Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patients / Williams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients.

La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.

Les crues – telles que les laves torrentielles – engendrées dans les torrents lors de fortes précipitations peuvent mobiliser de grande quantité de sédiments. Lorsqu'elles atteignent les zones urbanisées, elles peuvent mettre en dangers à la fois les personnes et les biens. Les approches visant à réduire le risque torrentiel se basent largement sur des seuils intensité-durée de pluie qui déterminent les conditions minimum de déclenchement d’une lave torrentielle. Pourtant, ces seuils sont sujets à une forte variabilité liée, non seulement aux différences inter-sites, mais aussi à la méthode appliquée lors de leur établissement. De plus, ils peuvent entraîner des fausses prédictions, l’intensité et la durée de l’épisode de pluie n’étant pas les seules variables explicatives. Ce travail de thèse vise (i) à fournir un cadre méthodologique rigoureux pour l’établissement des seuils de pluie afin de limiter les sources de variabilité, et (ii) à améliorer leurs performances en considérant à la fois les facteurs de déclenchement et de prédisposition. Il s’appuie sur les données d’un observatoire des crues torrentielles, mis en place dans les Alpes françaises en 2011 sur les torrents très actifs du Manival et du Réal. Dans un premier temps, les images et mesures hautes-fréquences collectées entre 2011 et 2016 ont été analysées afin de détecter et de caractériser les crues torrentielles. Pour appréhender la diversité des écoulements observés, une classification phénoménologique a été proposée. Dans un second temps, la condition minimum intensité-durée de pluie requise pour déclencher une lave torrentielle a été établie. La sensibilité du seuil à la définition d’un épisode de pluie a été évaluée. Dans un troisième temps, un modèle de régression logistique a été implémenté pour discriminer les épisodes de pluies critiques qui n’ont pas engendré de lave torrentielle. Il a permis de sélectionner les variables explicatives les plus pertinentes. Finalement, des pistes de travail ont été avancées pour (i) passer de conditions critiques établies à une échelle locale vers une échelle régionale, en perspective d’une application au sein d’un système d’alerte dédié aux risques hydrométéorologiques, et (ii) passer des conditions de déclenchement d’une lave torrentielle dans la zone de production sédimentaire aux conditions de propagation jusqu'aux zones à enjeux. / Flows – such as debris flows – caused by heavy rainfalls in torrents can mobilise a huge amount of sediments. When they reach the urbanised areas, they may endanger the people’s safety or cause damages. Approaches aimed at mitigating torrential risk widely rely on rainfall intensity-duration thresholds which determine the minimum debris-flow triggering conditions. However, these thresholds suffer from a high variability related not only to inter-site differences but also to the method applied to design them. In addition, they are likely to cause false prediction because the intensity and the duration of the rainfall event are not the only explanatory variables. This PhD research work aim (i) to provide a rigorous methodological framework for designing rainfall threshold in order to limit the variability sources, and (ii) to improve their performances by including both the triggering and the predisposing factors. It is supported by field observations stemming from high-frequency monitoring stations installed since 2011 on two very active debris flow-prone torrents in the French Alps: the Manival and the Réal. First, the images and data gathered between 2011 and 2016 were analysed in order to detect and characterise the sediment laden-flows. To deal with the variety of recorded flows, a phenomenological classification was performed. Second, the minimum intensity-duration threshold for debris-flow triggering was assessed. The threshold sensitivity to the rainfall event definition was estimated. Third, a logistic regression model was used to discriminate the critical rainfall events which do not lead to a debris flow. It makes it possible to select the most relevant explanatory variables. At last, several avenues of work were proposed (i) to move the knowledge of debris-flow initiation conditions from a local to a regional level, with a view to application in a warning system dedicated to hydrometeorological risks, and (ii) to improve the ability to predict, not the debris-flow triggering in the production zone, but the debris-flow propagation up to the area concerned.

Le phénomène de coup de terrain est une explosion violente de roche qui peut se produire dans les mines souterraines. Dans la présente recherche, nous avons essayé de démontrer les causes qui peuvent influer sur la prédisposition aux coups de terrain en utilisant la modélisation numérique. Cependant, avant tout, l'état de contrainte avant l'exploitation minière et les contraintes induites par les excavations environnantes doivent être étudiés avec précision. La mine de charbon de Provence, qui a subi un phénomène de coup de terrain au niveau de son puits vertical entouré de nombreux panneaux de longue taille, a été choisie comme cas d’étude. Un modèle numérique 3D à grande échelle a été construit pour inclure la zone du puits vertical avec ses piliers et galeries à petite échelle et les panneaux de longue taille à grande échelle avec leurs zones de foudroyage associées. Plusieurs problèmes ont été rencontrés lors du développement de ce modèle numérique à grande échelle. Le premier porte sur l'initialisation de l'état de contrainte à grande échelle, où les contraintes verticales mesurées divergent avec le poids des déblais et les contraintes in situ sont très anisotropes. Le deuxième porte sur la simulation de la zone de foudroyage associée aux panneaux de longue taille. Le troisième concerne l'évaluation de l’instabilité du pilier en fonction de son ratio résistance/contrainte moyenne et de son volume. Le quatrième concerne l'évaluation de la prédisposition aux coups de terrain au niveau du puits vertical en fonction de différents critères. Cinq méthodes ont été développées pour initialiser l’état de contrainte hétérogène dans le modèle numérique à grande échelle avant l’exploitation minière. Elles sont basées sur la méthode de corrélation Simplex, qui consiste à optimiser la différence entre les valeurs de contrainte mesurées in-situ et les valeurs numériques. Le but est de développer des gradients qui soient capables d'exprimer l'hétérogénéité de la contrainte et qui soient compatibles avec les mesures in-situ. La méthode basée sur l’initialisation de l'état de contrainte avec des gradients 3D s’est avérée plus efficace que celle traditionnelle basée sur les ratios de contrainte horizontale à verticale. Concernant la simulation du foudroyage, trois modèles ont été développés et intégrés dans le modèle numérique pour exprimer le comportement mécanique dans la zone de foudroyage au-dessus des panneaux de longue taille. Deux d’entre eux sont basés sur un comportement élastique alors que le troisième est basé sur un comportement elasto-plastique avec écrouissage un phénomène de consolidation. Il a été constaté que la zone de foudroyage au-dessus des panneaux de longue taille peut atteindre 32 fois l'épaisseur de la couche exploitée et que le module d'élasticité de la partie la plus endommagée de la zone foudroyée ne doit pas excéder 220 MPa pour satisfaire la convergence toit-mur. Mais, avec l'avancée de l'exploitation, ce matériau souple se compacte sous la pression des couches supérieures. Dans le cas d'une largeur critique et super-critique, la contrainte verticale dans la zone de foudroyage pourrait dépasser le poids des déblais et pourrait augmenter jusqu'à 4 fois ce poids sur les bords. La contrainte verticale a augmenté dans les piliers au niveau du puit vertical suite à l'exploitation des panneaux de longue taille à proximité. Il a été constaté que le volume du pilier joue un rôle important dans sa stabilité. Le rapport contrainte/résistance a été jugé insuffisant pour expliquer un coup de terrain. Plusieurs critères ont été intégrés au modèle numérique pour évaluer la prédisposition aux coups de terrain. Il a été constaté que les critères basés sur les contraintes et les déformations sont capables d'évaluer la prédisposition aux coups de terrain / Rockburst is a violent explosion of rock that can occur in underground mines. In the current research, the main objective is to demonstrate the causes that may influence the rockburst proneness by using the numerical modeling tool. However, firstly, the pre-mining stress state and the induced stresses due to surrounding excavations have to be studied precisely. The Provence coal mine, where a rockburst took place in its shaft station that is surrounded by many longwall caving panels, has been chosen as a case study. A large-scale 3D numerical model has been constructed to include the shaft station area with its small-scale pillars and galleries, and the large-scale longwall panels with their accompanying goaf area. Many problems appeared while developing such large-scale numerical model, the first problem was the initialization of stress state at a large-scale, where the measured vertical stresses are in disagreement with the overburden weight, and the in-situ stresses are highly anisotropic. The second problem was the simulation of the goaf area accompanying longwall panels. The third problem was the assessment of pillars instability in terms of its strength/average stress ratio, and its volume. The Fourth problem was the assessment of rockburst proneness in the shaft station based on different rockburst criteria. Five methods were developed to initialize the heterogeneous pre-mining stress in the large-scale numerical model. These methods are based on the Simplex Method, which is mainly based on optimizing the difference between the in-situ measured stress values and the numerical stress values to develop stress gradients able to express the stress heterogeneity and compatible with the in-situ measurements. The method that is based on initiating the stress state with 3D stress gradients was found to be more efficient than the traditional method that is based on the horizontal-to-vertical stress ratios. Regarding the goaf simulation, three models were developed and implemented in the numerical model to express the mechanical behavior within the goaf area above longwall panels. Two of these models are based on an elastic behavior, and the third one is based on the strain-hardening elasto-plastic behavior that takes the consolidation phenomenon into consideration. It was found that the goaf area above longwall panels could reach up to 32 times the seam thickness, and the elastic modulus of caved area (the first few meters in the goaf area) did not exceed 220 MPa to fulfill the roof-floor convergence. But, with advance of the exploitation, this soft material consolidated under the pressure of the overlying strata. In case of critical and super-critical width, the vertical stress in the goaf area exceeded the overburden weight, and it increased up to 4 times the overburden weight on the rib-sides. The vertical stress increased in the shaft station pillars as a result of exploiting the nearby longwall panels. It was found that the pillar volume plays an important role in its stability. And, the strength/stress ratio was found to be insufficient to quantify the rockburst proneness in underground mines. Many rockburst criteria were implemented in the numerical model to assess the rockburst proneness. It was found that the criteria that are based on stress and strain changes were able to assess the rockburst proneness

Une absence ou une réduction de l’expression des gènes de prédisposition au cancer du sein BRCA1 et BRCA2 est retrouvée dans un tiers des cancers du sein sporadiques. Cependant, les mécanismes entraînant une inactivation de leur expression déjà identifiés comme la présence de mutations somatiques, l’hyperméthylation de leur promoteur ou encore la perte d’hétérozygotie (LOH) ne suffisent pas, à eux-seuls, à expliquer cette forte diminution. Nous avons donc émis l’hypothèse d’une régulation de l’expression des gènes BRCA par les microARNs (miR). Suite à une analyse bioinformatique, validée par des tests luciférase, nous avons montré l’interaction directe de miR-146a et miR-146b-5p avec la 3’UTR de BRCA1. Ces miRs diminuent le taux de protéine BRCA1 lors de leur surexpression et l’augmentent lors de leur inhibition. Nous avons montré également le rôle joué par ces miRs dans la prolifération cellulaire et dans la réparation par recombinaison homologue, fonctions pour lesquelles BRCA1 est requise. Nous avons retrouvé ces 2 miRs surexprimés dans les lignées mammaires et les tumeurs triple-négatives qui ont un profil semblable aux tumeurs développées chez les porteuses de mutations BRCA1. Dans une deuxième partie nous avons analysé si ces deux microARNs jouaient aussi un rôle dans les cancers du sein familiaux. Notre étude du SNP rs2910164 : G>C situé dans le gène de miR-146a, nous a permis de montrer que sa présence ne modifie pas le risque de développer un cancer du sein chez les porteuses de mutation BRCA1 et BRCA2. Nous avons également entrepris de rechercher si certains gènes codant pour des miRs pouvaient être de nouveaux gènes modificateurs du risque tumoral chez les porteuses BRCA, et/ou de nouveaux allèles de prédisposition au cancer du sein / An absence or a reduction of the expression of the BRCA1 and BRCA2 breast cancer predisposition genes is found in one third of sporadic breast cancers. However, the mechanisms leading to the inactivation of their expression that have been already identified like the presence of somatic mutations, hypermethylation of the promoter or loss of heterozygosity at the BRCA loci are not sufficient to explain this large diminution. We therefore hypothesised that the expression of the BRCA genes could be regulated by microRNAs (miR). Following a bioinformatics analysis, validated by luciferase tests, we have shown a direct interaction of miR-146a and miR-146-b-5p with the 3’UTR of BRCA1. These miRs decrease the BRCA1 protein rate when they are overexpressed and increase it when they are inhibited. Furthermore we have demonstrated the role played by these miRs in cell proliferation and DNA repair by homologous recombination, two mechanisms for which BRCA1 is required. We have found these two miRs overexpressed in mammary cell lines and in triple-negative breast tumors that have a profile similar to that of the tumors developed by BRCA1 mutation carriers. In a second part, we analysed if these two microRNAs also play a role in familial breast cancers. An association study of the rs2910164 : G>C SNP located in the gene for miR-146a, has permitted us to show that its presence does not seem to modify the risk to develop breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. We have also undertaken to determine if some miR genes could modify tumor risk in BRCA mutation carriers, and/or could represent new breast cancer predisposing alleles

Des mutations germinales dans les gènes majeurs du cancer du sein BRCA1 et BRCA2 sont responsables de la maladie chez les patientes cumulant histoire familiale et apparition du cancer à un jeune âge. Environ 15% des femmes testées pour les mutations de BRCA1 et BRCA2 sont porteuses d’une mutation clairement pathogénique dans un des deux gènes. Cependant, des variants de signification clinique incertaine (VUS pour "variants of uncertain clinical significance") sont détectés dans 5% à 15% des cas testés. Pour évaluer la signification clinique des VUS, le Breast cancer Infomation Core (BIC) a développé un modèle Bayésien intégré, basé sur des données d'observations. Align-GVGD, un algorithme d'évaluation des substitutions faux-sens basé sur l'histoire évolutionnaire de la protéine fournit la probabilité a priori du modèle. Cependant, lorsqu'une substitution silencieuse est détectée, elle sera jugée comme neutre par l'évaluation in silico. Pourtant, une mutation au niveau de l'ARNm peut perturber la mécanique de l'épissage, par deux moyens principaux: endommagement des sites sauvages d'épissage, ou la création de sites exoniques d'épissage de novo. Notre premier objectif est de rassembler les variants déjà publiés, de les re-analyser avec le modèle d'évaluation intégrée. Nous voulons extraire le plus de variants publiés premièrement sous le statut de VUS vers un statut plus informatif, avec des recommandations cliniques associées. Par la suite, nous voulons étendre le modèle pour évaluer plus de variants, plus précisément, en intégrant l'évaluation des perturbations de l'épissage. Finalement, nous serons capable de présenter et de fournir ces informations librement sur Internet, via une interface web populaire, une Leiden Open Variation Database (LOVD) / Germline mutations in major breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 are responsible for the disease for high-risk patients (patients with early onset and familial history of breast cancer). Around 15% of screened women for BRCA1 and BRCA2 mutations carry one clearly pathogenic mutation in one of those two genes. However, variants of uncertain clinical significance (VUS) are detected in 5% to 15% of tested patients. To assess clinical significance of VUS, the Breast cancer Information Core (BIC) has developed a Bayesian integrated model, based on observational data. Align-GVGD, an algorithm evaluating damage of missense substitutions based on the evolutionary history of the protein, is providing the prior probability of the model. However, whenever a silent substitution arise, it is firstly treated as neutral by the in silico assessment. Indeed, a mutation at the mRNA level can disrupt the splicing machinery by two main means: damaging wild-type splice sites, or creating exonic de novo splice sites. Our first goal is to be a central repository of already published variants, to re-analyze them using the unified integrated evaluation model. We would like to extract the most variants from the original published status of VUS to a more informative status, with associated clinical recommendations. Then we would like to extend the model to be able to evaluate more variants more precisely by adding the splicing damages assessment in the integrated evaluation. In the end, we will be able to provide these informations freely on Internet, via a widely use web interface, a Leiden Open Variation Database (LOVD)

Environ 5 à 10 % des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à des prédispositions génétiques héréditaires. Les principaux gènes responsables de telles prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Depuis plusieurs années, l’analyse de ces gènes est proposée dans un cadre clinique. Aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) en Suisse, une consultation d’oncogénétique a été mise sur pied dès 1994 pour les personnes concernées par leurs antécédents personnels et familiaux de cancer. Jusqu’en 2009, le seul laboratoire suisse assurant l’analyse des gènes BRCA1/BRCA2 était établi aux HUG. Ce travail de thèse intègre, d’une part, des études en lien avec la démarche clinique de conseil génétique pour les formes familiales et héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire et, d’autre part, une évaluation détaillée des données moléculaires résultant des analyses (n= 1'163) des gènes BRCA1/BRCA2 réalisées aux HUG entre 1996 et 2009. Des perspectives quant au développement de l’oncologie prédictive aux HUG et en Suisse, et à l’activité de conseillère en génétique particulièrement dans ce domaine, sont finalement présentées. / Genetic predispositions are responsible for 5 to 10 % of all breast and ovarian cancers. The main breast/ovarian cancer predisposing genes are BRCA1 and BRCA2. For some years, the screening of pathogenic mutations in BRCA1/BRCA2 genes is provided in a clinical setting. At the Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG, Geneva, Switzerland), a consultation in predictive oncology has been set up since 1994 for individuals concerned by the evaluation of their familial cancer risk and the probability to carry a genetic predisposition to cancer. Until 2009, the single national laboratory for BRCA1/BRCA2 testing was established in the HUG. The objectives of this work were to evaluate different aspects of the consultation process for breast/ovarian cancer predisposition syndromes provided in our Unit and to review all BRCA1/BRCA2 complete screenings (n=1’163) performed between 1996 and 2009. Results of the present study will certainly influence future activity in predictive oncology, particularly regarding the role of the genetic counselor.

Les logiciels sont en constante évolution, nécessitant une maintenance et un développement continus. Ils subissent des changements tout au long de leur vie, que ce soit pendant l'ajout de nouvelles fonctionnalités ou la correction de bogues. Lorsque les logiciels évoluent, leurs architectures ont tendance à se dégrader et deviennent moins adaptables aux nouvelles spécifications des utilisateurs. En effet, les architectures de ces logiciels deviennent plus complexes et plus difficiles à maintenir à cause des nombreuses dépendances entre les artefacts. Par conséquent, les développeurs doivent comprendre les dépendances entre les artefacts des logiciels pour prendre des mesures proactives qui facilitent les futurs changements et ralentissent la dégradation des architectures des logiciels. D'une part, le maintien d'un logiciel sans la compréhension des les dépendances entre ses artefacts peut conduire à l'introduction de défauts. D'autre part, lorsque les développeurs manquent de connaissances sur l'impact de leurs activités de maintenance, ils peuvent introduire des défauts de conception, qui ont un impact négatif sur l'évolution du logiciel. Ainsi, les développeurs ont besoin de mécanismes pour comprendre comment le changement d'un artefact impacte le reste du logiciel. Dans cette thèse, nous proposons trois contributions principales : La spécification de deux nouveaux patrons de changement et leurs utilisations pour fournir aux développeurs des informations utiles concernant les dépendances de co-changement. La spécification de la relation entre les patrons d'évolutions des artefacts et les fautes. La découverte de la relation entre les dépendances des anti-patrons et la prédisposition des différentes composantes d'un logiciel aux fautes. / Program maintenance accounts for the largest part of the costs of any program. During maintenance activities, developers implement changes (sometimes simultaneously) on artefacts to fix bugs and to implement new requirements. Thus, developers need knowledge to identify hidden dependencies among programs artefacts and detect correlated artefacts. As programs evolved, their designs become more complex over time and harder to change. In the absence of the necessary knowledge on artefacts dependencies, developers could introduce design defects and faults that causes development and maintenance costs to rise. Therefore, developers must understand the dependencies among program artefacts and take proactive steps to facilitate future changes and minimize fault proneness. On the one hand, maintaining a program without understanding the different dependencies between their artefacts may lead to the introduction of faults. On the other hand, when developers lack knowledge about the impact of their maintenance activities, they may introduce design defects, which have a negative impact on program evolution. Thus, developers need mechanisms to understand how a change to an artefact will impact the rest of the programs artefacts and tools to detect design defects impact. In this thesis, we propose three principal contributions. The first contribution is two novel change patterns to model new co-change and change propagation scenarios. We introduce the Asynchrony change pattern, corresponding to macro co-changes, i.e., of files that co-change within a large time interval (change periods), and the Dephase change pattern, corresponding to dephase macro co-changes, i.e., macro co-changes that always happen with the same shifts in time. We present our approach, named Macocha, and we show that such new change patterns provide interesting information to developers. The second contribution is proposing a novel approach to analyse the evolution of different classes in object-oriented programs and to link different evolution behaviour to faults. In particular, we define an evolution model for each class to study the evolution and the co-evolution dependencies among classes and to relate such dependencies with fault-proneness. The third contribution concerns design defect dependencies impact. We propose a study to mine the link between design defect dependencies, such as co-change dependencies and static relationships, and fault proneness. We found that the negative impact of design defects propagate through their dependencies. The three contributions are evaluated on open-source programs.

Les logiciels sont en constante évolution, nécessitant une maintenance et un développement continus. Ils subissent des changements tout au long de leur vie, que ce soit pendant l'ajout de nouvelles fonctionnalités ou la correction de bogues. Lorsque les logiciels évoluent, leurs architectures ont tendance à se dégrader et deviennent moins adaptables aux nouvelles spécifications des utilisateurs. En effet, les architectures de ces logiciels deviennent plus complexes et plus difficiles à maintenir à cause des nombreuses dépendances entre les artefacts. Par conséquent, les développeurs doivent comprendre les dépendances entre les artefacts des logiciels pour prendre des mesures proactives qui facilitent les futurs changements et ralentissent la dégradation des architectures des logiciels. D'une part, le maintien d'un logiciel sans la compréhension des les dépendances entre ses artefacts peut conduire à l'introduction de défauts. D'autre part, lorsque les développeurs manquent de connaissances sur l'impact de leurs activités de maintenance, ils peuvent introduire des défauts de conception, qui ont un impact négatif sur l'évolution du logiciel. Ainsi, les développeurs ont besoin de mécanismes pour comprendre comment le changement d'un artefact impacte le reste du logiciel. Dans cette thèse, nous proposons trois contributions principales : La spécification de deux nouveaux patrons de changement et leurs utilisations pour fournir aux développeurs des informations utiles concernant les dépendances de co-changement. La spécification de la relation entre les patrons d'évolutions des artefacts et les fautes. La découverte de la relation entre les dépendances des anti-patrons et la prédisposition des différentes composantes d'un logiciel aux fautes. / Program maintenance accounts for the largest part of the costs of any program. During maintenance activities, developers implement changes (sometimes simultaneously) on artefacts to fix bugs and to implement new requirements. Thus, developers need knowledge to identify hidden dependencies among programs artefacts and detect correlated artefacts. As programs evolved, their designs become more complex over time and harder to change. In the absence of the necessary knowledge on artefacts dependencies, developers could introduce design defects and faults that causes development and maintenance costs to rise. Therefore, developers must understand the dependencies among program artefacts and take proactive steps to facilitate future changes and minimize fault proneness. On the one hand, maintaining a program without understanding the different dependencies between their artefacts may lead to the introduction of faults. On the other hand, when developers lack knowledge about the impact of their maintenance activities, they may introduce design defects, which have a negative impact on program evolution. Thus, developers need mechanisms to understand how a change to an artefact will impact the rest of the programs artefacts and tools to detect design defects impact. In this thesis, we propose three principal contributions. The first contribution is two novel change patterns to model new co-change and change propagation scenarios. We introduce the Asynchrony change pattern, corresponding to macro co-changes, i.e., of files that co-change within a large time interval (change periods), and the Dephase change pattern, corresponding to dephase macro co-changes, i.e., macro co-changes that always happen with the same shifts in time. We present our approach, named Macocha, and we show that such new change patterns provide interesting information to developers. The second contribution is proposing a novel approach to analyse the evolution of different classes in object-oriented programs and to link different evolution behaviour to faults. In particular, we define an evolution model for each class to study the evolution and the co-evolution dependencies among classes and to relate such dependencies with fault-proneness. The third contribution concerns design defect dependencies impact. We propose a study to mine the link between design defect dependencies, such as co-change dependencies and static relationships, and fault proneness. We found that the negative impact of design defects propagate through their dependencies. The three contributions are evaluated on open-source programs.

Les cancers du sein et de l’ovaire apparaissent dans 5 à 10% dans un contexte de prédisposition génétique, dont seule une faible part est expliquée par la présence d’un variant pathogène sur les gènes BRCA1, BRCA2 et PALB2. Le séquençage à haut-débit permet d’explorer cette hérédité manquante, mais représente un nouveau défi à la fois informatique, statistique et biologique. Trois approches utilisant cette nouvelle technologie ont été employées pour rechercher de nouveaux facteurs de prédisposition. En premier lieu, les risques associés à 34 gènes connus ou suspectés d’être impliqués dans les prédispositions ont été estimés à partir de l’analyse de 5 131 cas index et le développement d’une nouvelle approche statistique. Aussi la participation des néo-mutations en mosaïque dans le syndrome a été explorée à partir de 1 750 cas index issus de l’étude précédente, avec un logiciel de détection des variants faiblement représentés développé spécifiquement: outLyzer. Enfin, l’exploration par séquençage de l’hérédité manquante a été étendue à un panel de 201 gènes impliqués dans le cancer, à partir de 118 patientes sélectionnées pour la précocité d’apparition de leur maladie, élément fortement évocateur d’un facteur de prédisposition. Les résultats de ces travaux ont permis de valider la pertinence de l’étude de PALB2, RAD51C et RAD51D pour la prise en charge des patients, et suggèrent aussi une implication sous-estimée des variants en mosaïque. Cependant il reste encore très probablement d’autres facteurs génétiques fortement pénétrants à découvrir mais dont la modulation du risque répond à un modèle oligogénique. / Breast and ovarian cancers appear in 5 to 10% of cases in a context of genetic predisposition, of which only a small proportion is explained by the presence of a pathogenic variant on the BRCA1, BRCA2 and PALB2 genes. High throughput sequencing can explore this missing heredity, but represents a new challenge both in computing, statistics and biology. Three approaches using this new technology have been used to investigate new predisposition factors. First, the risks associated with 34 known or suspected genes involved in predispositions were estimated from the analysis of 5,131 index cases and the development of a new statistical approach. Also, the participation of mosaic neo-mutations in the syndrome was explored from 1,750 index cases from the previous study, with a software developed specifically for detecting poorly represented variants: outLyzer. Finally, the exploration by sequencing of the missing heredity was extended to a panel of 201 genes involved in cancer, from 118 patients selected for the early onset of their disease, a highly suggestive element of a predisposition factor. The results of this work validated the relevance of the PALB2, RAD51C and RAD51D study for patient management, and also suggested an underestimated involvement of mosaic variants. However, there are still very likely other highly penetrating genetic factors to be discovered, but whose risk modulation is based on an oligogenic model.