Durant la dernière décennie, plusieurs études ont identifié l’agression sexuelle à l’enfance en tant que facteur de risque des troubles psychotiques. Toutefois, la survenue des troubles psychotiques chez les enfants et les adolescents ayant vécu une agression sexuelle à l’enfance a été très peu étudiée à ce jour de façon longitudinale, les études précédentes ayant majoritairement utilisé des devis rétrospectifs, étudiant les traumas à l’enfance chez les adultes ayant un trouble psychotique. Notre compréhension du développement des troubles psychotiques chez cette population est ainsi très limitée. L’objectif général de cette thèse est de mieux comprendre la survenue des troubles psychotiques chez les enfants ayant reçu un signalement d’agression sexuelle corroboré par le DPJ. Le premier article vise à documenter la prévalence des troubles psychotiques chez des jeunes agressés sexuellement entre le premier signalement corroboré d’agression sexuelle et le début de l’âge adulte. Les données administratives médicales de 882 jeunes ayant reçu un signalement d’agression sexuelle corroboré par le DPJ ont été comparées à 882 jeunes de la population générale sur une période de 13 ans. Les résultats obtenus via des modèles linéaires généralisés mixtes démontrent que les jeunes agressés sexuellement sont 10 fois plus à risque de recevoir un diagnostic de trouble psychotique que ceux de la population générale. Le second article documente la trajectoire développementale des troubles psychotiques suite à l’agression sexuelle en termes d’âge de survenue. La même méthodologie que celle du premier article est utilisée. Les analyses de survie réalisées démontrent que l’agression sexuelle et l’abus de substance sont associés à l’âge de survenue des troubles psychotiques. Ainsi, les jeunes de l’étude sont plus à risque de recevoir leur premier diagnostic de trouble psychotique plus tôt 6 dans leur développement lorsqu’ils ont reçu un signalement d’agression sexuelle et lorsqu’ils ont un diagnostic d’abus de substance. Lorsque les groupes sont comparés séparément, l’abus de substance est associé à l’âge de survenue uniquement dans le groupe agressé sexuellement. Le troisième article, de nature exploratoire, vise à identifier les facteurs psychologiques impliqués dans la survenue des troubles psychotiques chez les jeunes agressés sexuellement. Un premier objectif est d’identifier les facteurs psychologiques survenant de façon concomitante aux troubles psychotiques ; un second objectif est d’identifier les facteurs qui contribuent à prédire les troubles psychotiques. Pour cet article, seulement l’échantillon de jeunes agressés sexuellement est inclus. Les régressions logistiques révèlent que les troubles de personnalité sont significativement associés aux troubles psychotiques, les jeunes ayant reçu un tel diagnostic étant 10 fois plus à risque de recevoir également un diagnostic de trouble psychotique, peu importe l’ordre d’apparition des diagnostics. La déficience intellectuelle et l’abus de substance ont été identifiés comme contribuant à la survenue des troubles psychotiques. Les contributions théoriques de cette thèse à la littérature portant sur l’association entre l’agression sexuelle à l’enfance et la psychose ainsi que les implications cliniques pour l’intervention et la prévention auprès de cette population spécifique sont discutées. / In the last decade, several studies identified child sexual abuse as a risk factor for psychotic disorders. However, few longitudinal studies addressed the development of psychotic disorders in sexually abused children and adolescent. Previous studies mostly relied on retrospective designs, studying childhood trauma in adults with psychotic disorders, which limits our comprehension of the development of psychotic disorders in sexually abused children. The present thesis aims to achieve a better understanding of the development of psychotic disorders in youths who received a corroborated report of sexual abuse by the DYP. The first article aims to document the prevalence of psychotic disorders in sexually abused youth between the time of the first corroborated report of sexual abuse and the beginning of adulthood. Administrative databases of 882 youths who received a corroborated report of sexual abuse by the DPY were compared to 882 youths from the general population over a 13-year period. Conditional generalized linear mixed models reveal that sexually abused youth were 10 times more at risk to receive a diagnosis for a psychotic disorder than the general population. The second article documents the developmental trajectory of psychotic disorders following sexual abuse in terms of age at onset. The methods used are the same as the first article. Survival analysis reveal that sexual abuse and substance misuse are associated to the age at onset of psychotic disorder. Thus, studied youth are more at risk of receiving their first diagnosis of psychotic disorder early in their development when they received a corroborated report of sexual abuse or when they received a diagnosis for substance misuse. When the groups are compared separately, substance misuse is associated to the age at onset of psychotic disorder only in sexually abused youth. 8 The third article has an exploratory nature and aims to identify the psychological factors implied in the development of psychotic disorders in sexually abused youth. A first objective is to identify which psychological factors cooccur with psychotic disorder; a second objective is to identify which factors predicts psychotic disorders. For this article, only the sample of sexually abuse youth is used. Logistic regressions reveal that personality disorders are significantly associated to psychotic disorders. Youths with a diagnosis of personality disorders are 10 times more at risk of receiving also a diagnosis of psychotic disorder, regardless of the order in which they received either diagnosis. Intellectual disability and substance misuse are identified as factors who predict the development of psychotic disorders. The theoretical contributions of the present thesis to the literature on the association between childhood sexual abuse and psychotic disorders as well as the clinical implications for intervention and prevention programs offered to this population are discussed.

Introduction : les programmes d’intervention précoce en premiers épisodes psychotiques (PIPÉP) constituent un modèle qui améliore l’évolution des individus souffrant de psychose débutante. Au Québec, après 30 ans de développement mené par les cliniciens, le ministère de la Santé et des Services sociaux a annoncé des mesures structurantes pour soutenir l’implantation de PIPÉP à travers la province en 2017. Objectifs : 1) Décrire le degré d’implantation des PIPÉP au Québec et leur profil d’adhésion aux composantes essentielles du modèle en 2020. 2) Décrire les différences entre les PIPÉP implantés avant et après 2017. Méthode : étude descriptive longitudinale de l’évolution des PIPÉP au Québec menée par sondage électronique en 2016 et en 2020. Résultats : - En 2020, 28 des 33 PIPÉP existants ont répondu au sondage, dont 11 implantés après 2017. - En 2016, 17 des 18 PIPÉP existants ont répondu. Des critères d’admission inclusifs, des cibles de délais maximaux et processus directs de référence favorisent l’accessibilité aux PIPÉP. Des interventions biopsychosociales variées démontrées efficaces (p. ex. : interventions familiales) sont offertes par des équipes interdisciplinaires. Le respect des ratios de patients: case manager, la collecte de données clinico-administratives et l’emploi d’outils de mesures cliniques standardisés demeurent des défis. Des différences ont été relevées entre les programmes fondés avant et après 2017, notamment en regard de la diversité d’interventions psychosociales offertes et de l’adhésion aux standards d’accessibilité. Conclusion : l’implantation rapide de PIPÉP fidèles au modèle est possible en présence de soutien gouvernemental et de la détermination des professionnels qui y œuvrent. Les PIPÉP québécois offrent des services de qualité, mais des lacunes existent en regard des composantes organisationnelles. / Introduction: Early intervention for psychosis is a service delivery model that has been shown to improve outcomes for first-episode psychosis. This model is premised on adherence to essential components. In Quebec, after 30 years of clinician-led development, the Ministry of Health and Social Services announced several measures to support the implementation of early intervention services for psychosis (EIS) across the province in 2017. Objectives: 1) To describe the state of implementation of EIS in Quebec in 2020 and their adherence to essential components of the EIS model. 2) To describe differences between programs implemented before and after 2017. Methods: A descriptive longitudinal study on EIS implementation in Quebec, involving two online surveys conducted in 2016 and 2020. Results: In 2020, 28 of the 33 existing EIS responded to the survey, including 11 which were implemented after 2017. In 2016, 17 of the 18 EIS in operation had completed the survey. Inclusive admission criteria, maximum delay targets, and open referral policies are being followed to promote easy and rapid access to EIS. A variety of effective biopsychosocial interventions (e.g., family interventions) are offered by interdisciplinary teams. Reported challenges include difficulty maintaining patient-to-case manager ratios and use of clinical/administrative databases and standardised clinical tools. There were some differences between programs founded before and after 2017, notably regarding the diversity of psychosocial interventions that are offered and adherence to accessibility standards. Conclusion: Rapid implementation of EIS that adequately adhere to the model’s essential components is possible, with increased government support and determined clinicians. EIS in Quebec provide quality services to patients, but there are shortcomings with respect to administrative and organisational components.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble dégénératif du système nerveux central qui affecte principalement les personnes âgées. Son principal traitement est la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), qui malheureusement provoque des problèmes handicapants tels que les dyskinésies et les psychoses à la suite d’une administration chronique. Peu de traitements sont disponibles pour réduire efficacement ces complications et certains interfèrent avec l’effet thérapeutique de la L-DOPA, alors que d’autres induisent des effets secondaires potentiellement dangereux pour la vie des patients. Il est donc crucial de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des études cliniques et précliniques ont montré que le site de liaison de la glycine du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est une cible thérapeutique prometteuse pour les problèmes moteurs de la MP. En effet, la stimulation de celui-ci augmenterait la transmission glutamatergique via la voie hyperdirecte des ganglions de la base, et par conséquent favoriserait l’inhibition du thalamus qui mènera à une moindre activation du cortex moteur, et donc possiblement moins de dyskinésies. De plus, puisque l’activation des récepteurs NMDA le long de la voie nigro-striée augmente la libération de dopamine dans le striatum, il est possible qu’un effet antiparkinsonien soit également obtenu. L’objectif de cette étude est de caractériser les potentiels anti-dyskinétique, antipsychotique et antiparkinsonien de l’inhibition sélective du transporteur de la glycine 1 (GlyT1) chez deux modèles animaux de la MP. Le chapitre 1 décrit le développement et la validation d’une nouvelle méthode de détection pour quantifier les niveaux plasmatiques du bitopertin, un inhibiteur du GlyT1. Le chapitre 2 détermine le profil pharmacocinétique du bitopertin chez le rat, à la suite d’une administration sous-cutanée. Le chapitre 3 évalue l’effet du bitopertin sur la dyskinésie et le parkinsonisme chez le rat hémi-parkinsonien, montrant une amélioration significative de la dyskinésie et du parkinsonisme. Le chapitre 4 évalue l’effet de l’ALX-5407, un inhibiteur du GlyT1, sur la dyskinésie et les comportements de types psychotiques chez le ouistiti lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), démontrant une amélioration de la sévérité globale de la dyskinésie, des comportements de type psychose et du parkinsonisme. Dans l’ensemble, ces résultats fournissent des données convaincantes pour soutenir le potentiel thérapeutique de l’inhibition de GlyT1. De plus, le bitopertin a fait l’objet d’essais cliniques approfondies pour le traitement de la schizophrénie, et a présenté un profil de sécurité et de tolérance bien documenté, ce qui en fait un candidat attrayant pour une nouvelle étude clinique dans le traitement de la MP. / Parkinson's disease (PD) is a degenerative disorder of the central nervous system that primarily affects older people. Its main treatment is L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), which unfortunately causes disabling problems such as dyskinesias and psychosis following chronic administration. Few treatments are available to effectively reduce these complications, and some interfere with the therapeutic effect of L-DOPA, while others induce potentially life-threatening side effects. It is therefore crucial to discover new therapeutic targets. Clinical and preclinical studies have shown that the glycine site of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a promising therapeutic target for motor problems in PD. Indeed, this may increase glutamatergic transmission via the hyperdirect pathway of the basal ganglia, and consequently promote inhibition of the thalamus, which will lead to minimal activation of the motor cortex, and therefore possibly less dyskinesia. Additionally, since activation of NMDA receptors along the nigrostriatal pathway increases dopamine release in the striatum, it is possible that an antiparkinsonian effect is also achieved. The objective of this study is to characterize the anti-dyskinetic, antipsychotic and antiparkinsonian potentials of selective inhibition of glycine transporter 1 (GlyT1) in two animal models of PD. Chapter 1 describes the development and validation of a new detection method to quantify plasma levels of bitopertin, a GlyT1 inhibitor. Chapter 2 determines the pharmacokinetic profile of bitopertin in rats, following subcutaneous administration. Chapter 3 evaluates the effect of bitopertin on dyskinesia and parkinsonism in hemi-parkinsonian rats, showing a significant improvement in dyskinesia and parkinsonism. Chapter 4 evaluates the effect of ALX-5407, a GlyT1 inhibitor, on dyskinesia and psychotic-like behaviours in marmosets injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), demonstrating an improvement in the overall severity of dyskinesia, psychosis-like behaviours, and parkinsonism. Taken together, these results provide compelling data to support the therapeutic potential of GlyT1 inhibition. Additionally, bitopertin has been extensively tested in clinical trials for the treatment of schizophrenia, and has demonstrated a well-documented safety and tolerability profile, making it an attractive candidate for further clinical study in the treatment of the PD.

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Introduction : Quoique plus de 90 minutes/semaine d’activité physique (AP) soient recommandées, peu d'individus présentant un premier épisode psychotique (PEP) en pratiquent, malgré la présence de complications métaboliques fréquentes. La littérature suggère qu'une intervention d'AP incluant leurs préférences d’AP et des conseils motivationnels faciliterait leur adhésion. Objectifs: Vérifier la faisabilité, l’acceptabilité et l’impact d’une intervention d’AP sur la motivation à l’AP, le niveau d’AP, de sédentarité et la participation sociale. Méthodes: Essai clinique ouvert (étude pilote) conduit auprès de PEP. L’intervention de 24 séances d’AP supervisées est basée sur les « préférences-patient » et inclut des conseils motivationnels utilisant le modèle transthéorique. La faisabilité et l’acceptabilité étaient mesurées grâce au taux d’abandon, de présence et à la satisfaction. La motivation à l’AP, la participation sociale, le niveau d’AP et de sédentarité ont été mesurés. Résultats: Des 40 PEP (25,63±4,22 ans, 52,5% de femmes) recrutés, 40% ont abandonné; le taux de présence était 67,5%. Les PEP (94%) étaient beaucoup (4/5) à énormément (5/5) satisfaits. Le niveau d’AP est passé de 52,71 à 91,79 minutes/semaine (recommandations atteints) et la sédentarité de 90,85 à 33,75 ± 49,16 minutes. Aucun impact observé sur la motivation d’AP et la participation sociale. Conclusion: Les résultats préliminaires suggèrent qu'une intervention basée sur les préférences-patients est faisable et acceptable chez les PEP. De futures études contrôlées randomisées permettraient de déterminer si la diminution de la sédentarité et l’augmentation d’AP sont réellement attribuables à cette intervention et si elle peut contribuer à réduire les complications métaboliques chez les PEP. / Introduction: Although 90 minutes or more/week of physical activity (PA) is recommended, few individuals with early psychosis (IEP) practice it despite the frequent presence of metabolic complications. The literature suggests that a PA intervention including their preferred PA and motivational counseling would facilitate their adherence. Objectives: To determine the feasibility, acceptability and impact of a PA intervention on PA motivation, PA level, sedentary time and social participation. Methods: Open clinical trial (pilot study) conducted with IEP. The PA intervention of 24 supervised PA sessions is based on “patients-preferences” and includes motivational counseling using the transtheoretical model. Feasibility and acceptability were measured by drop-out rates and attendance and satisfaction level. PA motivation, PA level, level of physical inactivity and social participation were measured pre and post intervention. Results: Of the 40 IEP (age: 25.63 ± 4.22 years, 52.5% of women) recruited, 40% dropped out and the attendance rate was 67.5%. The satisfaction was rated (94%) “very satisfied” to “very much”. The PA level increased from 52,71 to 91.79 minutes/week (reaching recommendations) and physical inactivity decreased from 90,85 to 33.75 ± 49.16 minutes. The intervention had no impact on PA motivation and social participation. Conclusion: Our preliminary results suggest that an intervention based on patient preferences is feasible and acceptable in IEP. Future randomised controlled trials would allow to determine if the decreased physical inactivity and increased PA levels are due to this intervention and if it may contribute to reduce the frequent metabolic complications in IEP.