Ce travail de thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de l'hippocampe (HPC) ventral et des noyaux reuniens (Re) et rhomboïde (Rh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Par l'utilisation d'approches complémentaires combinant l'imagerie cérébrale, la lésion excitotoxique, l'inactivation fonctionnelle réversible et des évaluations comportementales, nos résultats ont mis en évidence : (1) l'implication spécifique de l'HPC ventral uniquement dans le rappel d'informations spatiales ; (2) un rôle-clé des noyaux Re et Rh dans la persistance d'un souvenir spatial ; (3) l'implication des noyaux Re et Rh dans le labyrinthe du double-H, un nouveau test nécessitant d'une part, l'utilisation d'informations spatiales dépendant de l'intégrité de l'HPC dorsal, et d'autre part, une flexibilité comportementale, impliquant le cortex préfrontal médian. Ainsi, l'ensemble de ces résultats permet de proposer l'existence d'un circuit HPC-préfronto-thalamique impliqué dans divers aspects du traitement des informations spatiales.

Ce travail a été consacré à l'étude des sous-produits de désinfection formés lors de la chloration des eaux de piscine publiques. En effet, parallèlement à son action désinfectante, le chlore réagit sur les composés organiques et minéraux introduits dans l'eau des bassins par les baigneurs (urine, sueur, ...) pour former des sous-produits indésirables (chloramines et composés organohalogénés).Des analyses d'urée, principal composé précurseur de chloramines inorganiques, ont été effectuées dans une cinquantaine d'eaux de piscine. Les concentrations mesurées ont été comprises entre 0,14 et 3,67 mg/L (valeur moyenne : 1,08 mg/L ; écart-type : 0,70 mg/L). L'étude de la réactivité du chlore sur l'urée (cinétique et consommation de chlore) effectuée sous différentes conditions expérimentales a mis en évidence une très grande stabilité de l'urée en présence de chlore libre dans les eaux de piscines.Les analyses de sous-produits de chloration ont démontré que l'hydrate de chloral représente l'un des sous-produits de chloration majoritaire avec les acides dichloroacétique et trichloroacétique. Cette étude a aussi permis de déterminer la constante cinétique d'hydrolyse de l'hydrate de chloral dans l'eau, l'influence du pH et de la température sur la vitesse d'hydrolyse, ainsi que les potentiels de formation d'hydrate de chloral à partir de quelques constituants de l'urine.La dernière partie de ce travail a porté sur l'étude de la réactivité de l'ozone sur le chlore et sur des sous-produits de chloration ainsi que sur l'étude de l'incidence d'une préozonation des eaux de piscines (en absence et en présence de chlore libre) sur la formation des sous-produits organohalogénés lors d'une post-chloration. / The aim of this work was to study of the formation of disinfection by-products during the chlorination of public swimming pools water. In parallel to its disinfecting action, chlorine reacts with organic and inorganic compounds introduced into the swimming pool water by bathers (urine, sweat, ...) to form undesirable by-products (chloramines and organohalogenated matters).A statistical study of the presence of urea, the major component of urine and sweat, and the main precursor compound of inorganic chloramines, in public swimming poolwater has been made. Measured concentrations were between 0.14 and 3.67 mg/L (mean value: 1.08 mg/L, s.d: 0.70 mg/L). The study of the reactivity of chlorine with urea (kinetic and chlorine consumption) made under different experimental conditions, showed a very high stability of urea in the presence of free chlorine in the pools water.Analysis of chlorination by-products showed that chloral hydrate, with the dichloro and the trichloroacetic acids, is one of the major chlorination by-products found. This study also determined the kinetic rate constant of hydrolysis of chloral hydrate in water, the influence of the pH and the temperature on the rate of hydrolysis and the potential of chloral hydrate formation from some constituents of the urine.The last part of this work was focused on the study of the reactivity of ozone on chlorine and some disinfection by-products, as well as the study of the impact of preozonation of swimming pools water (in absence and presence of free chlorine) on the formation of organohalogenated by-products during a post-chlorination.

Cette thèse avait pour objectif d’étudier le rôle du circuit composé de l’hippocampe (Hip), du cortex préfrontal médian (mPFC) et des noyaux reuniens et rhomboïde (ReRh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Nous avons montré que les noyaux ReRh pourraient être impliqués dans la consolidation systémique, mécanisme nécessaire à la persistance des souvenirs et nécessitant un dialogue hippocampo-cortical. Nous avons mis en évidence que l’activité neuronale du mPFC durant le rappel d’une mémoire ancienne dépend des noyaux ReRh, ainsi que l’implication de ces noyaux dans une tâche de mémoire spatiale (dépendante de l’Hip) nécessitant une flexibilité comportementale (impliquant le mPFC). Enfin, nous avons montré un rôle du mPFC dans le rappel d’une mémoire spatiale récente. Ces résultats mettent en évidence l’importance de ce circuit hippocampo-cortico-thalamique dans le traitement et la persistance des informations spatiales chez le Rat. / This thesis aimed to investigate the role of a circuit encompassing the hippocampus (Hip), the medial prefrontal cortex (mPFC) and the reuniens and rhomboid nuclei (ReRh) of the thalamus in cognitive processes underlying spatial memory in rats. We first showed that ReRh nuclei may be involved in systemic consolidation, a mechanism necessary for memory persistence and requiring hippocampal-cortical interactions. We confirmed these findings in a second study showing that mPFC neuronal activity during recall of a remote spatial memory depends on ReRh thalamic nuclei. We also showed the involvement of the ReRh nuclei in a mnemonic task requiring the use of both spatial information (dependent on the Hip) and behavioral flexibility (involving the mPFC). Finally, we found a role of the mPFC in the recall of recent spatial memory. Taken together, these results highlight the importance of a hippocampo-cortico-thalamic circuit in the processing and persistence of spatial information in the Rat.

Des études récentes ont montré le rôle clé de la ligne médiane ventrale du thalamus (noyaux Reuniens et Rhomboïde; ReRh) dans la persistance d’une mémoire spatiale chez le Rat qui nécessite un dialogue hippocampo-préfrontal pour une consolidation au niveau des systèmes. Etant donné que l’environnement enrichi (EE) favorise la récupération d’une mémoire de type déclarative après une lésion diencéphalique (thalamus antérieur) et augmente la plasticité neuronale, nous avons évalué son impact sur la consolidation/rappel d'une mémoire spatiale ancienne en piscine de Morris (25 jours post-acquisition) chez le rat après une lésion des noyaux ReRh. Pour cela, nous avons exposé les animaux pendant 40 jours à un environnement enrichi débutant 2 semaines après la lésion excitotoxique thalamique. En outre, l’expression du gène précoce, c-fos, a été cartographiée en immunohistochimie comme marqueur de l'activité neuronale dans l'hippocampe dorsal, le cortex préfrontal médian (mPFC), les noyaux intralaminaires du thalamus et l’amygdale. L’EE a permis la récupération des capacités de persistance d’une mémoire spatiale chez les rats lésés ReRh, accompagnée d’effets bénéfiques sur l'anxiété et l'habituation à un nouvel environnement. L’immunohistochimie de la protéine Fos a montré un recrutement plus élevé des neurones du mPFC associé à la récupération fonctionnelle chez les rats ReRh enrichis, alors que les rats ReRh élevés en condition standard ont présenté un défaut d’activation dans cette région associé à une altération des performances de mémoire. De plus, l’hyperactivité de l’amygdale induite par la lésion chez les rats ReRh standard à la fois en condition basale et après le rappel d’une mémoire a été significativement atténuée dans le groupe ReRh enrichi. Ainsi, nous avons suggéré que l'amygdale pourrait être impliquée dans les effets de la lésion ReRh sur la perte des capacités de rappel d’une mémoire ancienne, mais aussi dans la récupération fonctionnelle associée à la restauration de l’activité du mPFC au rappel de cette mémoire chez les rats lésés enrichis. / Recent studies have shown the key role of the ventral midline thalamus (Reuniens and Rhomboid nuclei; ReRh) in spatial memory persistence in rats, which requires a hippocampo- prefrontal dialogue for consolidation at the systems-level. As enriched environment (EE) promotes the recovery of declarative-like memories after diencephalic (anterior thalamus) lesion, and enhances neuronal plasticity, we tested its impact on the effects of the ReRh lesion upon the consolidation/retrieval of a remote spatial memory in a Morris water maze (i.e. 25 post-acquisition days). For this purpose, we exposed rats for 40 days to an enriched environment beginning 2 weeks after fiber-sparing excitotoxic thalamic lesions. In addition, the expression of the immediate early gene, c-fos, was mapped by immunohistochemistry as a marker of functional activity in the dorsal hippocampus, the median prefrontal cortex (mPFC), the intralaminar thalamic nuclei and the amygdala. Enriched housing allows the recovery of spatial memory persistence capacities in ReRh rats, with additional beneficial effects on anxiety and habituation to a novel environment. Immunohistochemistry of the Fos protein showed a higher recruitment of the mPFC, concomitant with memory capacities recovery in enriched ReRh rats, while in standard ReRh rats, Fos expression in the mPFC was significantly decreased together with the alteration of memory performance. The lesion-induced amygdala hyperactivity in basal and memory conditions was significantly attenuated in the ReRh enriched group. We suggested that amygdala might be involved in the effect of ReRh lesion on memory persistence, and also in the functional recovery associated with the restoration of the mPFC activity during remote memory retrieval in enriched ReRh rats.

Les modifications post-traductionnelles des histones jouent un rôle majeur dans la régulation de l’expression de gènes impliqués dans la plasticité et la mémoire. Parmi ces modifications, l’acétylation des histones permet le maintien de la chromatine dans un état « permissif », accessible pour la transcription. Nos travaux visent à identifier le rôle joué par l’acétylation de deux histones, H3 et H4, dans la formation de différentes formes de mémoire mettant en jeu les systèmes hippocampique et striatal chez la souris. Nous avons également recherché si des perturbations d’acétylation des histones sont responsables des déficits mnésiques observés au cours du vieillissement. Nous avons utilisé deux types d’apprentissage en piscine de Morris permettant de dissocier la mémoire spatiale, impliquant principalement l’hippocampe et la mémoire procédurale/indicée, impliquant le striatum. Nos résultats mettent en lumière une régulation différentielle de l’acétylation des histones dans l’hippocampe et le striatum selon la nature de la tâche et l’âge des animaux. L’apprentissage spatial induit une augmentation de l’acétylation des histones sélectivement dans l’hippocampe (CA1 et gyrus denté) alors que la tâche indicée augmente l’acétylation des histones spécifiquement dans le striatum. Nous montrons également que des changements opposés de l’acétylation de H3 (augmentation) et de H4 (diminution) dans l’hippocampe pourraient contribuer aux déficits de mémoire spatiale observés chez les souris âgées. Lors d’un test de compétition en piscine de Morris, durant lequel les souris ont le choix entre les stratégies spatiale et indicée pour résoudre la tâche, l’injection intra-hippocampique de Trichostatine A (TSA), un inhibiteur des histones déacétylases, immédiatement après l’apprentissage, perturbe la fonction striatale et favorise l’utilisation préférentielle de la stratégie spatiale hippocampique. Cependant, cet effet de la TSA est absent chez les souris âgées dont la fonction hippocampique est altérée. Dans une dernière série d’expérience, l’analyse des effets d’une injection intra-hippocampique de TSA, après un apprentissage spatial, a permis de préciser les contributions respectives des histones H3/H4 et du facteur de transcription CREB dans les déficits mnésiques associés au vieillissement. Dans leur ensemble, nos travaux apportent des éléments importants concernant l’importance de l’acétylation des histones dans la modulation des interactions entre systèmes de mémoire hippocampique et striatal. / Post-translational modifications of histone proteins play a crucial role in regulating plasticity and memory-related gene expression. Among these modifications, histone acetylation leads to a relaxed or “opened” chromatin state, permissive for transcription. Our work aims to identify the role played by histone H3 and H4 acetylation in the formation of different forms of memory involving hippocampal and striatal systems in mice. We also examined whether alterations of histone acetylation are responsible for age-associated memory deficits. We used two versions of the Morris water maze learning task to dissociate a spatial form of memory that relies on the hippocampus and a procedural/cued memory supported by the striatum. Our results highlight a differential regulation of histone acetylation within the hippocampus and striatum depending on the nature of the task and age of animals. Spatial and cued learning elicited histone acetylation selectively in the hippocampus (CA1 region and dentate gyrus) and the striatum, respectively. Age-related spatial memory deficits were associated with opposite changes in H3 acetylation (increase) and H4 (decrease) selectively in the hippocampus. During a water maze competition task in which mice can choose between spatial and cue-guided strategies, intra-hippocampal injection of Trichostatin A (TSA), an histone deacetylase inhibitor, immediately post-acquisition, impaired striatal function and promoted the use of a hippocampus-based spatial strategy. However, this effect of TSA was absent in old mice in which hippocampal function is impaired. In a final series of experiments, analysis of the effects of intra-hippocampal TSA injection immediately after a spatial training helped to clarify the respective contributions of histone H3/H4 and the transcription factor CREB in spatial memory deficits associated with aging. Taken together, our work provides important information regarding the importance of histone acetylation in modulating interactions between hippocampal and striatal memory systems.

La piscine fait partie des établissements publics les plus fréquentés dans notre société. En effet, il ne s’agit pas uniquement d’un lieu de pratique d'activités physiques, mais également un espace de détente, de jeu, d’éducation et de lien familial. Il est de toute évidence essentiel, de fournir un environnement intérieur confortable et sain pour ses occupants. Cependant, en raison de sa dimension, son besoin excessif en énergie et la complexité des phénomènes physiques évoluant à l’intérieur, il est difficile de parvenir à un équilibre optimum entre : qualité de l’air intérieur, confort thermique des occupants et efficacité énergique du bâtiment. Il faut pour cela, parvenir à une description des mécanismes qui façonnent la structure de l’écoulement de l’air par une analyse profonde de ces phénomènes qui sont à l'origine des transferts de chaleur et de masse mis en jeu à l’intérieur. Ainsi, l’objectif visé de cette thèse est de présenter une étude numérique thermo aéraulique, par CFD en régime stationnaire et transitoire, qui permet d’évaluer le comportement dynamique, thermique et thermodynamique des différents phénomènes physiques qui évoluent à l’intérieur de la piscine intérieure semi-olympique de l’université Bishop’s (Sherbrooke, Canada) afin d’améliorer la qualité de l’air intérieur et le confort thermique ainsi que son rendement énergétique. Les simulations sont réalisées avec le logiciel libre OpenFOAM en utilisant une approche RANS. Une étude thermo-aéraulique par CFD a d’abord été réalisée sur une cavité rectangulaire avec plancher chauffé, afin d’appréhender les simulations thermo aérauliques. Cela a abouti à la détermination de la meilleure configuration d’aération pour une qualité de l’air et un confort thermique optimum. Plusieurs simulations CFD du flux d'air tridimensionnel avec transfert de chaleur et de masse ont été aussi effectuées ultérieurement pour la piscine, afin d’évaluer les effets des conditions climatiques extérieures et ceux des nageurs sur l'atmosphère intérieure. En adoptant plusieurs modèles de turbulence de type RANS, la comparaison des résultats obtenus avec les données expérimentales de référence a permis de valider le code OpenFOAM. Les données expérimentales ont été recueillies au préalable au sein de la piscine de l’Université Bishop’s à l’aide d’un dispositif conçu et adapté aux conditions internes propre à la piscine et qui est équipé de plusieurs capteurs pour la mesure de : température, humidité relative et vitesse. Enfin, une étude thermo-aéraulique de la piscine en régime turbulent transitoire pour une durée de 24 heures pour les jours typiques d'été et d'hiver a été réalisée afin de prédire l’évolution de la distribution des paramètres tels que la vitesse, la température et l'humidité relative. Une analyse statistique a permis de montrer que les conditions climatiques extérieures n'ont pas d'effet sur l'environnement interne de celle-ci. D’ailleurs, sa très bonne isolation thermique démontrée par un calcul détaillé des pertes thermiques à travers son enveloppe confirme ce constat. D’autre part, l’évaluation de la qualité de l'air intérieur et le confort thermique des occupants a révélé que ces derniers sont inacceptables. Suite auxquels, un ajustement des paramètres de conditionnement de l’air a été apporté pour fin d’amélioration. / Abstract : The swimming pool is one of the most popular public establishments in our society and is not just a place for physical activities but also a space for relaxation, play, education and family ties. It is therefore important to ensure a healthy and comfortable indoor environment for the occupants. However, given the size, energy requirement and complexity of the physical phenomena that take place within such space, it is difficult to achieve an optimum balance between interior air quality, thermal comfort of occupants and energy efficiency of the building. This requires a description of the mechanisms, which determine the structure of the airflow by a profound analysis of these phenomena, which are the origin of the heat and mass transfers involved inside such spaces. The objective of this thesis is to present a numerical thermo-ventilation study using CFD (computational fluid dynamic) in stationary and transient regime that allows to evaluate the dynamic, thermal and thermodynamic behaviors of the various phenomena that take place inside the semi-Olympic closed swimming pool at Bishop's University (Sherbrooke, Qc, Canada). The aim is to improve the indoor air quality and thermal comfort of occupants as well as its energy efficiency. The simulations are carried out using OpenFOAM (Open Field Operation and Manipulation) using a Reynolds-Averaged Navier-Stokes (RANS) approach. To do this, a CFD thermo-ventilation study was first carried out on a rectangular cavity with heated floor in order to understand the thermo-ventilation simulations. This has led to the determination of the best ventilation configuration for optimum air quality and thermal comfort. Several CFD simulations of the three-dimensional airflow with heat and mass transfer were also carried out later for the indoor swimming pool to evaluate the effects of outdoor climatic conditions and swimmers on the indoor atmosphere of the pool. By adopting several RANS turbulence models, the comparison of the results obtained with the experimental data allowed to validate the OpenFOAM code. The experimental data were collected in the pool at Bishop's University using a device designed and adapted to the pool’s internal conditions. The devise is equipped with several sensors to measure temperature, relative humidity and velocity. Finally, a thermo-ventilation study of the swimming pool in transient turbulent regime for a duration of 24 hours for typical days of summer and winter was conducted in order to predict the distribution of the various parameters such as velocity, temperature and relative humidity. A statistical analysis showed that the external climatic conditions have no effect on the internal environment of the swimming pool. Moreover, its good thermal insulation demonstrated by a detailed calculation of the thermal losses through building envelope confirms this observation. On the other hand, the evaluation of the indoor air quality and the thermal comfort of occupants revealed that the conditions inside the pool are unacceptable. After which, an adjustment of the air conditioning parameters was made for improvements.

No description available.

La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent. / Disinfection of drinking and swimming pool waters disinfection is unavoidable but induces the formation of by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs), haloacetic acids (HAAs) and chloramines (CAMs), that could be harmful to human health. The still challenging DBP exposure assessment prevent their suspected adverse effects (i.e., cancers, adverse pregnancy outcomes, irritations) to be clearly established. A methodology has been conceptualized which consists of integrating environmental occurrence data with physiologically based toxicokinetic (PBTK) modeling to improve DBP exposure assessment. It was designed to allow both spatial and temporal variations of the environmental contamination and the biological impacts of between- and within- individual differences to be accounted for. This thesis comprised of two parts. Each one investigates successively both environmental and biological aspects. The objective is to contribute to the development of an innovative integrated strategy and to the definition of best practices for DBP exposure assessment. The first part of the thesis, comprising papers I and II, focuses on household exposure (i.e., resulting from drinking water use at home) and on THMs, the most abundant and volatile DBPs that can be absorbed not only by ingestion but also by inhalation and dermal absorption. These two papers investigate particularly the short-term (day-to-day and within-day) variations of THM levels in the drinking water and then their impact on the internal exposure indicators. They described the amplitudes and the diversity of the environmental variations, failed to model them in a systematic and practical way for epidemiological purposes but assessed, for the first time, their impacts on the predicted biological levels which appeared quite low. The second part concerns the exposure to DBPs in swimming pool which is of a growing international interest. Only the allegedly worrying case of public indoor swimming pool was regarded. This section focuses on the feasibility of using the previously mentioned approach, which was first designed for dealing with household exposure, for DBP exposure assessment in swimming pools. First, Paper III investigated the occurrence and spatial and temporal variations of DBPs in both water and air of swimming pools to model them. Focusing on chloroform, the most abundant THM, Paper IV examined the ability and reliability of PBTK modeling to simulate various swimming pool exposure events and predict the resulting biological levels in individuals. The results show, among other things, the difficulty of explaining precisely the environmental contamination and point out the necessity to carry out a minimal in situ sampling to monitor the environmental levels of DBPs. Compared to other approaches, PBTK modeling is a powerful but still to be improved tool for predicting swimming pool exposure. Eventually, these works underline the relevance and the necessity of a multidisciplinary and integrating approach for better estimating exposure to DBPs and therefore health risks. Further issues that should be addressed are recommended.

Le syndrome de Coffin Lowry est une forme syndromique rare de déficience intellectuelle liée au chromosome X. Ce syndrome est dû à des mutations du gène Rsk2 codant la protéine kinase RSK2 dans la voie de signalisation des MAPK/ERK. La caractérisation phénotypique du modèle murin Rsk2-KO a principalement mis en évidence un retard d’acquisition ainsi qu’un déficit de mémoire spatiale à long terme, suggérant une altération des fonctions hippocampiques. Nous avons montré que les souris Rsk2-KO présentent également des déficits dans une forme d’apprentissage et de mémoire mettant en jeu la fonction de séparation de patterns dépendante du gyrus denté. Plusieurs études montrent que la genèse de nouveaux neurones dans le gyrus denté chez l’adulte constitue une forme de plasticité jouant un rôle important dans l’apprentissage et la mémoire dépendante de l’hippocampe, en particulier dans les tâches spatiales et de séparation de patterns. En raison des déficits observés chez les souris Rsk2-KO, nous nous sommes intéressés à la neurogenèse adulte chez ce modèle murin. Aucune différence de prolifération, de survie ou de maturation n’a été observée dans le gyrus denté des souris Rsk2-KO à l’état basal, ni après une tâche de séparation de patterns. Cependant, nous avons observé un déficit de survie des nouvelles cellules chez les souris Rsk2-KO après apprentissage dans la piscine de Morris. La littérature montre que l’enrichissement environnemental a des effets bénéfiques sur les performances cognitives des rongeurs et est notamment capable d’augmenter la neurogenèse adulte hippocampique. Nous avons donc analysé les effets de l’enrichissement sur les performances comportementales et la neurogenèse adulte des souris Rsk2-KO. Nos résultats montrent qu’un protocole d’enrichissement environnemental de 3 heures par jours durant 24 jours est capable de compenser ou d’améliorer les performances des souris Rsk2-KO dans les tâches de mémoire spatiale et de séparation de patterns et aussi d’augmenter la neurogenèse hippocampique adulte. / The Coffin-Lowry Syndrome is a rare syndromic form of X-linked intellectual disability. This syndrome is caused by mutations of the Rsk2 gene that encodes a protein kinase, RSK2, in the MAPK/ERK signaling pathway. Characterization of the behavioural phenotype of Rsk2-KO mice mainly showed that they display delayed acquisition and long-term deficits in a spatial reference memory task, suggesting an alteration in hippocampal function. Here, we show that Rsk2-KO mice are also deficient in a learning and memory task that involves dentate gyrus-dependent pattern separation function. Several studies showed the formation of new neurons in the adult dentate gyrus by neurogenesis is a form of plasticity that plays a significant role in hippocampal-dependent learning and memory, in particular for spatial learning and memory and pattern separation. As these functions are altered in Rsk2-KO mice, we studied hippocampal adult neurogenesis in these mice. No difference in proliferation, survival and maturation of newborn neurons was found in the dentate gyrus of the mutant mice in basal conditions, nor after a pattern separation task. However, we found a deficit in the survival of newborn cells in Rsk2-KO mice submitted to spatial learning and memory in the Morris water maze task. According to several studies, environmental enrichment in rodents has beneficial effects on cognitive performance and is associated with an enhancement of adult hippocampal neurogenesis. Thus, we assessed the potential effect of environmental enrichment on spatial learning and memory performance and adult hippocampal neurogenesis in Rsk2-KO mice. Our results show that an environmental enrichment protocol of 3h per day during 24 days can rescue or ameliorate spatial learning and memory performance and pattern separation function in Rsk2-KO mice and increase adult hippocampal neurogenesis.

La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent. / Disinfection of drinking and swimming pool waters disinfection is unavoidable but induces the formation of by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs), haloacetic acids (HAAs) and chloramines (CAMs), that could be harmful to human health. The still challenging DBP exposure assessment prevent their suspected adverse effects (i.e., cancers, adverse pregnancy outcomes, irritations) to be clearly established. A methodology has been conceptualized which consists of integrating environmental occurrence data with physiologically based toxicokinetic (PBTK) modeling to improve DBP exposure assessment. It was designed to allow both spatial and temporal variations of the environmental contamination and the biological impacts of between- and within- individual differences to be accounted for. This thesis comprised of two parts. Each one investigates successively both environmental and biological aspects. The objective is to contribute to the development of an innovative integrated strategy and to the definition of best practices for DBP exposure assessment. The first part of the thesis, comprising papers I and II, focuses on household exposure (i.e., resulting from drinking water use at home) and on THMs, the most abundant and volatile DBPs that can be absorbed not only by ingestion but also by inhalation and dermal absorption. These two papers investigate particularly the short-term (day-to-day and within-day) variations of THM levels in the drinking water and then their impact on the internal exposure indicators. They described the amplitudes and the diversity of the environmental variations, failed to model them in a systematic and practical way for epidemiological purposes but assessed, for the first time, their impacts on the predicted biological levels which appeared quite low. The second part concerns the exposure to DBPs in swimming pool which is of a growing international interest. Only the allegedly worrying case of public indoor swimming pool was regarded. This section focuses on the feasibility of using the previously mentioned approach, which was first designed for dealing with household exposure, for DBP exposure assessment in swimming pools. First, Paper III investigated the occurrence and spatial and temporal variations of DBPs in both water and air of swimming pools to model them. Focusing on chloroform, the most abundant THM, Paper IV examined the ability and reliability of PBTK modeling to simulate various swimming pool exposure events and predict the resulting biological levels in individuals. The results show, among other things, the difficulty of explaining precisely the environmental contamination and point out the necessity to carry out a minimal in situ sampling to monitor the environmental levels of DBPs. Compared to other approaches, PBTK modeling is a powerful but still to be improved tool for predicting swimming pool exposure. Eventually, these works underline the relevance and the necessity of a multidisciplinary and integrating approach for better estimating exposure to DBPs and therefore health risks. Further issues that should be addressed are recommended.