Diabetes Mellitus (DM) is a heterogeneous group of diseases that have hyperglycemia as a common condition. Prevalence as well as morbidity and mortality stand out as public health problems. The Americam Diabetes Association (ADA) has considered impaired fasting glucose, if fasting glucose >99<126mg/dl and impaired glucose tolerance, if glycemia 2h in oral tolerance test (2h-OGTT) ≥140<200mg/dl, prediabetic conditions. It also recommends that glycohemoglobin (HbA1c)(≥5.7<6.5%) be used as a criterion to diagnose prediabetes. However, the diagnosis of prediabetes are not in agreement up to 70% of the times when these methods are used. Thus, this study aimed to assess other variables that may contribute to the diagnosis of prediabetes, such as the relationship between levels of HbA1c, C-reactive protein (CRP) and alterations in the blood glucose curve during the OGTT in individuals who are at increased risk of developing type 2 diabetes mellitus. Lipid profile, oxidative profile through malondialdehyde and carbonyl protein, and the insulin resistance index by Homeostatic Model Assessment-IR were also analyzed. We selected 59 individuals who were non-diabetic and relatives of diabetic and non-diabetic patients who were assisted at the University Hospital of Santa Maria and on the International Day of the Diabetes program. The subjects were between 40 and 60 years old with BMI≥25Kg/m² who firstly had a clinical evaluation and answered a questionnaire. Then, they underwent blood sampling after fasting for 12 hours to determine the biochemical parameters and oxidative stress. Next, individuals underwent OGTT with 75g of glucose and blood was collected after 30, 60 and 120 min to assess blood glucose. Five patients who had a diagnosis of diabetes were excluded and the 54 participants who remained were divided into two subgroups: with family history of diabetes in first-degree relative (FH +) or without family history (FH-). Subsequently, 6 patients without prediabetes and with 1h-OGTT≤fasting glycemia were excluded out of 54 participants. Then, 48 subjects were divided into two groups, one without prediabetes and with 1h-OGTT>fasting glycemia and the other with prediabetes. Results showed no significant difference between groups with HF+ and HF-. Moreover, there was no significant difference between the group with prediabetes and the group without prediabetes and with 1h-OGTT>fasting glycemia, when considering the levels of HbA1c, CRP, profile lipid and malondialdehyde. However ,a significant difference was observed between these two groups when glucose levels, insulin, HOMA-IR and carbonyl protein were analyzed. There was no difference between the groups regarding the other parameters. These results identify predictors to increased cardiovascular and diabetes risk in individuals without prediabetes and with 1h-OGTT>fasting glycemia, which are similar to those predictors in individuals with prediabetes established by the ADA criteria. / Diabetes Mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de doenças que apresentam em comum a hiperglicemia. A prevalência e a morbimortalidade destacam-no como um problema de saúde pública. A American Diabetes Association (ADA) considera a glicemia de jejum alterada, glicemia em jejum >99<126mg/dL, e a intolerância à glicose, glicemia na 2ªhora no teste oral de tolerância à glicose (2h-TTGO) ≥140<200mg/dl, como diagnósticos de pré-diabetes e, recomenda que a glicohemoglobina (HbA1c), ≥5.7<6.5%, também seja usada como mais um critério para se diagnosticar pré-diabetes. Entretanto o diagnóstico de pré-diabetes, através destes métodos, mostra-se discordante em até 70% das vezes. Nesse sentido, este trabalho teve por objetivo avaliar outras variáveis que podem contribuir para o diagnóstico de pré-diabetes, como a relação entre os níveis de HbA1c, de proteína C reativa (PCR) e as alterações na curva glicêmica durante o TTGO, em indivíduos que apresentam risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus tipo 2. Foram avaliados também o perfil lipídico, o perfil oxidativo através do malondialdeído e proteína carbonil, e o índice de resistência insulínica através do Homeostatic Model Assessment-IR (HOMA-IR). Foram selecionados 59 indivíduos não diabéticos, familiares de pacientes diabéticos e não diabéticos atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria e no programa alusivo ao dia internacional do Diabetes. Eram indivíduos entre 40 e 60 anos, com IMC≥25Kg/m² que, após uma avaliação clínica e à resposta a um questionário, foram submetidos a coletas de sangue em jejum de 12 horas, para determinação dos parâmetros bioquímicos e do estresse oxidativo. Então, foram submetidos ao TTGO com 75g de glicose, com coletas em 30, 60 e 120 minutos, para exame das glicemias. Excluídos 5 pacientes que obtiveram o diagnóstico de diabetes, restaram 54 participantes que foram separados em dois subgrupos, com história familiar de diabetes em parente de primeiro grau (HF+) ou, sem historia familiar (HF-). Posteriormente, dos 54 indivíduos, foram excluídos 6 participantes sem pré-diabetes e com 1h-TTGO≤glicemia de jejum. Os 48 indivíduos então, foram separados em 2 grupos: 01 sem pré-diabetes e com 1h-TTGO>glicemia de jejum, e 01 com pré-diabetes. Os resultados encontrados indicam que não há diferença significativa entre os grupos com HF+ e HF-, e também não há diferença significativa entre os grupos com pré-diabetes e sem pré-diabetes e com 1h-TTGO>glicemia de jejum, se considerados os níveis de HbA1c, PCR, perfil lipídico e malondialdeído. Houve diferença significativa entre os grupos com pré-diabetes e sem pré-diabetes e com 1h-TTGO>glicemia de jejum, se analisados os níveis glicêmicos, a insulinemia, o HOMA-IR e a proteína carbonil. Não houve diferença nos outros parâmetros, entre estes grupos. Estes resultados permitem identificar preditores de maior risco cardiovascular e de diabetes, em indivíduos sem pré-diabetes e com 1h-TTGO>glicemia de jejum, semelhante aos indivíduos com o diagnóstico de pré-diabetes estabelecido pelos critérios da ADA.

Submitted by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2018-01-05T16:00:19Z No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) / Approved for entry into archive by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2018-01-05T16:05:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-05T16:05:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) Previous issue date: 2017 / Universidade Federal Fluminense / A inflamação e o estresse oxidativo são os precursores das complicações do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além disso o baixo controle glicêmico pode levar ao aumento do estresse oxidativo e inflamação, bem como à diminuição da atividade antioxidante. Para testar esta hipótese, comparamos os níveis séricos e plasmáticos de marcadores antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos, de estresse oxidativo e de inflamação em indivíduos DM2, pré-diabéticos (pré-DM) e não diabéticos (controles). Os dados (mediana [intervalo interquartis]) relacionados a sexo, idade e níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) foram calculados a partir de dados obtidos dos prontuários dos pacientes. O total de 111 indivíduos foi avaliado e dividido nos seguintes grupos de acordo com os níveis de HbA1c: grupo controle (n=12), HbA1c = 5,4 (5,2 - 5,5) %, idade média de 57 (50 - 73) anos; grupo pré-DM (n=12), HbA1c = 6,2 (6,1 - 6.3) %, idade média de 54 (49 - 67) anos; pacientes DM2 (n=89). Os pacientes DM2 foram ainda divididos em três grupos, de acordo com os níveis de HbA1c: Grupo A (HbA1c <7%, 63 (56 - 66) anos, n=28), Grupo B (HbA1c 7-9%, 57 (51 - 62) anos, n=32) e Grupo C (HbA1c >9%, 58 (49 - 63) anos, n=29). Foram avaliados através de KITs específicos as atividades superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPX), os níveis de tióis totais, óxido nítrico (•NO), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) dos indivíduos. A atividade SOD plasmática foi maior nos indivíduos DM2 do que nos controles, e no Grupo A em relação ao grupo pré-DM. Os níveis de tióis totais foram menores nos grupos DM2 quando comparados ao pré-DM. Os níveis de ICAM-1 dos grupos DM2 foram menores do que no grupo controle, enquanto a atividade GPx, os níveis de •NO total e TNF-a foram semelhantes entre os grupos. Concluindo, os indivíduos com DM2 parecem apresentar estresse oxidativo mais acentuado do que os indivíduos controle e pré-DM, mas o nível de controle glicêmico não pareceu interferir no estado oxidativo e inflamatório dos pacientes com DM2. / Inflammation and oxidative stress are the precursors of type 2 diabetes mellitus (T2DM) complications and poor controlled glycaemia may lead to increased oxidative stress and inflammation and decreased antioxidant activity. To test this hypothesis, we compared serum and plasma levels of antioxidant, oxidative stress and inflammation markers in T2DM, pre-diabetic (pre-DM) and non-diabetics (controls) individuals. Data (median [interquartile range]) related to sex, age and glycated hemoglobin (HbA1c) levels were calculated from data obtained from patients' records. The total of 111 individuals was evaluated and divided into the following groups according to HbA1c levels: control group (n=12), HbA1c = 5.4 (5.2 - 5.5) %, mean age of 57 (50 - 73) years; pre-DM group (n=12), HbA1c = 6.2 (6.1 - 6.3) %, mean age of 54 (49 - 67) years; T2DM pacients (n=89). The T2DM patients were further divided into three groups, according to HbA1c levels: Group A (HbA1c <7%, 63 (56 - 66) years, n=28), Group B (HbA1c 7-9%, 57 (51 - 62) anos, n=32) e Group C (HbA1c >9%, 58 (49 - 63) years, n=29). We measured, through specific KITs, superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPX) activity, total thiols, nitric oxide (•NO), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) levels of the individuals. Plasma SOD activity was higher in DM2 subjects than in controls and in Group A in relation to the pre-DM group. Total thiols levels were lower in T2DM groups when compared to pre-DM. ICAM-1 levels of T2DM groups were lower than in control group, while GPx activity, total •NO and TNF-α levels were similar among groups. In conclusion, individuals with T2DM appear to have more pronounced oxidative stress than control and pre-DM individuals, but the degree of glycemic control did not seem to have interfered in the oxidative and inflammatory status of T2DM patients.

Orientador: Carla Beatriz Collares Buzato / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-24T14:09:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maschio_DanielaAparecida_M.pdf: 3472469 bytes, checksum: c4faacd3683560adfb7bc1ddb9464f73 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Tem havido um grande interesse na determinação das vias envolvidas na proliferação das células beta pancreáticas e a aplicação deste conhecimento em terapias moleculares e celulares da diabetes. Em especial, a via de sinalização da Wnt/beta-catenina (ou via Wnt canônica) tem sido pouco investigada no pâncreas endócrino. Em determinados tecidos/órgãos, é sabido que a proteína beta-catenina constitui não somente um componente estrutural das junções de adesão, mas também é uma molécula sinalizadora juntamente com a Wnt, participando de vários processos celulares, tais como diferenciação e proliferação. Hiperplasia da célula beta parece ocorrer em certas condições experimentais e in vivo, como no estado de resistência periférica à insulina. Entretanto, as vias intracelulares envolvidas nesse processo ainda permanecem desconhecidas. Os objetivos desta Dissertação de Mestrado foram: 1) verificar se as alterações metabólicas induzidas pela exposição à dieta hiperlipídica (DHL) por um curto período de tempo (60 dias) são acompanhadas por alterações morfométricas compensatórias do pâncreas endócrino de camundongos C57BL/6; 2) investigar o possível envolvimento da via de sinalização da Wnt/beta-catenina no processo de proliferação da célula beta neste modelo, analisando-se a localização celular (por imunofluorescência indireta), o conteúdo proteico (por immunoblotting) e a expressão gênica (por PCR de Tempo Real ou qPCR) de proteínas associadas à via Wnt/beta-catenina (a saber, beta-catenina, Ciclina D1/2, c-Myc, GSK-3? e Axina2 e, 3) analisar a expressão da proteína beta-catenina não fosforilada (forma ativa da via) em ilhotas não hiperplásicas de animais tratados com a DHL por apenas 30 dias. Nossos resultados demonstraram que, após 60 dias de tratamento com DHL, os animais se tornaram obesos e apresentaram acentuadas alterações metabólicas, tais como hiperglicemia em jejum e pós prandial, hiperinsulinemia em jejum e pós-prandial e, ainda, uma significativa resistência periférica à insulina (administrada intraperitonealmente), sendo esses animais, portanto, caracterizados como pré-diabéticos. Este quadro foi acompanhado por um aumento significativo da massa relativa de células beta e do seu número por ilhota, o que indica hiperplasia deste tipo celular no pâncreas endócrino, provavelmente compensatória ao quadro de resistência periférica à insulina apresentado pelos animais do grupo tratado. Como mostrado por immunoblotting, houve um aumento significativo na expressão de proteínas ativadoras ou alvo da via, como beta-catenina ativada (não fosforilada) e Ciclina D1/2 em ilhotas dos animais pré-diabéticos. Quanto às proteínas Axina2 e GSK-3? (inibidoras da via), não foi observada alteração significativa na expressão de Axina2, mas supreendemente houve aumento do conteúdo celular de GSK-3? nas ilhotas do grupo pré-diabético. A imunofluorescência para beta-catenina ativada mostrou a presença desta proteína tanto na região de contato intercelular como no citoplasma e núcleo das células beta para ambos os grupos. As outras três proteínas relacionadas à via, Ciclina D1/2, GSK-3? e Axina2, por sua vez, apresentaram uma distribuição exclusivamente citoplasmática nas células endócrinas das ilhotas pancreáticas, o que está de acordo com as suas respectivas funções. A análise por qPCR não revelou alteração significativa no conteúdo celular de RNAm de ?-catenina, mas uma tendência de aumento na expressão gênica de Ciclina D1 e c-Myc, genes alvo da via, em ilhotas hiperplásicas dos animais pré-diabéticos. Ainda, por immunoblotting para beta-catenina ativada, não observamos aumento significativo da expressão proteica dessa proteína em ilhotas do grupo tratado com DHL por apenas 30 dias, os quais não desenvolveram hiperplasia do pâncreas endócrino. Em conclusão, nossos dados sugerem que a via Wnt/beta-catenina parece estar ativada na pré-diabetes experimental, e provavelmente participa do processo de hiperplasia compensatória das células beta pancreática neste estado metabólico / Abstract: The role of the Wnt/beta-catenin signaling pathway (as known as the canonical Wnt pathway) in the endocrine pancreas physiology has not been thoroughly explored. In certain tissues/organs, it is known that beta-catenin, besides being a structural component of adhesion junctions, participates as a key protein in the Wnt signaling pathway, therefore being involved in crucial cellular processes such as differentiation and proliferation. Beta cell hyperplasia appears to occur under certain experimental conditions, and in vivo during the peripheral insulin resistance state. However, the intracellular pathways involved in this process are still unknown. The objectives of this Master's Dissertation were as follows: 1) to investigate whether the metabolic changes induced by exposure of adult male C57BL/6 mice to a high-fat diet (HFD) for a relatively short period of time (30 or 60 days) are accompanied by compensatory morphometric changes of the endocrine pancreas indicative of beta cell hyperplasia; and 2) to study the possible involvement of the pathway Wnt/?-catenin signaling in the process of beta cell proliferation in this animal model. For this, we carried out the analysis of the cellular localization (by indirect immunofluorescence), the protein cell content (by immunoblotting) and the gene expression (by PCR or Real-Time qPCR) of proteins associated to the Wnt/beta-catenin pathway (i.e., ?-catenin, Cyclin D1/2, c-Myc, Axin2 and GSK-3?). Our results showed that, after 60 days of treatment with HFD, the animals became obese, as well as, hyperglycemic, hyperinsulinemic (both at fast and fed states) and resistant to intraperitoneally injected insulin, being therefore characterized as prediabetic. This metabolic condition was accompanied by a significant increase in the relative mass of beta cells and the number of beta cells per islet, which indicates hyperplasia of this pancreatic endocrine cell, probably compensatory to the relatively higher insulin demand presented by the HFD-treated animals. As shown by immunoblotting, there was a significant increase in islet expression of the activator and target proteins, such as the active (unphosphorylated) beta-catenin and Cyclin D1/2 in prediabetic animals. Regarding Axina2 and GSK- 3? proteins (antagonists of the pathway), no changes were observed concerning Axin2 islet content between the experimental groups, but surprisingly there was a significant increase in cellular content of GSK-3? in islet homogenates from the prediabetic group. The immunofluorescence for active beta-catenin showed the presence of this protein at the intercellular contact region as well as within the cytoplasm and nucleus of beta cells in both groups. Meanwhile, Cyclin D1/2, GSK-3? and Axin2 displayed an exclusively cytoplasmic distribution in pancreatic endocrine cells, which is in accordance with their respective functions. The qPCR analysis revealed no significant change in mRNA expression of ?-catenin, but a tendency of increase in gene expression of Cyclin D1 and c-Myc, target genes of the pathway, in hyperplastic islets of the prediabetic animals. Additionally, the immunoblotting of active beta-catenin in homogenates of non-hyperplastic islets, isolated from mice fed a HFD for only 30 days, showed no significant change in expression this protein as compared to the control group. In conclusion, our data suggest that the Wnt/beta-catenin pathway may be activated during the process of compensatory hyperplasia of the beta cells seen in our animal model of obesity-associated prediabetes / Mestrado / Biologia Celular / Mestra em Biologia Celular e Estrutural

Introdução: Glicemia de jejum alterada tem sido associada a maior risco de desenvolver diabetes, comparando a indivíduos normoglicêmicos. Apesar de diabetes ser relacionado a aterosclerose e a piores desfechos cardiovasculares, os dados de literatura relacionando glicemia de jejum alterada à doença aterosclerótica são conflitantes. Os objetivos deste trabalho foram determinar (a) a incidência de diabetes em indivíduos com glicemia de jejum normal ou alterada em 1998 após um seguimento de até 12 anos; (b) se a glicemia de jejum alterada em 1998 e/ou diabetes incidente estiveram associados com aterosclerose subclínica no Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) ou à variável combinada de eventos clínicos não-fatais e escore de cálcio coronariano maior ou igual a 400. Métodos: Avaliamos 1.536 trabalhadores da Universidade de São Paulo, que participaram de um programa de avaliação em 1998 (idade 23-63 anos) e da linha de base do ELSA-Brasil (2008-2010). Apresentamos as taxas de incidência de diabetes brutas e ajustadas para todos os indivíduos e também estratificados por gênero e por índice de massa corpórea (IMC) em 1998. Utilizamos modelos de regressão brutos e ajustados para estimar a associação entre glicemia de jejum alterada em 1998 ou diabetes incidente com a espessura de íntima-média de carótidas (EIMC), escore de cálcio coronariano (CACS, do inglês Coronary Artery Calcium Score) e a variável composta CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes (infarto do miocárdio ou revascularização). Resultados: Encontramos diabetes incidente em 177 indivíduos. A incidência de diabetes em nossa amostra foi de 9,8/1.000 pessoas-ano (Intervalo de confiança de 95% [IC95%]: 7,7-13,6). A incidência foi mais elevada entre os homens (11,2/1.000 pessoas-ano, IC95%: 8,6-15,0) do que entre as mulheres (8,5/1.000 pessoas-ano, IC95%: 5,3-15,3). Glicemia de jejum alterada em 1998 mostrou associação com maior risco de progressão para diabetes ao longo do seguimento (hazard ratio [HR]: 3,17; IC95%: 2,14-4,68) e HR: 7,42; IC95%: 4,75-11,57 para glicemias de jejum entre 100 e 109mg/dl e entre 110 e 125mg/dl, respectivamente). Glicemias entre 110 e 125mg/dl em 1998 foram associadas a maiores valores de EIMC (beta=+0,028; IC95%: 0,003 a 0,053) na linha de base do ELSA-Brasil. Ao excluir da análise aqueles com diabetes incidente, houve associação limítrofe, não-significativa, entre maiores valores de EIMC e glicemia de jejum entre 110 e 125mg/dl em 1998 (?=0,030; IC95%: -0,005 a 0,065). Ambos os níveis de glicemia de jejum alterada em 1998 não se mostraram associados ao CACS ou à variável composta de CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes nos modelos de ajuste completo. Diabetes incidente foi associado a maiores valores de EIMC (em milímetros) (?=0,034; IC95%: 0,015 a 0,053), a CACS >= 400 (Razão de chances=2,84; IC95%: 1,17-6,91) e ao desfecho combinado de CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes (Razão de chances=3,50; IC95%: 1,60-7,65). Conclusões: Glicemia de jejum alterada em 1998, especialmente nos valores mais próximos dos limiares de corte para diabetes, foram associados a maior incidência de diabetes ao longo do seguimento e a maiores valores de EIMC quando da avaliação inicial do ELSA-Brasil. Diabetes incidente entre as avaliações foi associado a maior risco cardiovascular / Introduction: Impaired fasting glucose has been associated with higher risk of incident diabetes, compared to normoglycemic individuals. Although diabetes mellitus is related to atherosclerosis and higher long-term cardiovascular burden, there are conflicting data about the association between impaired fasting glucose and atherosclerotic disease. We aimed (a) to determine diabetes incidence rates in individuals with normal or impaired fasting glucose in 1998 after follow-up of up to 12 years, (b) whether impaired fasting glucose in 1998 and/or incident diabetes were associated with subclinical atherosclerosis in the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) or the combined variable of non-fatal clinical events or a coronary calcium score >= 400. Methods: We evaluated 1,536 civil servants from the University of São Paulo, who participated in both 1998 (aged 23-63 years) and ELSA-Brasil baseline (2008-2010) assessments and had complete data. We presented crude and adjusted diabetes incident rates for all individuals and then stratified by sex and body mass index (BMI) in 1998. We used crude and adjusted regression models to estimate the association between impaired fasting glucose in 1998 or incident diabetes and coronary intima-media thickness (CIMT), coronary artery calcium score (CACS) and the composite variable of a CACS?400 or incident cardiovascular events (myocardial infarction or revascularization). Results: We found incident diabetes in 177 individuals. Diabetes incidence in our sample was 9.8/1,000 person-years (95% confidence interval [95%CI]:7.7-13.6). Diabetes incidence was higher in men (11.2/1,000 person-years, 95%CI: 8.6-15.0) than women (8.5/1,000 person-years, 95%CI: 5.3 to 15.3). Impaired fasting glucose in 1998 was associated with a higher risk of progression to diabetes during follow-up (hazard ratio [HR]: 3.17; 95%CI: 2.14-4.68 and HR: 7.42; 95%CI: 4.75-11.57 for a fasting plasma glucose between 100 to 109mg/dl and 110 to 125 mg/dl, respectively). Fasting plasma glucose levels between 110 to 125 mg/dl in 1998 were associated with higher CIMT (beta=+0.028; 95%CI: 0.003 to 0.053) in ELSA-Brasil baseline. Excluding those with incident diabetes, there was a non-significant borderline association between higher CIMT (in mm) and fasting plasma glucose 110 to 125mg/dl (beta=0.030; 95%CI: -0.005 to 0.065). Fasting plasma glucose levels in 1998 were not associated with CACS or the composite variable of a CACS ? 400 or incident cardiovascular events in full-adjusted models. Incident diabetes was associated with higher CIMT (in mm) (beta=0.034; 95%CI: 0.015 to 0.053), CACS >= 400 (OR=2.84; 95%CI: 1.17-6.91) and the combined outcome of a CACS >= 400 or incident cardiovascular event (OR=3.50; 95%CI: 1.60-7.65). Conclusions: Elevated fasting plasma glucose in 1998, especially those near diabetes diagnosis limits were associated with higher diabetes incidence during follow-up and higher CIMT in ELSA-Brasil baseline assessment. Incident diabetes between assessments was associated with higher cardiovascular burden

Introdução: Glicemia de jejum alterada tem sido associada a maior risco de desenvolver diabetes, comparando a indivíduos normoglicêmicos. Apesar de diabetes ser relacionado a aterosclerose e a piores desfechos cardiovasculares, os dados de literatura relacionando glicemia de jejum alterada à doença aterosclerótica são conflitantes. Os objetivos deste trabalho foram determinar (a) a incidência de diabetes em indivíduos com glicemia de jejum normal ou alterada em 1998 após um seguimento de até 12 anos; (b) se a glicemia de jejum alterada em 1998 e/ou diabetes incidente estiveram associados com aterosclerose subclínica no Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) ou à variável combinada de eventos clínicos não-fatais e escore de cálcio coronariano maior ou igual a 400. Métodos: Avaliamos 1.536 trabalhadores da Universidade de São Paulo, que participaram de um programa de avaliação em 1998 (idade 23-63 anos) e da linha de base do ELSA-Brasil (2008-2010). Apresentamos as taxas de incidência de diabetes brutas e ajustadas para todos os indivíduos e também estratificados por gênero e por índice de massa corpórea (IMC) em 1998. Utilizamos modelos de regressão brutos e ajustados para estimar a associação entre glicemia de jejum alterada em 1998 ou diabetes incidente com a espessura de íntima-média de carótidas (EIMC), escore de cálcio coronariano (CACS, do inglês Coronary Artery Calcium Score) e a variável composta CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes (infarto do miocárdio ou revascularização). Resultados: Encontramos diabetes incidente em 177 indivíduos. A incidência de diabetes em nossa amostra foi de 9,8/1.000 pessoas-ano (Intervalo de confiança de 95% [IC95%]: 7,7-13,6). A incidência foi mais elevada entre os homens (11,2/1.000 pessoas-ano, IC95%: 8,6-15,0) do que entre as mulheres (8,5/1.000 pessoas-ano, IC95%: 5,3-15,3). Glicemia de jejum alterada em 1998 mostrou associação com maior risco de progressão para diabetes ao longo do seguimento (hazard ratio [HR]: 3,17; IC95%: 2,14-4,68) e HR: 7,42; IC95%: 4,75-11,57 para glicemias de jejum entre 100 e 109mg/dl e entre 110 e 125mg/dl, respectivamente). Glicemias entre 110 e 125mg/dl em 1998 foram associadas a maiores valores de EIMC (beta=+0,028; IC95%: 0,003 a 0,053) na linha de base do ELSA-Brasil. Ao excluir da análise aqueles com diabetes incidente, houve associação limítrofe, não-significativa, entre maiores valores de EIMC e glicemia de jejum entre 110 e 125mg/dl em 1998 (?=0,030; IC95%: -0,005 a 0,065). Ambos os níveis de glicemia de jejum alterada em 1998 não se mostraram associados ao CACS ou à variável composta de CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes nos modelos de ajuste completo. Diabetes incidente foi associado a maiores valores de EIMC (em milímetros) (?=0,034; IC95%: 0,015 a 0,053), a CACS >= 400 (Razão de chances=2,84; IC95%: 1,17-6,91) e ao desfecho combinado de CACS >= 400 ou eventos cardiovasculares incidentes (Razão de chances=3,50; IC95%: 1,60-7,65). Conclusões: Glicemia de jejum alterada em 1998, especialmente nos valores mais próximos dos limiares de corte para diabetes, foram associados a maior incidência de diabetes ao longo do seguimento e a maiores valores de EIMC quando da avaliação inicial do ELSA-Brasil. Diabetes incidente entre as avaliações foi associado a maior risco cardiovascular / Introduction: Impaired fasting glucose has been associated with higher risk of incident diabetes, compared to normoglycemic individuals. Although diabetes mellitus is related to atherosclerosis and higher long-term cardiovascular burden, there are conflicting data about the association between impaired fasting glucose and atherosclerotic disease. We aimed (a) to determine diabetes incidence rates in individuals with normal or impaired fasting glucose in 1998 after follow-up of up to 12 years, (b) whether impaired fasting glucose in 1998 and/or incident diabetes were associated with subclinical atherosclerosis in the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) or the combined variable of non-fatal clinical events or a coronary calcium score >= 400. Methods: We evaluated 1,536 civil servants from the University of São Paulo, who participated in both 1998 (aged 23-63 years) and ELSA-Brasil baseline (2008-2010) assessments and had complete data. We presented crude and adjusted diabetes incident rates for all individuals and then stratified by sex and body mass index (BMI) in 1998. We used crude and adjusted regression models to estimate the association between impaired fasting glucose in 1998 or incident diabetes and coronary intima-media thickness (CIMT), coronary artery calcium score (CACS) and the composite variable of a CACS?400 or incident cardiovascular events (myocardial infarction or revascularization). Results: We found incident diabetes in 177 individuals. Diabetes incidence in our sample was 9.8/1,000 person-years (95% confidence interval [95%CI]:7.7-13.6). Diabetes incidence was higher in men (11.2/1,000 person-years, 95%CI: 8.6-15.0) than women (8.5/1,000 person-years, 95%CI: 5.3 to 15.3). Impaired fasting glucose in 1998 was associated with a higher risk of progression to diabetes during follow-up (hazard ratio [HR]: 3.17; 95%CI: 2.14-4.68 and HR: 7.42; 95%CI: 4.75-11.57 for a fasting plasma glucose between 100 to 109mg/dl and 110 to 125 mg/dl, respectively). Fasting plasma glucose levels between 110 to 125 mg/dl in 1998 were associated with higher CIMT (beta=+0.028; 95%CI: 0.003 to 0.053) in ELSA-Brasil baseline. Excluding those with incident diabetes, there was a non-significant borderline association between higher CIMT (in mm) and fasting plasma glucose 110 to 125mg/dl (beta=0.030; 95%CI: -0.005 to 0.065). Fasting plasma glucose levels in 1998 were not associated with CACS or the composite variable of a CACS ? 400 or incident cardiovascular events in full-adjusted models. Incident diabetes was associated with higher CIMT (in mm) (beta=0.034; 95%CI: 0.015 to 0.053), CACS >= 400 (OR=2.84; 95%CI: 1.17-6.91) and the combined outcome of a CACS >= 400 or incident cardiovascular event (OR=3.50; 95%CI: 1.60-7.65). Conclusions: Elevated fasting plasma glucose in 1998, especially those near diabetes diagnosis limits were associated with higher diabetes incidence during follow-up and higher CIMT in ELSA-Brasil baseline assessment. Incident diabetes between assessments was associated with higher cardiovascular burden