RES) and a reduced affinity for NRP-1 compared with peptide alone. To solve these problems, a new strategy using multifunctional nanoparticles has been developed in this thesis. The nanoparticles consist of a core of gadolinium oxide (Gd2O3) for MRI contrast, coated with a layer of biocompatible polysiloxane wherein the photosensitizer is covalenty grafted. The nanoparticle surface is functionalized by chelating agents (DOTA, DTPA) via free amine functions of the polysiloxane layer. ATWLPPR peptides are grafted on chelating agents, which allows specific targeting of NRP-1. Nanoparticles allow a MRI visualization, a PDT effect and an active targeting of the tumor neovasculature. With the aim to obtain an optimal PDT effect, an enhancement of contrast in MRI imaging and a high selectivity for endothelial cells, an experimental design has been developed. Each batch of the experimental design was synthesized with various chemical compositions of the core, the size of the polysiloxane layer, the number of photosensitizers, the number and the type of peptides and the type of surfactant. Once the synthesis and purification of these nanoparticles done, each batch was characterized to ensure the conservation of the photophysical properties, in particular the formation of the singlet oxygen. Biological studies on tumor cell type MDA- MB-231 and U87 were carried out, especially their cytototoxicity and phototoxicity
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Conception et développement de catalyseurs moléculaires à base de diaminotriazine pour la production d'hydrogène par la lumière = Design and development of diaminotriazine based molecular catalysts for light-driven hydrogen production

Rajak, Sanil January 2021 (has links) (PDF)
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