L'inhalation de monoxyde d'azote (NO) est l'une des thérapies les plus utilisées en réanimation néonatale. Cependant, peu de données sont disponibles sur l'impact de l'inhalation de NO sur le développement cérébral et le devenir des enfants prématurés. Nous avons étudié l'impact du monoxyde d'azote inhalé (iNO) sur le cerveau en développement chez le rongeur. Des portées et leur mère sont placés sous 5 à 20 ppm de NO de la naissance (P0) jusqu'au 7ème jour de vie postnatal (P7). Les animaux exposés au NO présentent une augmentation transitoire de l'angiogenèse et de la myélinisation, sans incidence sur les fonctions cognitives à l'âge adulte. L'exposition au NO est associée à une prolifération d'oligodendrocytes immatures et à une maturation anticipée des formes myélinisantes. Les rôles du NO endogène et du couple VEGF/VEGFR2 dans ces effets ont été évalués via l'injection d'antagonistes : LNAME pour inhiber les NOS, SU-5416 comme antagoniste du VEGFR2. Dans les deux cas, l'inhalation de NO corrige les anomalies de myélinisation et d'angiogenèse induites par ces inhibiteurs. Nous avons soumis des ratons à une agression excitotoxique par injection intracérébrale d'agonistes du glutamate. A P10 les rats exposés au iNO avant l'injection présentent des lésions moins importantes ; ainsi qu'un diminution de densité des microglies activées et des astrocytes. Cet effet neuroprotecteur est associé à une régulation de sous-unités des récepteurs au glutamate dès P5. Cet effet transcriptionnel semble lié à la modulation de la signalisation pCREB/Akt. Les effets à distance du iNO sont liés à un transport réversible endovasculaire du NO. In fine, du NO est delivré à la cellule et les concentrations intracellaires de cGMP augmentent d'un facteur 5. Plusieurs facteurs de transcription sont régulés : PDGFR-α, Sema3F, les sous-unités des récepteurs au glutamate, Thrombospondine-1. Cette dernière est un antagoniste naturel de la signalisation NO-cGMP. L'injection de ABT-510, agoniste de TSP-1, abolit les effets du iNO, confirmant l'hypothèse que les effets à distance reposent sur la signalisation NO-Guanylate Cyclase soluble-cGMP. Au total, nous avons démontré que le iNO est transporté de manière réversible et delivré au cerveau en développement. Il y exerce un effet pro-angiogénique et pro-myélinisant, via une signalisation cGMP, régulée par la thrombospondine-1. Plus encore, l'exposition prophylactique au iNO diminue l'impact d'une agression excitotoxique. Ce qui augure de propriétés neuroprotectrices prometteuses en néonatalogie, et au delà.

L'EMG utérin appelé Electrohystérogramme (EHG) a été exploité depuis longtemps par ses caractéristiques temporelles, fréquentielles, et temps-fréquence, pour la prédiction de l'accouchement prématuré, tandis que l'étude de sa propagation est rare. Tous les résultats des études antérieures n'ont pas montré un potentiel satisfaisant pour une application clinique. L'objectif de cette thèse est l'analyse de la propagation ainsi que de la non-linéarité des signaux EHG pendant la grossesse et le travail en vue d'une application clinique. Une analyse monovariée a été faite pour étudier la non-linéarité et la sensibilité des méthodes aux différentes caractéristiques des signaux. Une analyse bivariée a ensuite été menée pour l‟étude de la propagation de l‟EHG, en mesurant le couplage entre les voies ainsi que la direction de couplage, ce qui est une nouveauté de notre thèse. Dans cette analyse, nous proposons une approche de filtrage-fenêtrage pour améliorer les méthodes d'estimation du couplage et de sa direction. Une autre nouveauté de cette thèse est l'implantation d'un outil de localisation de source d'EHG pour étudier la dynamique de l'utérus au niveau de la source, et non pas au niveau des électrodes comme fait dans les études précédentes. Les résultats montrent que les méthodes non linéaires sont plus capables que les méthodes linéaires, de classifier les contractions de grossesse et de travail. La méthode de réversibilité de temps est la moins sensible à la fréquence d'échantillonnage et au contenu fréquentiel du signal. Les résultats indiquent également une augmentation de couplage et une concentration des directions vers le col de l‟utérus, en allant de la grossesse vers le travail. En respectant la non-stationnarité des signaux EHG et en se libérant de l'effet de filtrage de la graisse, très variable durant la grossesse et entre les différentes femmes, notre méthode de filtrage-fenêtrage (segmentation et filtrage du signal EHG pour ne garder que la composant FWL), améliore les performances des méthodes de connectivité. L'intensité des sources localisées et leur nombre sont plus élevés durant le travail que durant la grossesse. Les sources localisées sont actives et propagées durant le travail alors que durant la grossesse elles restent faibles et localisées. Une amélioration de la matrice d'électrodes du protocole expérimental de rat a été effectuée par le développement d'une électrode à succion. Ce protocole pourra ensuite être utilisé pour la validation de nos méthodes et celle du modèle électrophysiologique. / The uterine EMG -called Electrohysterogramme (EHG)- temporal, frequency, and time-frequency characteristics have been used for a long time for the prediction of preterm labor. However, the investigation of its propagation is rare. All the results of the previous studies did not show a satisfactory potential for clinical application. The objective of this thesis is the analysis of the propagation as well as of the nonlinear characteristics of EHG signals during pregnancy and labor for clinical application. A monovariate analysis was done to investigate the nonlinearity and the sensibility of methods to different characteristics of the signals. A bivariate analysis was then done for the investigation of the propagation of EHG by measuring the coupling between channels, as well as the direction of coupling, which is an innovative part of our thesis. In this analysis we propose a new approach to improve the coupling and direction estimation methods. Another innovation of this thesis is the implementation of a tool for EHG source localization to investigate the dynamic of the uterus at the source level, not at electrodes level as previously done. Results show that nonlinear methods are more able to classify pregnancy and labor contractions than linear ones, and that time reversibility method is the least sensitive to sampling frequency and frequency content of the signal. Results also indicate an increase in coupling and a concentration of coupling direction toward the cervix when going from pregnancy to labor. We also proposed to respect the nonstationarity of EHG signal and to recover the effect of variable fat filtering along pregnancy, by segmenting and filtering the EHG in its FWL component. This filtering-windowing approach permits to improve the performances of connectivity methods. Finally, the intensity of localized sources and their number is higher in labor than in pregnancy contractions. The identified sources are more active and more propagated in labor whereas in pregnancy they remain weak and local. An improvement in the electrode matrix of the rat experimental protocol has also been done by developing a suction electrode. This protocol can then be used for the validation of our methods and of the electrophysiological model.

Contexte: L’hémorragie intraventriculaire néonatale est associée à des séquelles neuro-développementales, mais le risque à long terme d'autres issues est inconnu. L'association entre l'hémorragie intraventriculaire néonatale et le risque de morbidité durant l’enfance a été évaluée. Méthodes: Une cohorte longitudinale de 794,384 bébés nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada a été analysé. Les nouveau-nés ont été suivis jusqu'à une période de 12 ans après leur naissance, pour identifier les hospitalisations subséquentes. Dans les modèles de régression de Cox, ajustés pour les caractéristiques maternelles et néonatales, les « hazard ratios » et intervalles de confiance (IC) à 95% ont été estimés pour l'association entre l'hémorragie intraventriculaire avec l’hospitalisation ultérieure. Résultats: Au total, 1,322 nourrissons (0,2%) ont développé une hémorragie intraventriculaire de grade I à IV. L'incidence de l'hospitalisation était plus élevée chez les bébés présentant une hémorragie intraventriculaire que chez les bébés sans hémorragie (23,8 vs 5,7 par 100 personnes-années). Comparés aux bébés sans hémorragie, les bébés affectés avaient un risque d'hospitalisation 1,56 fois plus élevé (IC à 95% 1,43-1,70). Le risque était 2,81 fois plus élevé pour les grades III/IV (IC à 95% 2,23 à 3,53) comparés à ceux nés sans hémorragie. Les hémorragies intraventriculaires pré-terme était associée à 1,82 fois le risque (IC 95% 1,66-2,00) comparés aux bébés nés termes sans hémorragie. Les hémorragies intraventriculaires à terme étaient associées à 3,19 fois le risque d'hospitalisation (IC 95% 2,55-4,00), comparativement à ceux nés termes sans hémorragie. Les raisons principales des hospitalisations comprenaient les maladies du système nerveux central, ophtalmologiques, musculo-squelettiques et cardiovasculaires. Conclusion: L'hémorragie intraventriculaire, notamment de grades sévères et parmi les bébés à terme, est un déterminant important du futur risque d’hospitalisation durant l’enfance. / Background: Neonatal intraventricular hemorrhage is associated with neurodevelopmental sequelae, but the long-term risk of other outcomes is unknown. The association between neonatal intraventricular hemorrhage and the risk of childhood morbidity was assessed. Methods: A longitudinal cohort of 794,384 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada was analyzed. Infants were tracked over time to identify later hospitalizations with follow-up extending up to 12 years after birth. In Cox regression models adjusted for maternal and infant characteristics, the hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) were estimated for the association of intraventricular hemorrhage with future hospitalization. Results: A total of 1,322 (0.2%) infants developed grade I to IV intraventricular hemorrhage. The incidence of childhood hospitalization was higher in infants with intraventricular hemorrhage than in infants without hemorrhage (23.8 vs. 5.7 per 100 person-years). Compared with no hemorrhage, infants with intraventricular hemorrhage had 1.56 times the risk of hospitalization (95% CI 1.43-1.70). The risk was 2.81 times higher for grade III/IV hemorrhage (95% CI 2.23-3.53) compared to those born without hemorrhage. Preterm intraventricular hemorrhage was associated with 1.82 times the risk (95% CI 1.66-2.00) compared to term infants born without hemorrhage. Intraventricular hemorrhage at term was associated with 3.19 times the risk of hospitalization (95% CI 2.55-4.00) compared to those born term without hemorrhaging. Primary reasons for hospitalizations included central nervous system, ophthalmologic, musculoskeletal, and cardiovascular disorders. Conclusion: Intraventricular hemorrhage, especially of higher grades and in term neonates, is an important determinant of the future risk of child hospitalization.

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La thérapie antirétrovirale (TAR) réduit drastiquement la transmission verticale du VIH. Cependant, des études récentes démontrent une association entre l'utilisation de la TAR pendant la grossesse, particulièrement à base d’inhibiteurs de protéases (IP), et les issues adverses, notamment l’accouchement prématuré. Les objectifs principaux de mon mémoire étaient de caractériser le profil immunitaire/inflammatoire au niveau placentaire et systémique chez les personnes enceintes vivant avec le VIH (PEVVIH) et les comparer en fonction du statut VIH et de la classe de TAR. Au niveau placentaire, l'immunotypage des cellules Hofbauer a révélé que les placentas des PEVVIH contenaient un niveau significativement plus élevé de leucocytes CD45+ attribuable à une augmentation du nombre de cellules Hofbauer que le groupe contrôle. Les analyses multivariables ont révélé que cette augmentation des cellules immunitaires était associée à un profil prédominant CD163+ dans tous les sous-groupes de TAR par rapport au groupe de contrôle. Au niveau systémique, la quantification de 12 médiateurs inflammatoires dans le plasma périphérique a révélé que la TAR à base d'IP est associée à une libération de cytokines pro-inflammatoires et antivirales significativement plus élevée par rapport à la TAR à base d'InSTI aux deux trimestres étudiés, en plus d’être associée à l’accouchement prématuré et une charge virale plus élevée au deuxième trimestre. Ces résultats suggèrent que la classe de TAR n'affecte pas intrinsèquement la sélection des cellules Hofbauer CD163+ et CD68+ au niveau placentaire, mais que la TAR à base d'IP est associée à une réponse immunologique distincte qui augmente le risque d'accouchement prématuré. / Antiretroviral therapy (ART) drastically reduces vertical transmission of HIV. However, recent studies demonstrate an association between the use of ART during pregnancy, particularly protease inhibitor (PI)-based ART, and adverse outcomes, including preterm delivery. The main objectives of my dissertation were to characterize the inflammatory profile at the placental and systemic levels in pregnant people living with HIV (PPLWH) and compare them according to HIV status and ART class. At the placental level, Hofbauer cell immunotyping revealed that placentas of PPLWH contained a significantly higher number of CD45+ leukocytes due to an increase in Hofbauer cells compared to controls. Multivariate analyses revealed that this increase in immune cells was associated with a predominantly CD163+ profile in all ART subgroups compared with the control group. At the systemic level, the quantification of 12 inflammatory mediators in peripheral plasma revealed that PI-based ART was associated with significantly higher pro-inflammatory and antiviral cytokine release compared to InSTI-based ART in both trimesters studied, in addition to being associated with preterm delivery and higher viral load. These results suggest that the class of ART does not intrinsically affect the selection of CD163+ and CD68+ Hofbauer cells in the placenta, but that PI-based ART is associated with a distinct immunological response which may increase the risk of preterm delivery.

Environ 30% des cancers humains ont une mutation gain de fonction dans l’oncogène RAS, menant à une prolifération cellulaire accrue et une expansion clonale. Cependant, il est bien établi qu’une hyperactivation soutenue de cette voie mène au phénotype inverse, soit la sénescence cellulaire, définie par un arrêt stable de la prolifération. Ce destin cellulaire caractérise les lésions bénignes et la progression vers une tumeur maligne est associée à son contournement. Toutefois, les mécanismes moléculaires permettant aux cellules de distinguer entre une signalisation normale et oncogénique par RAS afin de les engager vers la sénescence plutôt que la prolifération demeurent inconnus. Ainsi, l’hypothèse à la base de ces travaux est que la décision d’engagement vers la sénescence implique une reprogrammation transcriptionnelle qui précède l’établissement des phénotypes caractéristiques de la sénescence, tel le phénotype sécrétoire (SASP) (Article 1). Nous avons ainsi identifié un point de restriction (SeRP) critique pour l’engagement des cellules vers la sénescence en réponse à l’oncogène HRASG12V. Ce SeRP intègre l'intensité et la durée du stress oncogénique, tout en gardant une mémoire des stress antérieurs, en modulant l’accessibilité à la chromatine via l’induction d’un réseau auto-régulé de facteurs de transcription comprenant notamment ETV4 et RUNX1 (Article 2). Notre modèle actuel nous porte à croire que cette augmentation d’accessibilité à la chromatine impliquerait principalement une décondensation de l’hétérochromatine périnucléolaire. Ceci mènerait à l’induction du SASP et aux défauts de ribogénèse observés dans la sénescence. Nous montrons d’ailleurs via la génération d’un modèle murin transgénique que l’induction de tels défauts de ribogénèse à l’échelle systémique mène à un phénotype de vieillissement prématuré suggérant une sénescence des cellules souches (Article 3). Les cellules souches ayant des niveaux particulièrement élevés de ribogénèse et étant très sensibles à des altérations de leur niche tels que l’inflammation chronique, nous pensons que, de manière fortuite, ce modèle reproduit en quelque sorte les conséquences du SeRP. En somme, l’ensemble des travaux présentés dans cette thèse permettent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régulant l’engagement vers la sénescence. À termes, ces nouvelles notions permettraient de concevoir des stratégies thérapeutiques permettant de faire pencher la balance vers la sénescence dans un contexte de cancers mutés en RAS. / Around 30% of human cancers have a gain-of-function mutation in the RAS oncogene, resulting in increased cell proliferation and clonal expansion. However, it is well established that a sustained hyperactivation of this same pathway leads instead to the opposite phenotype, namely cellular senescence, which is defined by a stable proliferation arrest. This cell fate characterizes benign lesions and progression to malignancy is associated with its bypass. However, the molecular mechanisms allowing cells to distinguish between normal and oncogenic RAS signaling in order to commit them to senescence rather than proliferation remain unknown. Thus, the hypothesis underlying the present work is that this decision to commit to senescence involves a transcriptional reprogramming that precedes the establishment of the senescence-characteristic phenotypes such as the secretory phenotype (Article 1). We have thus identified a restriction point (SeRP) critical for the commitment of cells towards senescence in response to HRASG12V oncogene. This SeRP integrates both the intensity and duration of oncogenic stress while keeping a memory of previous stresses. This integration is achieved by modulating chromatin accessibility via the induction of a self-regulated network of transcription factors including among others ETV4 and RUNX1 (Article 2). Our current model leads us to believe that this increase in chromatin accessibility during the SeRP would mainly involve decondensation of perinucleolar heterochromatin. This would lead to the induction of the pro-inflammatory secretome of senescent cells (SASP) and the ribogenesis defects observed in senescence. Besides, we show via the generation of a transgenic mouse model that the induction of such ribogenesis defects at the systemic scale leads to a premature aging phenotype suggesting stem cells senescence (Article 3). Stem cells having particularly high levels of ribogenesis and being very sensitive to alterations of their niche such as chronic inflammation, we believe that serendipitously, this model somehow reproduces the consequences of the SeRP. In short, all the work presented in this thesis allows for a better understanding of the molecular mechanisms regulating the commitment to senescence. Ultimately, these new notions would allow to design therapeutic strategies to tip the balance towards senescence in the context of RAS-mutated cancers.

Introduction. L’exposition à la douleur répétée pendant la période néonatale a des effets nocifs sur le développement neurologique des nouveau-nés prématurés et peut contribuer à une douleur prolongée. Une taxonomie précise de la douleur néonatale est absente due à l’existence d’une terminologie ambigüe qui persiste en néonatologie. Par conséquent, l’évaluation et la gestion de ce type de douleur dans le milieu clinique sont sous-optimales. Objectif. Établir la portée, l'étendue et la nature des écrits scientifiques liées à la douleur prolongée des nouveau-nés prématurés hospitalisés dans l’unité de soins intensifs néonatals (USIN), par le biais d’une revue de la portée. Méthodologie. La revue de la portée suit les lignes directrices du Joanna Briggs Institute (JBI). Une stratégie de recherche a été effectuée dans les bases de données CINAHL, PubMed, Medline, Web of Science, Google Scholar, GeryLit.org et Grey Source Index. Résultats. La revue de la portée a identifié 78 articles pertinents qui abordaient des définitions (n=25), des indicateurs (n=37), des contextes de soins (n=47), des outils d’évaluation (n=49), des conséquences (n=29) et des interventions (n=21) pour soulager la douleur prolongée néonatale. La revue soutien que les contextes de soins des nouveau-nés prématurés devraient toujours être considérés indépendamment de la présence ou non d’indicateurs de la douleur prolongée afin de guider l’évaluation et le soulagement de la douleur prolongée. Conclusion. Ce mémoire a recensé les éléments essentiels de la douleur prolongée et a permis d’émettre des recommandations pour la pratique, la formation, la gestion et le recherche infirmière, guidé par le cadre théorique de Huth et Moore (1998). / Introduction. Exposure to repetitive pain during the neonatal period has been shown to have important long-term effects on the neurodevelopment of the premature neonate and can contribute to experienced prolonged pain. Since a uniform taxonomy of neonatal prolonged pain is still lacking to this day in neonatology, prolonged pain management remains suboptimal in neonatal intensive care units (NICU). Aim. This master’s thesis aims to determine the scope, extent, and nature of the available literature on prolonged pain in premature neonates hospitalized in the NICU by way of a scoping review. Methodology. An electronic search was conducted in the databases of CINAHL, PubMed, Medline, Web of Science, GeryLit.org and Grey Source Index. This scoping review follows the JBI guidelines for scoping reviews. Results. A total of 78 articles were included in the scoping review which identified key elements of neonatal prolonged pain such as definitions (n=25), indicators (n=37), contexts (n=47), pain scales (n=49), consequences (n=29) and possible interventions (n=21) for prolonged pain management. The contexts of care were identified as being more indicative of prolonged pain and should guide pain evaluation and management. Conclusion. This master’s thesis contributes to the foundation of growing knowledge in neonatal prolonged pain and sheds light on the ambiguity that currently exists on this topic in the scientific literature and informs nursing prolonged pain management in NICU with the ultimate goal of improving developmental outcomes of premature neonates.

Problématique : Les prématurés évoluent dans l’unité néonatale qui présente une intensité lumineuse parfois forte et variable, ce qui a pour effet de provoquer une instabilité physiologique, ainsi qu’une augmentation du niveau d’activité motrice chez ces derniers. Par ailleurs, le contrôle de l’éclairage à l’unité néonatale favorise la stabilité physiologique et réduit le niveau d’activité motrice des prématurés. Deux méthodes de contrôle de l’éclairage ont été étudiées, soit l’éclairage tamisé constant et l’éclairage cyclique. Or, la méthode de contrôle de l’éclairage la plus appropriée au système nerveux immature des prématurés est inconnue et il y a ambivalence en ce qui concerne les résultats des études ayant évalué ces deux modes de contrôle de l’éclairage. But : Le but de cette étude était de mesurer les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés nés entre 28 et 32 semaines d’âge gestationnel. Méthode : Un essai clinique randomisé a été réalisé. Les 38 prématurés recrutés dans une unité néonatale de niveaux II et III d’un hôpital universitaire, ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’intervention, soit le groupe exposé à l’éclairage tamisé constant ou celui exposé à l’éclairage cyclique. Ces deux types d’éclairage ont été appliqués pendant 24 heures. La stabilité physiologique a été mesurée par le score Stability of the Cardio Respiratory System in Premature Infants (SCRIP) et le niveau d’activité motrice a été mesuré avec un accéléromètre (Actiwatch®). L’intensité lumineuse à laquelle les prématurés ont été exposés a été mesurée de façon continue à l’intérieur de l’incubateur à l’aide d’un photomètre. Résultats : L’analyse des données révèle qu’il n’y aucune différence significative entre les deux groupes d’intervention en ce qui a trait à la stabilité physiologique (valeur-p du score SCRIP de 0,54 à 0,96) et au niveau d’activité motrice (valeur-p de 0,09 à 0,88). Les participants des deux groupes ont manifesté une stabilité physiologique et un niveau d’activité motrice comparables. Conclusion : Des interventions de contrôle de l’éclairage doivent être adoptées à l’unité néonatale, que ce soit des interventions qui permettent la mise en œuvre de l’éclairage cyclique ou de l’éclairage tamisé constant, dans le but de favoriser l’adaptation du prématuré à l’environnement de l’unité néonatale. Des recherches additionnelles sont requises afin d’identifier la méthode de contrôle de l’éclairage (éclairage cyclique ou éclairage tamisé constant) qui doit être implantée à l’unité néonatale. / Problem statement: After birth, preterm infants evolve in the neonatal intensive care unit (NICU) characterized by a high and variable lighting which differs significantly from the dimmed intra-uterine environment. Exposure to high or variable NICU lighting can create physiological instability in preterm infants as well as increasing their motor activity level. An appropriate control of the NICU lighting can prevent the adverse effects of exposing infants to inadequate levels of lighting. To date, it appears that two methods of lighting control have been discussed and studied: near dark lighting and cycled lighting. At the same time, it is acknowledged that there is ambiguity about the results of studies which have evaluated these two NICU lighting methods. Therefore, the optimal NICU lighting remains unknown and further research is needed to identify the lighting mode witch promote preterm infant’s adaptation to the NICU environment. Purpose: The objective of this research was to evaluate the effects of cycled lighting versus near dark lighting on the physiological stability and motor activity level of preterm infants born between 28 and 32 weeks of gestation. Methods: A randomized controlled trial (RCT) allowed the assessment of preterm infants' physiological stability and motor activity level. 38 preterm infants born between 28 to 32 weeks of gestational age were recruited from a level II and III NICU university affiliated hospital. Each infant were randomly allocated to one of the following groups for 24 hours: cycled lighting or near dark lighting. Physiological stability was assessed by the SCRIP score, while the motor activity level was evaluated by an accelerometer (Actiwatch®). The light intensity level was continuously measured with a light meter to ensure that the lighting mode assigned was respected. Results: The analysis conducted indicates no significant difference between the two intervention groups in regard to physiological stability (score SCRIP = p-value 0.54 to 0.96) and the motor activity level (p- value 0.09 to 0.88). This lack of significant difference between the two groups indicates that the participants in the two groups demonstrated a comparable physiological stability state and a comparable level of motor activity when exposed to near dark lighting or cycled lighting. Conclusion: Guidelines to decrease bright light, either near dark or cycled light should be adopted in NICUs to control preterm infant’s’ exposure to light. Further research is required to identify the method of lighting control (cycled lighting or near dark lighting) which should be implanted in the neonatal unit.

Les populations neuronales ont la capacité de s’organiser en réseaux qui produisent spontanément différents patterns d’activité électrique coordonnée. Au travers de leur activité synchrone, les réseaux immatures combinent les informations génétiques et les influences environnementales et contrôlent plusieurs processus neuro-développementaux dont la plasticité synaptique. Pendant le développement prénatal et post-natal précoce, ces activités électriques synchrones peuvent être générées au sein des cortex sensoriels eux-mêmes, des structures sous-corticales ou être évoquées par l’activité des organes sensoriels, elle-même spontanée ou provoquée par les stimuli sensoriels. Dans des travaux antérieurs, nous avons montré qu’un pattern EEG typique du prématuré, le « Delta-brush » (DB), qui associe une onde lente et des oscillations rapides, pouvait être évoqué dans les cortex primaires sensori-moteur, visuel et auditif par les mouvements spontanés et par les stimuli sensoriels correspondants. L’objectif de la présente étude, dédiée aux réponses corticales aux stimuli auditifs (click), était de préciser les caractéristiques spatio-temporelles des DBs évoqués ainsi que leur rapport avec des potentiels évoqués auditifs corticaux. Pour cela, les enregistrements EEG ont été réalisés en haute résolution (32 électrodes) chez 30 nouveau-nés prématurés de 30 à 38 semaines d’âge gestationnel sans risque neurologique et la position des électrodes a été recalée sur des IRM 3D acquises chez d’autres prématurés représentatifs des âges étudiés. L’analyse de population a montré une augmentation significative de la puissance spectrale après le stimulus dans toutes les bandes de fréquence allant du delta à gamma et située au niveau de la partie moyenne et postérieure du lobe temporal. Ces réponses du cortex temporal avaient une prédominance droite, étaient plus amples dans le sommeil calme et diminuaient en puissance avec l’âge. Le moyennage des réponses EEG a révélé que la composante lente du DB était une onde lente négative de grande amplitude qui culminait dans les régions temporales moyenne et postérieure à environ 550 et 700 ms respectivement. L’analyse temps-fréquence a confirmé la présence d’oscillations rapides dont les oscillations gamma, à partir du pic de l’onde lente et cohabitant avec cette dernière durant environ 700 ms. Ces résultats suggèrent que le DB évoqué par les stimuli auditifs correspond en fait à la composante lente tardive du potentiel évoqué auditif cortical du prématuré et qu’il regroupe des oscillations dans toutes les bandes de fréquence, gamma y compris, fréquence identifiée ici pour la première fois en réponse à un stimulus sensoriel chez le prématuré humain. Nous avons obtenu des résultats préliminaires similaires aussi dans une autre modalité sensorielle ; l’activité oscillatoire du DB évoqué contribue donc probablement à la maturation des cartes corticales et représente un biomarqueur potentiel du fonctionnement normal des cortex sensoriels chez le prématuré. / At the early developmental stages, during the third trimester of gestation in humans and the first post-natal weeks in rodents, sensory neocortical areas reveal similar patterns of spontaneous correlated neuronal activity. In vitro and in vivo experiments indicate that these spontaneous activities are generated from neuronal networks in the cerebral cortex, in subcortical structures or in the sensory periphery (retina, limb jerks, whiskers). Spontaneous, periphery-driven and also sensory evoked activity is relayed to the developing cerebral cortex via the thalamus and the neocortical subplate, which amplifies the afferent sensory input. The patterns of sensory evoked activity were extensively studied in rodents, but in humans their spatiotemporal dynamics still remain elusive. In humans this developmental process happens during the second half of gestation: the major growing afferents from the thalamus spread within the transient subplate zone, relocate in the cortical plate, and form functional synapses with both transient and permanent neuronal populations. Characteristic immature activity patterns of “delta-brushes” (DBs) have been reported in the preterm temporal cortex following auditory stimuli. However, the spatiotemporal dynamics of these auditory-evoked DBs remain elusive. Here, we explored the electrophysiological responses evoked by click stimuli using 32-electrode EEG recordings in thirty premature infants from 30 to 38 postmenstrual weeks (PMW) of age. Electrodes position was digitalized and registered to 3D reconstructions of preterm heads and brains computed from MRI images of other age-matched groups. Population power spectrum analysis within the 2 seconds after stimulation revealed significant increase in all frequency bands from delta to gamma, located on the middle and posterior temporal regions with a right predominance and higher power increase in the quiet sleep. Time-frequency wavelet analysis also showed fast oscillations including gamma that begin at the peak of the delta waves and co-occur with it during a period of around 700 ms. Power of auditory evoked responses significantly decreased from 30 to 38 WPM in delta to alpha bands. These are the first report of gamma oscillations in preterm sensory evoked responses. Furthermore, average cortical auditory evoked potentials (CAEP) (processed with a mean reference and a 0.16 Hz high-pass filter) revealed high amplitude delta negative waves peaking successively from the middle to posterior temporal regions at around 550 and 700 ms. Altogether these results suggest that the auditory-evoked DBs in premature infants are a slow late component of the CAEP covering temporal regions and grouping fast oscillations notably gamma oscillations.

La capacité résiduelle fonctionnelle (CRF), volume pulmonaire en fin d'expiration normale, est un paramètre essentiel des échanges gazeux. Chez le nourrisson, le maintien du niveau de CRF dépend de l'interaction de différents mécanismes, contrairement à l'équilibre passif observé chez l'adulte. Nous avons essayé d'améliorer la compréhension de ces mécanismes. Dans un premier temps, nous avons confirmé la persistance d'une activité tonique du diaphragme jusqu'en fin d'expiration chez des nourrissons intubés. Cette activité augmente en l'absence de pression expiratoire positive, renforçant l'hypothèse de son implication dans le maintien de la CRF. Nous avons ensuite adapté une méthode de pléthysmographie par inductance pour une utilisation chez le prématuré, y compris en présence d'asynchronisme thoraco-abdominal ou d'assistance ventilatoire. Cette méthode a permis de montrer que chez les prématurés, la variabilité de la CRF est élevée, n'est pas purement aléatoire, et contient une part significative d'autocorrélation. En cas de pathologie respiratoire, le profil de variabilité est différent, avec une autocorrélation plus importante. Cela suggère des retours à l'état antérieur plus lents après perturbation du niveau de CRF. Chez les nourrissons sous assistance respiratoire, l'autocorrélation est encore plus élevée. <br />La caractérisation de la variabilité de la CRF, reflet du degré de liberté du système de contrôle, et la mesure de l'activité tonique du diaphragme, reflet des efforts du nourrisson pour augmenter la CRF, devraient permettre d'améliorer encore la compréhension de la régulation de la CRF, et d'améliorer la prise en charge ventilatoire de ces patients.