La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se divide en la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), las cuales corresponden a una serie de patologías inflamatorias de etiología multifactorial que afectan principalmente el tracto intestinal. En los últimos años, la incidencia de estas enfermedades ha aumentado en Brasil y en poblaciones occidentales. Los genes de la familia de los Toll-like receptors (TLRs) tienen un papel importante en la regulación intestinal, principalmente en la señalización pro-inflamatoria en respuesta a distintos ligandos bacterianos y en la estimulación de diversas respuestas inflamatorias que causan una inflamación intestinal aguda y crónica. Algunos estudios consideraron al gen TLR9 (receptor que reconoce el ADN) y han encontrado que ciertos polimorfismos están asociados a esta enfermedad. Por ello, este gen es considerado como candidato para susceptibilidad en el desarrollo de la EII. Debido a que en Brasil todavía no ha sido estudiada la relación de estos polimorfismos con las EII, el objetivo del presente estudio fue analizar la frecuencia de los polimorfismos G2848A y T-1237C del gen TLR9 en pacientes con EII (descendientes de europeos) provenientes de 2 centros hospitalarios del sur de Brasil y su comparación con individuos sanos como grupo control. Para el análisis de las frecuencias alélicas y genotípicas se dividió a las poblaciones en 3 grupos: grupo 1, pacientes provenientes del hospital de la Pontificia Universidad Católica de Río Grande del Sur, grupo 2, pacientes provenientes del Hospital de Clínicas de Porto Alegre, y el grupo 3, pacientes provenientes de ambos centros hospitalarios. Nuestro estudio encontró un papel significativo del genotipo heterocigoto en pacientes con EII para el polimorfismo G2848A al analizarlo en el grupo 1 - control (P = 0.000002) y en el grupo 3 - control (P = 0.00057). Asimismo, se encontraron valores significativos de este polimorfismo cuando se subdividió a la población en EC y CU. Por otra parte, el polimorfismo T-1237C no tiene un valor significativo en los grupos analizados. Los resultados obtenidos muestra que el genotipo heterocigoto G/A de la variante alélica 2848A se presenta como un factor de susceptibilidad en la enfermedad inflamatoria intestinal en la población evaluada. Palabras claves: EII, gen TLR9, polimorfismos, susceptibilidad, asociación / --- Inflammatory bowel disease (IBD) is divided in ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), which correspond to a number of inflammatory diseases of multifactorial etiology primarily affect the gastrointestinal tract. In recent years incidence of these diseases has been increased in Brazil and in Western populations. The genes of the Toll-like receptors (TLRs) family have an important role in intestinal regulation, mainly in pro-inflammatory signaling in response to different bacterial ligands and stimulation of inflammatory responses which cause acute and chronic intestinal inflammation. Some studies have considered the TLR9 gene (receptor that recognizes the DNA) and found that some polymorphisms have been associated with this disease. For this reason, is considered as a candidate gene for susceptibility in the development of IBD. Because in Brazil has not yet been studied the relationship of these polymorphisms with IBD, the objective of this study was to analyze the frequency of polymorphisms G2848A and T-1237C from TLR9 gene in patients with IBD (European descent) from 2 Southern Brazil hospital centers and compared with healthy individuals which represented the control group. To the analyze of allelic frequencies, the populations were divided in 3 groups: group 1, patients from Pontificia Universidad Catolica de Rio Grande del Sur Hospital, group 2, patients from the Clinicas de Porto alegre Hospital, and group 3, patients from both hospitals. Our study found a role significant from heterozygote genotype for the polymorphism G2848A when it was tested in the group 1 - control (P = 0.000002) and for the group 3 - control (P = 0.00057). Also, were found significant values for this polymorphism when the population was subdivided in UC and CD. Otherwise, the polymorphism T-1237C hasn’t a significant value in the groups analyzed. The results obtained show that the heterozygote genotype G/A of the 2848A allelic variant is presented as a susceptibility factor in inflammatory bowel diseases in the population evaluated. Key words: IBD, TLR9 gene, polymorphisms, susceptibility, association.

Señala que en la práctica forense son utilizados los marcadores del tipo STR por su gran poder discriminativo para identificar genéticamente a personas involucradas en un proceso judicial, en el Perú actualmente se utilizan un mínimo de 20 STRs de acuerdo a las recomendaciones del CODIS. En el presente estudio se caracterizaron 21 marcadores STR autosómicos del kit Globalfiler express, en una población peruana mestiza con aplicación a la práctica forense. Las frecuencias alélicas absolutas fueron estimadas en 300 individuos no emparentados provenientes de diferentes provincias del Perú. Con los datos obtenidos se realizó un análisis de los parámetros estadísticos forenses como el poder de discriminación (PD), poder de exclusión (PE), contenido de información polimórfica (PIC), heterocigosidad observada (Ho) y heterocigosidad esperada (He). Todos los loci estudiados estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg, tras aplicar la corrección de Bonferroni a los marcadores D10S1248 y D2S1338. El marcador SE33 resulto el más polimórfico con un índice de 90.95%, mientras que el menor índice se registró en el marcador D22S1045 con el 50.71%. La población peruana presento alelos que no se observan en la población hispana, entre estos alelos tenemos al 29.2 y 35.2 del marcador D21S11, alelos 17, 25.3 y 49.2 en el marcador FGA, el alelo 15 en el marcador D5S818, el alelo 11 en el marcador D3S1358, el alelo 18 en el marcador D10S1248, los alelos 17.2, 19.2 y 23 en el marcador SE33. Asimismo, existen algunos alelos que se observaron en la población hispana y no se registraron en la población peruana como los alelos 11, 12 y 17.3 en el marcador vWA, los alelos 24.2, 28.2, 33 y 35 en el marcador D21S11. El poder de discriminación total fue mayor a 99.99999% y el poder de exclusión total fue de 99.99997%. Existe diferencia de 2.9357% entre las frecuencias alélicas absolutas de la población mestiza peruana y la población hispana, esta diferencia es significativa en los cálculos probabilísticos de vínculos biológicos y en la identificación genética. / Tesis

Submitted by FERNANDA DA SILVA VON PORSTER (fdsvporster@univates.br) on 2014-06-02T17:38:19Z No. of bitstreams: 3 license_text: 21393 bytes, checksum: 7c4ecb3427d83129a338fc10c55e726a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) 2014KatiaGerhardt.pdf: 962407 bytes, checksum: 96133d56e916bcbaa425eb970ee91a71 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Lisboa Monteiro (monteiro@univates.br) on 2014-06-05T13:01:27Z (GMT) No. of bitstreams: 3 license_text: 21393 bytes, checksum: 7c4ecb3427d83129a338fc10c55e726a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) 2014KatiaGerhardt.pdf: 962407 bytes, checksum: 96133d56e916bcbaa425eb970ee91a71 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-05T13:01:27Z (GMT). No. of bitstreams: 3 license_text: 21393 bytes, checksum: 7c4ecb3427d83129a338fc10c55e726a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) 2014KatiaGerhardt.pdf: 962407 bytes, checksum: 96133d56e916bcbaa425eb970ee91a71 (MD5) / A doença arterial coronariana (DAC) caracteriza-se por depósitos de placas de gordura na parede das artérias coronárias, ocasionando assim a aterosclerose. A DAC é uma doença multifatorial, complexa e de alta incidência mundial, que resulta em elevado custo socioeconômico, envolvendo dispêndio com medicamentos, internações repetidas, perda de produtividade, aposentadorias precoces, cirurgias e, ocasionalmente, transplante cardíaco. Dentre os fatores de risco associados com a DAC, os estudos genéticos têm demonstrado que polimorfismos na região cromossômica 9p21 estão fortemente associados ao desenvolvimento da doença e suas complicações. Esta dissertação tem como objetivo investigar o papel de dois polimorfismos da região 9p21 rs10757274 e rs1333049 no desenvolvimento da DAC em uma amostra de pacientes submetidos ao exame de cateterismo cardíaco. A amostra foi constituída de 689 indivíduos adultos oriundos do Serviço de Hemodinâmica do Hospital Bruno Born de Lajeado, RS. Os pacientes foram classificados em casos e controles com base na presença de estreitamento do lúmen do vaso das artérias coronárias, avaliadas por um cardiologista, de acordo com os laudos obtidos dos exames de cateterismo. Foram coletadas amostras de sangue para posteriores análises moleculares e bioquímicas, que serão realizadas nos Laboratórios do Universidade do Vale do Taquari Univates. As frequências alélicas e genotípicas foram estimadas por contagem direta e o Equilíbrio de Hardy-Weinberg calculado através do teste do qui-quadrado. As análises estatísticas empregadas para comparar casos e controles envolveram o teste do qui-quadrado. Os efeitos dos polimorfismos nas variáveis clínicas dos pacientes foram avaliados através de modelos lineares gerais univariados. Não foi encontrada associação significativa entre os polimorfismos rs1333049 e rs10757274 em pacientes casos e controles com o risco de desenvolver DAC. Houve diferença significativa entre casos e controles em relação idade, sendo que os pacientes casos possuem idade média maior do que os controles. Também houve diferença significativa entre casos e controles em relação ao gênero, sendo que 57,8% dos indivíduos são do gênero masculino em casos. Observou-se uma diferença significativa de IMC aonde pacientes controles tiveram o IMC maior em relação aos casos. Referente aos parâmetros bioquímicos houve diferença significativa na comparação dos pacientes casos e controles nos níveis de HDL-colesterol, sendo significativamente menor em casos quando comparados com os pacientes controles. Também foi detectada uma diferença significativa no uso de medicamentos para dislipidemias, sendo maior em pacientes casos. Em nosso estudo, não encontramos nenhum efeito principal das variantes investigadas no risco de desenvolver DAC ou nas variáveis clínicas da amostra. No entanto, detectamos uma interação significativa entre os alelos de risco dos polimorfismos e a classificação em casos e controles na determinação dos níveis de colesterol total e colesterol LDL. Em casos, a presença dos alelos de risco parece estar associada com níveis mais baixos de colesterol, diferente do observado para os indivíduos classificados como controles, que exibem efeito oposto. Não podemos excluir a importância dos polimorfismos da região 9p21 nos desfechos e no desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Estudos com amostras maiores e em diferentes populações devem ser realizados para avaliar a relação entre estes polimorfismos e o risco de desenvolver DAC.

Determina si existe asociación entre los polimorfismos C3435T del gen ABCB1 y -24C>T del gen ABCC2 con la epilepsia refractaria o farmacorresistente en pacientes del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) durante el periodo de mayo 2016 a junio 2017, en este estudio participaron 22 pacientes con epilepsia refractaria y ocho pacientes con epilepsia farmacorrespondedora. Para ello, se tomaron muestras de sangre venosa para extraer el ADN genómico y se amplificaron las regiones que contenían los polimorfismos C3435T del gen ABCB1 y -24C>T del gen ABCC2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Los polimorfismos de los genes ABCB1 y ABCC2 fueron detectados en el amplificado mediante restricción enzimática con Mbo I y secuenciación, respectivamente. La información clínica se obtuvo de las historias clínicas y se contrastó con una encuesta que se le realizada a cada paciente. El polimorfismo C3435T del gen ABCB1 en pacientes epilépticos refractarios se observó en 11 individuos, dos homocigotos (CC) y nueve heterocigotos (CT), con frecuencias alélicas de C=0.705 y T=0.295. El polimorfismo -24C>T del gen ABCC2 en pacientes refractarios se determinó en un paciente heterocigoto (CT), con frecuencias alélicas de C=977 y T=0.023. En cuanto a la información clínica, se observaron epilepsias de tipo focal y generalizada con etiología estructural, genética, infecciosa y desconocida, de inicio de crisis ya sea focal o generalizada en el grupo de pacientes refractarios estudiados. La epilepsia focalizada de etiología estructural fue la que presentó mayor prevalencia entre los pacientes epilépticos refractarios estudiados. Por otro lado, no se observó asociación significativa entre el alelo T de los polimorfismos C3435T del gen ABCB1 y - 24C>T del gen ABCC2 con la epilepsia refractaria (p>0.05). / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la distribución de los polimorfismos PON1 Q192 R en una en una población de Junín a 4105 m de altitud. Así también señala la distribución de los fenotipos y la actividad de la enzima. La distribución de los genotipos para PON 1192 es de QQ 13,9%; QR 45,6% y RR 40,5 y el alelo más frecuente es de 192R 63%. La distribución de los fenotipos para PON 1 Q192R es, AA 20,5%; AB 49,1% y BB 30,4 %. Las actividades paraoxonasa basal y estimulada son significativamente diferentes entre los fenotipos y genotipos, pero no hay diferencia en la actividad esterasa entre estos grupos. La alta prevalencia del alelo PON1 192R encontrado, indica un papel importante en el desarrollo de enfermedades cardiometabólicos en estas poblaciones, por lo que se requiere más estudios en diferentes poblaciones, de las interacciones gen-medio ambiente que pueda modular la expresión de la enzima. / Tesis

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandar@gmail.com) on 2013-06-10T19:51:52Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_Mabel Lopes.pdf: 1091828 bytes, checksum: 47b93a86d5d35f490d12b9a9f43c4744 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-10T19:51:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_Mabel Lopes.pdf: 1091828 bytes, checksum: 47b93a86d5d35f490d12b9a9f43c4744 (MD5) / Introdução: A Síndrome do Intestino Irritável (SII) é uma desordem funcional do trato gastrointestinal, caracterizada por dor abdominal e alteração da motilidade e sensibilidade intestinal, acompanhada por desconforto. As formas clínicas desta patologia são: diarréica, constipante e alternante. A patogenia da SII é complexa e pouco entendida. Estudos genéticos estão sendo desenvolvidos com o objetivo de identificar possíveis marcadores de predisposição ou proteção ao desenvolvimento desta doença. Alguns estudos sugerem que o desequilíbrio na produção de citocinas pró- e anti-inflamatórias tem um importante papel na SII. Porém, poucos estudos mostram a associação entre a SII e o polimorfismos em genes de citocinas. Dados da literatura sugerem que indivíduos caucasianos teriam maior risco de desenvolver esta doença, mas não há relato de estudos realizados com o objetivo de avaliar a possível associação entre os marcadores informativos de ancestralidade (AIMs) e a SII. Objetivo: Estudar a possível associação dos polimorfismos TNF -308 G >A; TGFB1 (10T>C, 25G>C); IL10 -1082G>A, -819T>C, -592 C>A; IL6 -174G>C e IFNG +874T>A com a Síndrome do Intestino Irritável e estimar a ancestralidade genômica segundo os AIMs PV92, AT3, Sb19.3, APO, CKMM, Fynull, LPL, GC e RB2300. Métodos: A população do estudo foi constituída por 55 pacientes diagnosticados com SII atendidos no Complexo Hospitalar Prof. Edgard Santos-UFBA e 116 doadores voluntários de sangue (grupo controle). O DNA genômico foi extraído dos leucócitos do sangue periférico pelo método de Salting-out (extração salina) e a genotipagem dos AIMs foi feita por PCR convencional, PCR-RFLP ou PCR Real Time e das citocinas por PCR-SSP utilizando o kit “Cytokine Genotyping Tray” (One Lambda Incorporation). Resultados: Não houve diferenças estatisticamente significantes nas frequências alélicas, genotípicas e fenotípicas dos polimorfismos em genes de citocinas entre os grupos. Foi observada uma frequência significativamente maior do locus AT3 na amostra de indivíduos com SII quando comparada ao grupo controle (p=0,0291). Os grupos de pacientes e controles são homogêneos do ponto de vista genético, visto que a estimativa de mistura foi semelhante em ambos, mostrando maior contribuição européia seguida da africana e ameríndia. Houve diferença estatisticamente significante na frequência do locus PV92, entre os subgrupos das diferentes formas clínicas, sendo maior entre os pacientes com a forma diarréica em relação às demais formas (p=0,012). A estimativa de mistura para as diferentes formas clínicas mostrou que todas apresentam maior contribuição européia, seguida da africana e ameríndia. No entanto, a forma clínica diarréica apresenta menor contribuição européia e maior ameríndia quando comparada às outras formas. Conclusões: Polimorfismos nos genes das citocinas não parecem estar envolvidos na predisposição e/ou proteção à SII. A maior contribuição da ancestralidade européia, analisada por marcadores moleculares informativos de ancestralidade, pode ser um fator de predisposição ao desenvolvimento da SII. A maior contribuição da ancestralidade ameríndia em indivíduos com SII, pode ser um fator de predisposição ao desenvolvimento da forma diarréica. / Salvador

Fatores microbianos, mecânicos e intrínsecos ao hospedeiro são os responsáveis pelo insucesso endodôntico e necessidade de reintervenção. Polimorfismos genéticos são diferenças na sequência do DNA humano que influenciam na susceptibilidade do organismo frente a doenças e nas suas respostas ao meio ambiente. O objetivo do presente estudo foi investigar o envolvimento de aspectos moleculares e clínicos na resposta do hospedeiro frente ao tratamento endodôntico, por meio da análise da expressão e frequência de polimorfismos dos genes reguladores do processo de remodelação óssea em pacientes submetidos ao tratamento endodôntico. Pacientes que apresentaram necrose pulpar e lesão periapical instalada no momento do tratamento endodôntico foram chamados para consulta de acompanhamento. Foram incluídos no presente estudo 150 pacientes, que apresentaram tratamento concluído há no mínimo um ano antes da consulta de acompanhamento. Desse total, 64 pacientes apresentaram sinais e sintomas clínicos/radiográficos indicativos de lesões periapicais persistentes, e 86 indivíduos apresentaram reparação da lesão. No momento do acompanhamento, foram coletas amostras de saliva dos pacientes como fonte de DNA genômico, o qual foi extraído a partir do pellet de células sedimentado e genotipado para RANK (rs3826620), RANKL (rs9594738) e OPG (rs2073618) por PCR em tempo real. A frequência dos genótipos e alelos foi avaliada por meio da razão de chance (odds ratio), teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, utilizando os softwares Epi Info 3.5.2 e Graphpad Prism. O tempo de acompanhamento após o tratamento foi utilizado como covariável na análise de regressão logística múltipla para cada um dos polimorfismos. O nível de significância estabelecido foi de 5%. Foi observada associação na distribuição dos alelos do polimorfismo em RANK entre os grupos (p=0,04). No polimorfismo em RANKL, a distribuição dos genótipos apresentou diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,05). O tempo de acompanhamento esteve associado aos casos de lesões periapicais persistentes para cada um dos polimorfismos analisados (p<0,05), sendo que na análise ajustada pelo tempo como covariável, os polimorfismos rs3826620 em RANK (p=0.02) e rs9594738 em RANKL (p=0.03) continuaram associados a lesões periapicais persistentes. O polimorfismo rs2073618 em OPG não foi associado a distribuição dos grupos em nenhuma das análises (p>0,05). Conclui-se que polimorfismos em RANK e RANKL estão associados ao risco do desenvolvimento de lesões periapicais persistentes / Microbial, mechanical and related to host response factors are responsible for endodontic failure and requirement for reintervention. Genetic polymorphisms are differences in the sequence of human DNA that influence in the susceptibility to diseases and host response to the environment. The aim of this study was to evaluate the association between molecular and clinical aspects in the host response to root canal therapy (RCT), by analyzing the expression and frequency of polymorphisms of genes regulating the bone remodeling process in patients submitted to endodontic treatment. Patients that presented pulp necrosis and apical periodontitis at the time of RCT, with at least 1 year of follow-up after RCT were recalled. Sixty-four subjects with signs/symptoms of PAP and 86 subjects with root canaltreated teeth exhibiting healthy perirradicular tissues (healed) were included. At the time of follow-up visit, saliva samples from patients were collected as a source of genomic DNA, which was extracted from the pellet of sedimented cells and used for RANK (rs3826620), RANKL (rs9594738) and OPG (rs2073618) genotyping by real-time PCR. Genotype and allele frequencies were compared by chi-square test or Fishers exact tests and odds ratio was implemented, using Epi Info 3.5.2 and Graphpad Prism. A logistic regression analysis was also performed using time of follow-up as co-variate. All tests were performed with an established alpha of 0.05. An association between allele distribution and the polymorphism in RANK was observed. Subjects that carry the allele T had a lower risk to have PAP (p=0.04). In RANKL polymorphism, the genotype distribution was statistically significant different between PAP and healed groups (p=0.05). Time of follow-up was associated with PAP (p<0.05). In the logistic regression analysis using time as a co-variant, RANK rs3826620 (p=0.02) and RANKL rs9594738 (p=0.03) were associated with PAP. The polymorphism rs2073618 in OPG was not associated with PAP (p>0.05). We conclude that polymorphisms in RANK and RANKL are associated with the risk of developing persistent periapical lesions

As leucemias constituem o câncer mais comum da infância, representando 30% de todas as neoplasias infantis. Dentre elas, a leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a mais freqüente, atingindo 75% dos casos pediátricos de leucemias. A ocorrência da LLA tem sido relacionada com a exposição a alguns fatores ambientais (químico, físico e biológicos) e maternos (uso de drogas e dieta) tanto no desenvolvimento intra-útero como após o nascimento. No entanto, o processo de leucemogênese, particularmente com relação à importância da susceptibilidade genética herdade e fatores ambientais, ainda não foi elucidado. As enzimas do citocromo P450 (CYP), assim como outras enzimas das fases I e II do metabolismo estão envolvidas na biotransformação de uma variedade de xenobióticos presentes na alimentação, no cigarro, nas drogas, nas bebidas alcoólicas e nos poluentes ambientais. Polimorfismos em genes responsáveis por codificar essas enzimas de metabolismo têm sido associados com um aumento na susceptibilidade a diferentes tipos de câncer e a doenças hematológicas em adultos e crianças. Similarmente, a capacidade diferencial de crianças portadoras de leucemia aguda para metabolizar carcinógenos e drogas quimioterápicas, a qual é influenciada pelos polimorfismos dos genes que codificam enzimas de metabolização, podem modificar a resposta à terapia. Sendo assim, é importante a realização de investigações epidemiológicas moleculares em crianças portadoras de leucemia, pois estes estudos poderão fornecer informações sobre a etiologia e os mecanismos que levam a esta doença, e sobre as respostas adversas ou inadequadas a certos agentes terapêuticos, com o intuito de buscar tratamentos mais específicos e eficazes. O presente trabalho teve por objetivo estimar a freqüência dos polimorfismos dos genes CYP2D6, EPHX1, MPO (responsáveis pelo metabolismo de xenobióticos) e TS (associado à síntese de DNA) e investigar a associação destes polimorfismos com o efeito do tratamento quimioterápico. Foram genotipados através da técnica de PCR-RFLP 132 pacientes portadores de LLA e 300 indivíduos controles. Analisando o gene CYP2D6 foi observada uma prevalência significante do alelo CYP2D6*3 no grupo dos pacientes. Em relação ao gene EPHX1, o alelo polimórfico *2 foi mais freqüente no grupo de indivíduos controles, assim como a repetição tripla (3R) do gene TS. O genótipo heterozigoto para o gene TS e o homozigoto selvagem para o gene MPO foram mais freqüentes em indivíduos do sexo feminino, sugerindo uma associação destes genótipos com o sexo. Não foi encontrada nenhuma associação dos polimorfismos estudados com a resposta ao tratamento quimioterápico. Com base nestes dados, é possível sugerir uma associação destes polimorfismos com a susceptibilidade ao desenvolvimento da LLA, destacando a importância da sua determinação para o prognóstico bem como para o caráter preventivo relacionado ao risco aumentado de doenças associadas à exposição ambiental. / The leukemias are the most common type of cancer in children, representing above 30% of all the pediatric malignancies. Among them, the acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent, with a percentage of 75% of the total pediatric cases of leukemia. Its occurrence is closely related to the exposure to chemical, physical and biological environmental factors and so maternal factors either, such as drugs, alcohol even in the uterine phase or after birth. Despite all the investigations made until now, little is known about the leucemogenous process, in particular about the importance of herdable genetic susceptibility and environmental factors. The citochrome P450 enzymes, as well as other phase I and II enzymes are involved on the biotransformation process of a huge variety of xenobiotics on food, smoke, alcohol, drugs and chemical poluents. Polymorphisms on these genes have been associated to the increased susceptibility to different kind of adult cancers and hematological diseases in adults and child. Similarly, the differential capacity of children with ALL to metabolize carcinogen compounds and chemotherapy drugs, witch is influenced by polymorphisms on genes that encode metabolizing enzymes, can modify the individual risk of relapse and therapy response. Thus, molecular epidemiological investigations in children with acute leukemia became so important to help clinicians answer questions about the etiology and the right mechanisms that induce this malignance and about the adverse responses to therapy found in huge number of patients, trying to reach more specific treatments. So, the present study objective is to evaluate the polymorphism frequency on the following genes CYP2D6, EPHX1 and MPO (xenobiotic metabolizing genes) and TS gene (DNA synthesis) in patients with ALL and in controls individuals. We analyzed 132 patients and 300 health controls by PCR-RFLP technique. The CYP2D6*3 variant was more frequent on the case group. The EPHX1*2 and the triple repeat (3R) of TS gene were more frequent on the control group. The heterozygous genotype for the TS gene and the homozygous for the MPO gene were more prevalent on the female group, suggesting an association of these polymorphisms with the gender. We did not find any association with the studied polymorphisms and the response to therapy. Beyond these data, is it possible to suggest an association of these polymorphisms and the leukemia development susceptibility, emphasizing the importance of the polymorphism determination for prognosis and for the prevention, related to the increased risk of the diseases related to environmental exposure.

Uma das principais causas da disfunção erétil (DE) pode ser relacionada com o déficit de óxido nítrico (NO) no corpo humano. O principal componente para a produção do NO é o aminoácido L-arginina que é utilizado pelas enzimas óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), endotelial (eNOS) e induzida (iNOS) para sua produção. A dimetilarginina assimétrica (ADMA) atua como inibidor endógeno dos três subtipos de NOS citadas acima e é metabolizada pelas enzimas dimetilarginina dimetilaminohidrolase 1 e 2 (DDAH1 e DDAH2). Diversos estudos têm relacionado a alteração na expressão ou atividade das enzimas DDAH bem como alterações em seus genes, com distúrbios onde a sinalização de NO é prejudicada. Os objetivos deste estudo foram investigar a associação de variantes genéticas dos genes DDAH1 (rs1554597 e rs18582) e DDAH2 (rs805304 e 805305) com a predisposição à disfunção erétil (DE), scores de função erétil e concentrações plasmáticas de nitrito e ADMA. Também verificar se estes marcadores bioquímicos estão relacionados aos scores de função erétil. Foram selecionados 130 pacientes com DE clínica e 98 participantes controles saudáveis sem DE. A função erétil dos voluntários foi avaliada através do questionário Índice Internacional de Função Erétil (IIEF). Os genótipos dos rs1554597, rs805304 e rs805305 foram obtidos através da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de digestão enzimática, e do rs18582 apenas por técnica de PCR alelo específica. No grupo Pacientes, foram encontradas associações do gene DDAH1 com as concentrações plasmáticas de ADMA: o rs1554597 teve os genótipos TT e TC associados positivamente (TT: ? 0,13 e P = 0,008; TC: ? 0,09 e P = 0,016;) e o genótipo CC associado negativamente (? -0,22 e P <0,001); já o rs18582 teve o genótipo GG associado positivamente (? 0,22 e P <0,001) e o genótipo AA associado negativamente (? -0,16 e P = 0,001); o haplótipo TG foi associado positivamente (? 0,12 e P = 0,016) e o haplótipo CA negativamente (? -0,18 e P = 0,002). Com relação ao nitrito, associações dos haplótipos do gene DDAH2 foram encontradas, o haplótipo CC foi associado negativamente (? -0,03 e P = 0,045) e o haplótipo AG foi associado positivamente (? 0,03 e P = 0,045).O rs18582 teve o genótipo GG associado positivamente com as concentrações plasmáticas de nitrito, no modelo aditivo (? 0,15 e P = 0,009) e no modelo dominante (? 0,08 e P = 0,009), e os genótipos GA ou AA associados negativamente com as concentrações plasmáticas de nitrito, apenas no modelo dominante (? -0,08 e P = 0,009). Não foi encontrada nenhuma outra associação significativa no estudo / One of the main causes for erectile dysfunction (ED) is related to nitric oxide (NO) deficiency in human body. The main substrate for NO synthesis is the amino acid L-arginine, which is processed by NO synthases (NOS) from three subtypes for its production: neuronal (nNOS), endothelial (eNOS) and inducible (iNOS). Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) acts as an endogenous inhibitor of the three subtypes of NOS and is metabolized by enzymes dimethylarginine dimethylaminohydrolase types 1 and 2 (DDAH1 and DDAH2). Several studies associate the altered expression or activity of DDAH enzymes, as well as their genes, with diseases with hampered NO signaling. The objectives of this study were to investigate the association of genetic variants of DDAH1 (rs1554597 and rs18582) and DDAH2 (rs805304 and 805305) with vulnerability to develop ED, with altered scores of erectile function and with altered plasma concentrations of nitrite and ADMA. We also investigated whether these biochemical markers associated with erectile function scores and ED risk. We selected 130 patients with clinical ED and 98 healthy controls without ED. Erectile function was assessed through the International Index for Erectile Function (IIEF) questionnaire. Genotypes for rs1554597, rs805304 and rs805305 were obtained with polymerase chain reaction (PCR) followed by enzyme restriction (RFLP), while rs18582 was determined using Allele-Specific oligonucleotide PCR (ASO-PCR). At patients group, we found association of variants in DDAH1 gene with plasma ADMA levels: TT and TC genotypes of rs1554597 were associated with increases in ADMA (TT: ? 0.13 e P = 0.008; TC: ? 0.09 e P = 0.016;), while CC genotype was associated with decreases in ADMA (? 0.22 e P <0.001); regarding rs18582, GG genotype associated with increases in ADMA (? 0.22 e P <0.001), while AA genotype associated negatively (? -0.16 e P = 0.001); besides, haplotype TG was also associated with ADMA increases (? 0.12 e P = 0.016), while CA haplotype associated negatively with ADMA levels (? -0.18 e P = 0.002). Regarding nitrite, associations of the haplotypes of the DDAH2 gene were found, the haplotype CC was negatively associated (? -0,03 and P = 0,045) and the haplotype AG was positively associated (? 0,03 and P = 0,045) .O rs18582 had the GG genotype positively associated with plasma nitrite concentrations in the additive model (? 0.15 and P = 0.009) and in the dominant model (? 0.08 and P = 0.009), and negatively associated genotypes GA or AA with plasma nitrite concentrations, only in the dominant model (? -0.08 and P = 0.009). We found no further significant associations in our study

A disfunção erétil (DE) é uma doença relacionada com a sinalização deficiente de óxido nítrico (NO). O NO é produzido a partir da L-arginina pelas enzimas óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), endotelial (eNOS) e induzida (iNOS). A dimetilarginina assimétrica (ADMA) é um inibidor endógeno dos três subtipos existentes de NOS, e é metabolizada principalmente pelas enzimas dimetilarginina dimetilaminohidrolase 1 e 2 (DDAH1 e DDAH2). Vários estudos têm associado alterações em genes, expressão ou atividade das enzimas DDAH com distúrbios em que a sinalização de NO é prejudicada. O objetivo deste estudo foi avaliar se o nível de resposta ao tratamento da DE com sildenafil pode estar associado a polimorfismos dos genes DDAH1 (rs1554597 e rs18582) e DDAH2 (rs805304 e rs805305) e, também, aos haplótipos formados por estes polimorfismos. Foram selecionados 70 pacientes com DE pós-prostatectomia (DEPP) e 70 pacientes com DE clínica (DEC). A função erétil dos voluntários foi avaliada através do questionário Índice Internacional de Função Erétil (IIEF). Para avaliação da resposta ao sildenafil, foram calculadas a diferença entre as pontuações pré e pós-tratamento (?IIEF) e a percentagem atingida da máxima resposta possível (?IIEF%) de cada paciente. Também, os pacientes de cada grupo foram divididos em bons e maus respondedores ao sildenafil de acordo com a mediana dos valores de ?IIEF%. Os genótipos dos rs1554597, rs805304 e rs805305 foram obtidos pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de digestão enzimática, e do rs18582 pela técnica de PCR alelo específica. O software PHASE 2.1 foi utilizado para estimar os haplótipos em cada grupo. Os resultados mostraram que o alelo variante A do rs18582 apresentou tendência para associação com piores respostas ao sildenafil no grupo DEC (P=0,058). No grupo DEPP, portadores dos alelos variantes A do rs805304 e G do rs805305 foram associados a melhores respostas ao sildenafil (?IIEF, P=0,007; ?IIEF%, P=0,025; e score IIEF pós-tratamento, P=0,014). Não foram encontradas outras associações significativas. Estes resultados mostram que os marcadores genéticos rs805304 e rs805305 do DDAH2 podem influenciar as respostas ao sildenafil em pacientes com DE. / Erectile dysfunction (ED) is a disease related to deficient nitric oxide (NO) signaling. NO is produced from L-arginine by three isoforms of the enzyme nitric oxide synthase: neuronal (nNOS), endothelial (eNOS) and induced (iNOS). Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous inhibitor of the three existing NOS subtypes, and is metabolized primarily by dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 and 2 (DDAH1 and DDAH2) enzymes. Several studies have associated changes in genes, expression or activity of DDAH enzymes with disorders in which NO signaling is impaired. The aim of this study was to evaluate whether the response to ED treatment with sildenafil may be associated with polymorphisms of the DDAH1 (rs1554597 and rs18582) and DDAH2 genes (rs805304 and rs805305), as well as the haplotypes formed by these polymorphisms. We selected 70 patients with postprostatectomy ED (PPED) and 70 patients with clinical ED (CED). The erectile function of the volunteers was assessed using the International Index for Erectile Function (IIEF) questionnaire. To evaluate the response to sildenafil, the difference between the pre- and post-treatment scores (?IIEF) and the percentage reached from the maximum possible response (?IIEF%) of each patient were calculated. Also, patients from each group were divided into good and bad responders to sildenafil according to the median values of ?IIEF%. The genotypes of rs1554597, rs805304 and rs805305 were obtained by the polymerase chain reaction (PCR) technique followed by enzymatic digestion, and rs18582 by the allele-specific PCR technique. The PHASE 2.1 software was used to estimate the haplotypes in each group. The results showed that the variant A allele of rs18582 showed a tendency to be associated with a greater chance of worse responses to sildenafil in the DEC group (P=0,058). In the DEPP group, carriers of the variant alleles A of rs805304 and G of rs805305 were associated with better responses to sildenafil (?IIEF, P=0,007; ?IIEF%, P=0,025; and post-treatment IIEF score, P=0,014). No other significant associations were found. These results show that the genetic markers rs805304 and rs805305 of DDAH2 may influence the responses to sildenafil in patients with ED.