La sénescence prématurée est induite chez des fibroblastes diploïdes humains entre deux et trois jours après un traitement avec une concentration sublétale de peroxyde d’hydrogène. Ce phénotype est notamment caractérisé par une morphologie étalée, un arrêt irréversible du cycle cellulaire et une activité ß-galactosidase associée à la sénescence. Selon des études précédentes, il semble que la néosynthèse protéique soit importante pour l’établissement de la morphologie aplatie, élargie et irrégulière des cellules en sénescence induite par H2O2. De plus, il a été montré que la neutralisation du TGF-ß1 par des anticorps spécifiques altère cette morphologie induite par le traitement de fibroblastes avec H2O2. Étant donné que les mécanismes impliqués dans l’apparition de la morphologie sénescente sont peu compris, nous avons étudié la néosynthèse de protéines cytoplasmiques dépendante ou indépendante du TGF-ß1, entre le jour deux et trois après le traitement de fibroblastes avec H2O2 et avons identifié des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette : l’ezrine, la caldesmone et HSP27. Rac1, Cdc42 et la cavéoline 1 ont été définies dans la littérature comme étant impliquées dans la morphogenèse typique lors de la sénescence réplicative et de la sénescence prématurée induite par H2O2 (dans le cas de la cavéoline 1). Nous avons étudié l’activation de Rac1 et Cdc42, la phosphorylation de la cavéoline 1 suite au traitement H2O2 et avons étudié l’effet de l’invalidation de ces protéines ainsi que celle de p38αMAPK sur la morphologie des fibroblastes. De plus, nous avons montré que Cdc42 pouvait activer p38αMAPK vice-versa, pendant le traitement avec H2O2. En parallèle de cette étude, nous avons tenté d’analyser l’abondance différentielle de protéines membranaires au jour 3 après le traitement des fibroblastes avec H2O2. Ceci nous a permis d’étudier la surexpression d’une protéine pouvant être associée aux membranes et au cytosquelette d’actine : l’annexine 2. Ce travail permet de mieux comprendre les mécanismes mis en place par les fibroblastes pour entrer en sénescence prématurée, et plus particulièrement pour présenter une morphologie étalée lors de ce processus.

La rupture prématurée des membranes avant terme (RPMAT) est une complication de la grossesse responsable d’une importante morbi-mortalité périnatale. La prise en charge anténatale vise à réduire les conséquences délétères de cette pathologie, liées à l’inflammation intra-utérine et à la prématurité, à la fois pour la mère et pour l’enfant. L’objectif de cette thèse était d’étudier les déterminants obstétricaux du pronostic de L’enfant prématuré né dans un contexte de RPMAT, à partir des données de la cohorte EPIPAGE 2. Nous avons d’abord évalué l’impact de la durée de latence, comprise entre la RPMAT et l’accouchement, sur le pronostic néonatal. Nos résultats montrent que pour un âge gestationnel de naissance donné, la durée de latence après une RPMAT entre 24 et 32 SA n’est pas associée à la survie ou à la survie sans morbidité sévère. Le principal déterminant du pronostic néonatal est l’âge gestationnel à la naissance. Nous avons ensuite étudié la tocolyse, un traitement médicamenteux largement utilisé après une RPMAT dans le but de prolonger la grossesse. L’administration d’une tocolyse après une RPMAT n’est associée ni à l’amélioration de la survie sans morbidité du prématuré, ni à la prolongation de la grossesse. Enfin, une analyse descriptive des cas de RPMAT entre 22 et 25 SA montre qu’à ces âges gestationnels extrêmes, la RPMAT est associée à un risque élevé de mortalité périnatale et de morbidité à court et à long terme, avec de grandes variations selon l’âge gestationnel à la rupture. Nos travaux fournissent des informations pertinentes pour les équipes médicales et les femmes enceintes et questionnent certaines pratiques obstétricales, notamment l’administration d’une tocolyse après une RPMAT. Ils soulèvent des questions qui feront l’objet de nouveaux projets de recherche, en particulier un essai contrôlé randomisé sur la tocolyse après RPMAT, financé par le PHRC-N 2016 (essai TOCOPROM). / Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a complication of pregnancy responsible for significant perinatal mortality and morbidity. Antenatal management aims to reduce adverse consequences, relating to intrauterine inflammation and prematurity, for both mother and child. This thesis aimed to study obstetric determinants impacting the outcome of preterm babies born following PPROM, using data from the EPIPAGE 2 cohort. We first evaluated the impact of latency duration, i.e. the time from PPROM to delivery, on neonatal prognosis. For a given gestational age at birth, latency duration after PPROM at 24-32 weeks' gestation was not associated with survival or survival without severe morbidity. The principal determinant of neonatal prognosis was gestational age at birth. We then studied tocolysis, a treatment widely used after PPROM to prolong pregnancy. Administration of tocolysis after PPROM was not associated with either improved survival without morbidity of the preterm infant or prolongation of pregnancy. Finally, a descriptive analysis of cases of PPROM occurring at 22-25 weeks’ gestation demonstrated that, at these extreme gestational ages, PPROM was associated with high risks of perinatal mortality and short- and long-term morbidity, with large variations according to gestational age at rupture. Our work provides relevant information for medical teams and pregnant women and questions some obstetric practices, particularly the use of tocolysis after PPROM. They raise issues that will be the subject of future research projects, specifically a randomized controlled trial on tocolysis after PPROM, already funded by PHRC-N 2016 (TOCOPROM trial).

Les anomalies du développement sexuel recouvrent un spectre phénotypique large. Les hommes XX présentent dans la majorité des cas un développement testiculaire normal, lié à la présence SRY sur un des chromosomes X. Dans 10% des cas, aucune cause n’est retrouvée. Chez les femmes, l’origine de l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) n’est identifiée que dans 20% des cas. L’objectif de cette thèse a été d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le développement gonadique, testiculaire et ovarien, ainsi que dans son fonctionnement. L’étude d’une cohorte de patients DSD 46,XX SRY négatifs a mis en évidence une duplication de la région RevSex dans un désert génique en amont de SOX9 chez quatre patients. Ceci a permis de redéfinir la région minimale impliquée dans l'activation de l'expression de SOX9 à une taille maximale de 41.9 kb et de proposer un mécanisme permettant cette expression chez des hommes XX. Le séquençage d’exome chez dix patients de la cohorte n’a pas mis en évidence de mutations dans des gènes d’intérêts. L’ensemble de ces résultats pose la question du rôle des régions régulatrices dans la survenue des DSD.L’analyse d’une cohorte de patientes ayant une IOP a permis d'identifier des délétions incluant le gène CPEB1. Des études précédentes chez la souris ont montré son implication dans le développement folliculaire. Le séquençage du gène CPEB1 dans la cohorte n'a pas mis en évidence de mutation pathogène. Ce travail a permis de montrer que la délétion impliquant le gène CPEB1est une cause rare mais récurrente d'IOP et concerne environ 1% des patientes. Une microdélétion contenant le gène CASP3 un gène de la voie des caspases impliquée dans la régulation du pool folliculaire a également été identifiée chez une patiente. L'ensemble de ces résultats montre l'intérêt de l'étude génétique des patients présentant une anomalie du développement de la gonade ou de son fonctionnement par des techniques d'étude globale du génome. / Disorders of Sex Development (DSD) can be identified in new-born and during infancy but also in adults because of infertility. Most 46,XX testicular DSD have a normal testicular development due to the presence of the SRY gene at the tip of one of their X chromosome. However, the genetic causes of 46,XX-SRY negative testicular DSD remain poorly defined. In women, disorders of gonadal development can be responsible for primary ovarian insufficiency (POI) and genetic causes are identify in only 20% of cases. The aim of this thesis was to identify molecular mechanisms involved in gonadal development and in its functioning. The cohort study of 46,XX testicular DSD identified four patients with a duplication in the previously reported RevSex region located about 550 kb upstream of SOX9. One duplication allowed us to refine the minimal region associated with 46,XX-SRY negative DSD to a 40.7–41.9 kb element. Exome sequencing of 10 patients from the cohort did not show any mutation in genes implicated in DSD or in new candidate genes. These results raise questions about the role of the regulatory sequences in the onset of DSD.The cohort study of POI patients identified three patients carrying a microdeletion including CPEB1 a good candidate gene for POI as study in mice showed the implication of CPEB1 in follicular development. Sequencing CPEB1 gene did not identified any mutation. Therefore, heterozygous deletion of CPEB1 gene leading to haploinsufficiency could be responsible for POI in humans. This microdeletion is rare but recurrent and was identified in about 1% of patients with POI. Another microdeletion containing CASP3 gene that belongs to the caspase family, which is implicated in the regulation of the follicular pool, was identified in a patient. Further studies are needed to confirm the role of CASP3 in POI. These results demonstrate the importance of genetic study of patients presenting with DSD or POI using whole genome techniques.

L’anorexie mentale est une pathologie affectant à la fois la santé mentale et la santé physique. Les formes les plus sévères alors qu’elles nécessitent des soins hospitaliers longs, ont un taux d’échappement aux soins très élevé (20% des adolescents et 60% des adultes) et sont celles présentant le plus mauvais pronostic. Or cet échappement aux soins (ou sortie prématurée) génère à la fois des rechutes et une chronicisation. Si le devenir à long terme de ces patients est documenté, les études centrées sur les formes les plus sévères sont peu nombreuses, et parmi elles, celles prenant en compte simultanément les aspects somatiques et psychiques de leur évolution sont quasi inexistantes. C’est pourquoi, après une mise au point sur les données épidémiologiques, concernant l’anorexie mentale, nous avons choisi de centrer notre travail de thèse sur d’une part la recherche de facteurs expliquant l’échappement aux soins, et pouvant devenir des cibles thérapeutiques, et d’autre part le devenir physique et psychique de ces sujets dix ans après une hospitalisation.La première étude portant sur 180 patients issus de dix centres français prenant en charge des patients anorexiques sévères, s’est appuyé sur une étude d’épidémiologie clinique prospective multicentrique appelée EVALHOSPITAM. Notre objectif était d’identifier des facteurs prédictifs de l’échappement prématuré aux soins lors d’une hospitalisation pour anorexie mentale. En effet, la prise en compte de tels facteurs dès l’admission permettrait peut-être de diminuer l’échappement prématuré aux soins en cours d’hospitalisation, et par là contribuerait à améliorer le pronostic de ces sujets. La seconde étude expose les résultats d’une étude de devenir de ces patients hospitalisés à l’adolescence neuf années en moyenne après une hospitalisation. Notre travail se centre sur le devenir somatique à long terme de patients ayant souffert d’anorexie mentale, son lien avec le devenir psychique et une comparaison avec un échantillon issu de la population générale de même âge et de même sexe. / Anorexia nervosa is a disease that affects both mental and physical health. The most severe forms as they require long hospital care, with a drop-out rate very high (20% of adolescents and 60% of adults) are those with the worst prognosis. But this drop-out (or early exit) generates both relapse and a chronicisation. If the long-term outcome of these patients is documented, studies focusing on the most severe forms are few, and among them, those taking into account both the somatic and psychic aspects of their outcome are almost nonexistent. That’s why, after focusing on epidemiological data on anorexia nervosa, we chose to focus our thesis on first the search for factors explaining the drop-out and may become therapeutic targets, and second the physical and psychological outcome of these subjects ten years after hospitalization.The first study of 180 patients from ten centers taking care of severe anorexic patients, relied on a prospective clinical multicenter epidemiological study called EVALHOSPITAM. Our objective was to identify predictors of drop-out during hospitalization for anorexia nervosa. Indeed, taking into account such factors upon admission might help reduce drop-out during hospitalization, and thus help to improve the prognosis of these subjects.The second study presents the results of an outcome study of patients hospitalized during adolescence on average nine years before. Our work focuses on the somatic outcome of long-term patients who suffered from anorexia nervosa, its link to psychiatric outcome and finally a comparison with a sample from the general population of the same age and sex.

L'anorexie mentale est une pathologie affectant à la fois la santé mentale et la santé physique. Les formes les plus sévères alors qu'elles nécessitent des soins hospitaliers longs, ont un taux d'échappement aux soins très élevé (20% des adolescents et 60% des adultes) et sont celles présentant le plus mauvais pronostic. Or cet échappement aux soins (ou sortie prématurée) génère à la fois des rechutes et une chronicisation. Si le devenir à long terme de ces patients est documenté, les études centrées sur les formes les plus sévères sont peu nombreuses, et parmi elles, celles prenant en compte simultanément les aspects somatiques et psychiques de leur évolution sont quasi inexistantes. C'est pourquoi, après une mise au point sur les données épidémiologiques, concernant l'anorexie mentale, nous avons choisi de centrer notre travail de thèse sur d'une part la recherche de facteurs expliquant l'échappement aux soins, et pouvant devenir des cibles thérapeutiques, et d'autre part le devenir physique et psychique de ces sujets dix ans après une hospitalisation.La première étude portant sur 180 patients issus de dix centres français prenant en charge des patients anorexiques sévères, s'est appuyé sur une étude d'épidémiologie clinique prospective multicentrique appelée EVALHOSPITAM. Notre objectif était d'identifier des facteurs prédictifs de l'échappement prématuré aux soins lors d'une hospitalisation pour anorexie mentale. En effet, la prise en compte de tels facteurs dès l'admission permettrait peut-être de diminuer l'échappement prématuré aux soins en cours d'hospitalisation, et par là contribuerait à améliorer le pronostic de ces sujets. La seconde étude expose les résultats d'une étude de devenir de ces patients hospitalisés à l'adolescence neuf années en moyenne après une hospitalisation. Notre travail se centre sur le devenir somatique à long terme de patients ayant souffert d'anorexie mentale, son lien avec le devenir psychique et une comparaison avec un échantillon issu de la population générale de même âge et de même sexe.

L'hypoxie périnatale entraîne une dégénérescence et un délai de maturation des oligodendrocytes et des neurones corticaux du cortex cerebral. Mon projet de thèse a d'abord consisté à étudier la contribution des cellules souche neurales de la zone sous-ventriculaire dorsale (dSVZ) à la tentative de régénération spontanée observée après la lésion. Dans un second temps, j'ai étudié la capacité de ces cellules souches à être manipulée en utilisant une approche pharmacologique.Mes résultats mettent en évidence une réponse spontanée et dynamique de la dSVZ qui produit des neurones et des oligodendrocytes corticaux en réponse à l'hypoxie. L'administration par voie intranasale d'un inhibiteur de Gsk3b, qui active la voie Wnt/b-caténine, petite molécule identifiée à l'aide d'une étude bio-informatique comme « dorsalisante », juste après la période d'hypoxie, potentialise cette réponse spontanée. En effet, mes résultats montrent que certains neurones corticaux issus de la dSVZ survivent avec le traitement alors qu'aucun ne semblent persister après 1 mois suivant l'hypoxie. De plus, le traitement accélère la maturation des oligodendrocytes corticaux et augmentent leur production et intégration à long terme. Enfin, le traitement a un effet à long terme sur les cellules souches de la dSVZ en augmentant la proportion de ces cellules qui sont actives. Pour conclure, la dSVZ participe à la récupération corticale spontanée qui suit l'hypoxie périnatale et cette réponse peut être potentialisée par l'administration d'une petite molécule identifiée par notre analyse bio-informatique, un inhibiteur de GSK3b / Perinatal hypoxia leads to degeneration and delayed maturation of oligodendrocytes and cortical glutamatergic neurons. My PhD project consists in assessing the contribution of neural stem cells (NSCs) of the dorsal subventricular zone (dSVZ, i.e. the largest germinal zone of the postnatal brain) to the spontaneous regenerative attempt observed following such injury as well as its amenability to pharmacological manipulation.The results I have obtained highlight a dynamic and lineage-specific response of NSCs of the dSVZ to hypoxia that results in de novo oligodendrogenesis and cortical neurogenesis. Newborn cortical neurons express appropriate cortical layer markers, supporting their appropriate specification. A pharmacogenomics analysis allowed us to identify small molecules boosting specificly dSVZ NSCs. Pharmacological activation of Wnt/ß-catenin signalling by intranasal GSK3ß inhibitor administration during the recovery period following hypoxia indeed potentiates dorsal SVZ participation to post-hypoxia repair. Gsk3b inhibitor CHIR99021 seems to promote survival of cortical neurons from the dSVZ produced in response to hypoxia. More interestingly, CHIR99021 promotes oligodendrocyte maturation and long term integration in the cortex as well as a long term increased activity of dSVZ NSCs.Altogether, my results highlighted a dynamic and lineage-specific response of dorsal NSCs cells to hypoxia and identify the early postnatal dorsal SVZ as a malleable source of stem cells for cortical repair following trauma that occur early in life. CHIR99021 (a Gsk3b inhibitor) intranasal administration promotes this cortical cellular repair with a long term activation of dSVZ NSCs which increased their production of oligodendrocytes migrating to the cortex and a short term improvement of their maturation, and might allow the integration of cortical neurons they produce

Objectif: La prématurité a lieu pendant une période critique de la minéralisation osseuse. Nous avons évalué si la naissance prématurée se traduit par un risque plus élevé de fracture orthopédique chez les enfants. Méthodes: Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur 788 903 enfants nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada, avec 5 436 400 personnes-années de suivi. Nous avons distingué les enfants nés prématurés (<37 semaines) et nés à terme (≥ 37 semaines). Nous avons identifié les hospitalisations futures pour fractures osseuses nécessitant un traitement chirurgical avant 2018. Nous avons calculé les taux d'incidence et les hazard ratios estimés (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95% pour mesurer l'association entre la prématurité et les fractures à l'aide de modèles de régression de Cox ajustés pour les caractéristiques de l’enfant et maternelles. Nous avons déterminé si le risque de fracture variait en fonction de l'âge de l'enfant. Résultats: Il y avait 51 212 nouveau-nés prématurés dans cette étude (6,5%). L'incidence de fracture était de 17,9 par 10 000 personnes-années chez les enfants prématurés et de 15,3 par 10 000 personnes-années pour les enfants nés à terme. Comparativement aux enfants nés à terme, les enfants prématurés présentaient un risque de fracture 1,08 fois plus élevé lors du suivi (IC 95% 0,99-1,18). Les associations étaient plus fortes pour le fémur (HR 1,27, IC 95% 1,01-1,60) et les fractures liées à une agression (HR 2,27, IC 95% 1,37-3,76). Les associations variaient également avec l'âge, les enfants prématurés ayant deux fois le risque de fracture du fémur entre 6 et 17 mois (HR 2,20, IC 95% 1,45-3,35), mais aucune association par la suite. Conclusion: La prématurité est associée à un risque accru de certaines fractures osseuses et de fractures liées à des agressions avant l'âge de 18 mois. Les familles d'enfants prématurés pourraient bénéficier de conseils et de soutien pour la prévention des fractures au cours de la petite enfance. / Objective: Preterm birth occurs during a critical period of bone mineralization. We assessed whether preterm birth translates into a higher risk of orthopedic fracture in childhood. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 788,903 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada, including 5,436,400 person-years of follow-up. We distinguished preterm (<37 weeks) and term (≥37 weeks) infants and identified future hospitalizations for bone fractures that required operative treatment before 2018. We calculated incidence rates and estimated hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for the association of prematurity with fractures using Cox regression models adjusted for maternal and infant characteristics. We determined if the risk of fracture varied by the child’s age. Results: There were 51,212 preterm infants in this study (6.5%). The incidence of fracture was 17.9 per 10,000 person-years in preterm children and 15.3 per 10,000 person-years in term children. Compared with term, preterm children had 1.08 times the risk of fracture during follow-up (95% CI 0.99-1.18). Associations were stronger for femur (HR 1.27, 95% CI 1.01-1.60) and assault-related fractures (HR 2.27, 95% CI 1.37-3.76). Associations also varied with age, with preterm children having 2 times the risk of femur fracture between 6 and 17 months of age (HR 2.20, 95% CI 1.45-3.35), but no association thereafter. Conclusion: Preterm birth is associated with an increased risk of certain bone fractures and assault-related fractures before 18 months of age. Families of preterm children may benefit from counselling and support for fracture prevention during early childhood.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain. / Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.